人參皂苷防治心肌梗死相關(guān)作用機(jī)制的研究進(jìn)展

趙廷堯 徐 燕

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院心血管內(nèi)科，上海 200021

心肌梗死（myocardial infarction，MI）發(fā)病率高，是世界范圍內(nèi)患者致死、致殘的主要原因之一，其特征是冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端短暫或持續(xù)閉塞引起的心肌缺血性壞死，常見癥狀表現(xiàn)為劇烈而持久的胸骨后疼痛，并伴隨心肌細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)、心肌纖維化、心臟重構(gòu)等復(fù)雜病理過(guò)程，可并發(fā)心律失常、休克或心力衰竭，常危及生命[1]。中國(guó)MI 患者高達(dá)250 萬(wàn)例[2]，且發(fā)病率和死亡率呈逐漸上升趨勢(shì)[3]。中醫(yī)藥防治MI 的歷史悠久，療效顯著[4]，人參作為我國(guó)傳統(tǒng)中草藥，最早記載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，具有大補(bǔ)元?dú)狻?fù)脈固脫、補(bǔ)脾益肺、安神益智的功效，是我國(guó)中醫(yī)藥歷史寶庫(kù)中最有價(jià)值的天然藥物之一。人參皂苷是人參中的主要有效成分，是糖苷類化合物，屬三萜類皂苷，包含Ra1、Ra2、Rb1、Rb2、Rb3、Rg1、Rd 等多種單體形式[5]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，人參皂苷對(duì)心血管系統(tǒng)具有良好的保護(hù)作用，能抑制心肌細(xì)胞肥大和心室肥厚，控制心律失常，抑制心肌細(xì)胞凋亡，保護(hù)MI[6]。本綜述將從心肌細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)、心肌纖維化、心臟血管再新生、心臟重構(gòu)、氧/葡萄糖供應(yīng)等方面闡述人參皂苷防治MI的相關(guān)作用機(jī)制。

1 人參皂苷防治MI 的相關(guān)作用機(jī)制

1.1 人參皂苷抑制MI 后心肌細(xì)胞損傷和凋亡

細(xì)胞凋亡在MI 后心功能不全和結(jié)構(gòu)改變中起重要作用，并參與左室重構(gòu)和心功能障礙的發(fā)展過(guò)程，抗凋亡一直是干預(yù)MI 的有效方法之一。Chen 等[7]用人參皂苷Rb3干預(yù)MI 小鼠模型和H9C2 細(xì)胞損傷模型，研究結(jié)果表明人參皂苷Rb3可上調(diào)cpt-1α、AcDL和SIRT3、PPARα，對(duì)MI 后心臟功能具有保護(hù)作用；此外，PPARα 抑制劑處理H9C2 細(xì)胞后，人參皂苷Rb3的干預(yù)能保護(hù)線粒體膜完整性并增強(qiáng)其抗凋亡的作用。Yan 等[8]在缺氧/缺血條件下體外培養(yǎng)原代新生大鼠心肌細(xì)胞，急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）的生物標(biāo)志物miR-208 的表達(dá)上調(diào)，并伴有細(xì)胞凋亡，而人參皂苷Rb1的干預(yù)可以改善細(xì)胞凋亡的現(xiàn)象，保護(hù)缺氧/缺血損傷的新生大鼠心肌細(xì)胞。再灌注治療被廣泛應(yīng)用于AMI，但在臨床實(shí)踐中經(jīng)常會(huì)遇到心臟快速啟動(dòng)再灌注造成的進(jìn)一步損傷。Cao等[9]研究顯示人參皂苷Rh3通過(guò)調(diào)控p38MAPK 通路，從而抑制caspase-3 參與細(xì)胞凋亡，進(jìn)而顯著改善心肌缺血再灌注模型大鼠的心肌壞死，并下調(diào)心肌組織中caspase-3 的表達(dá)水平。Sun 等[10]研究人參皂苷RK3對(duì)缺氧-復(fù)氧誘導(dǎo)的H9C2 心肌細(xì)胞損傷的保護(hù)作用及其機(jī)制，發(fā)現(xiàn)人參皂苷RK3預(yù)處理可提高細(xì)胞存活率，降低乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）漏出量，抑制細(xì)胞凋亡；人參皂苷RK3通過(guò)調(diào)節(jié)AKT/NRF-2/HO-1/MAPK 信號(hào)通路對(duì)缺氧-復(fù)氧誘導(dǎo)的H9C2 心肌細(xì)胞損傷和凋亡具有保護(hù)作用。因此，人參皂苷RK3對(duì)AMI 的臨床診療也具有重要意義。

1.2 人參皂苷抑制MI 后炎癥反應(yīng)

MI 后，心肌細(xì)胞缺血壞死，釋放炎癥因子，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。炎癥反應(yīng)與MI 的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。一方面，炎癥介質(zhì)的釋放啟動(dòng)了受損組織的修復(fù)[11]；另一方面，炎癥反應(yīng)持續(xù)誘導(dǎo)心肌細(xì)胞基質(zhì)降解和凋亡[12]。MI 后，炎癥調(diào)節(jié)系統(tǒng)被缺血缺氧、誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡和心肌纖維化等因素激活。為了清除壞死細(xì)胞，人體進(jìn)一步激活炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致心臟功能惡化，如心肌重構(gòu)[12]。因此，抑制MI 后體內(nèi)的炎癥反應(yīng)是治療MI 的方法之一。Sun 等[13]研究表明人參皂苷Rg3降低血清腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）和LDH 水平，通過(guò)激活A(yù)MP 活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）介導(dǎo)的自噬作用保護(hù)心臟免受異丙腎上腺素誘導(dǎo)的MI 影響，進(jìn)而減輕心肌損傷，保護(hù)心臟功能。Tu 等[14]研究表明人參皂苷Rg3作為SIRT1 的激活劑，通過(guò)激活SIRT1 的表達(dá)抑制核因子-κB 通路的激活，從而抑制MI 大鼠的炎癥反應(yīng)。楊偉等[15]研究顯示，通過(guò)人參皂苷CK 干預(yù)，能顯著降低AMI 小鼠心肌壞死、梗死纖維瘢痕水平，降低血清中炎癥因子腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6 的分泌，增加抗炎因子IL-10 的分泌，此機(jī)制通過(guò)增加調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞比例，減輕炎癥反應(yīng)，從而降低MI 后心臟重構(gòu)引發(fā)的損傷。賀欣等[16]研究顯示人參皂苷Rg1能減輕大鼠心肌缺血再灌注損傷，下調(diào)TNF-α、IL-1β 水平，下調(diào)p65 的表達(dá)，提示人參皂苷Rg1通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)和炎癥信號(hào)通路對(duì)大鼠心肌缺血再灌注損傷起到保護(hù)作用。

1.3 人參皂苷抑制MI 后心肌纖維化

MI 發(fā)生時(shí)，心臟成纖維細(xì)胞在各種因素刺激作用下轉(zhuǎn)化為成纖維細(xì)胞，使心肌纖維化，并生成永久性疤痕組織，心肌間質(zhì)纖維化是由于細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積而增加心肌壁硬度，導(dǎo)致收縮和舒張功能受損，心室順應(yīng)性降低，心律失常易感性增加。Li 等[17]研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rg2能改善MI 后小鼠心功能，抑制膠原纖維沉積。人參皂苷Rg2通過(guò)激活血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的心肌成纖維細(xì)胞磷酸化AKT，降低纖維化相關(guān)基因Ⅰ、Ⅲ型膠原和α-SMA 的水平，減輕心肌纖維化，進(jìn)而改善心功能，預(yù)防MI 后心室重構(gòu)。韓凌等[18]研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rb3通過(guò)調(diào)控Neuregulin-1/ErbB 信號(hào)通路降低心肌纖維化的程度，減少M(fèi)I 的面積，減輕心肌損傷和保護(hù)心肌細(xì)胞。彭程飛等[19]建立大鼠AMI 模型，進(jìn)行人參皂苷Rg1干預(yù)，結(jié)果顯示人參皂苷Rg1能夠有效抑制大鼠AMI 后心肌纖維化的發(fā)生，其機(jī)制是通過(guò)促進(jìn)具有氧感受器作用的缺氧誘導(dǎo)因子-1 的大量表達(dá)，從而改善AMI 后缺血梗死區(qū)的缺氧微環(huán)境。

1.4 人參皂苷促進(jìn)MI 后心臟血管再新生

心肌缺血后的心肌修復(fù)過(guò)程與血管再生功能密切相關(guān)，缺血區(qū)內(nèi)的血管迅速再生對(duì)其預(yù)后十分重要。MI 的范圍可反映血管再生情況，MI 面積與血管再生程度呈負(fù)相關(guān)。彭程飛等[20]研究顯示，人參皂苷Rg1的干預(yù)可顯著提高AMI 模型大鼠心臟新生毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的主要標(biāo)志物CD31 表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)AMI 后心臟血管再生。陳協(xié)輝等[21]對(duì)大鼠AMI 模型研究顯示，人參皂苷Rg1治療能夠有效促進(jìn)大鼠缺血心肌冠狀動(dòng)脈側(cè)支血管生成，可動(dòng)員骨髓干細(xì)胞歸巢于缺血心肌，并上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和其受體Flk-1 的表達(dá)，促進(jìn)微血管生成，縮小MI 面積。Yin 等[22]研究人參皂苷Rg1干預(yù)MI模型大鼠發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rg1可通過(guò)激活PI3K/Akt，抑制p38MAPK 表達(dá)，進(jìn)而促使VEGF 表達(dá)增加，毛細(xì)血管密度增加，促進(jìn)血管再生、減輕心肌纖維化、改善左心室功能。

1.5 人參皂苷抑制MI 后心臟重構(gòu)

MI 伴隨心臟重構(gòu)，Yu 等[23]研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Re能顯著抑制MI 大鼠的心肌損傷，減輕氧化應(yīng)激，改善心功能，防止MI 導(dǎo)致的左心室擴(kuò)大。具體機(jī)制為人參皂苷Re 通過(guò)促進(jìn)AMPKa 磷酸化，抑制TGF-β1/Smad2/3 信號(hào)通路的激活，進(jìn)而減輕MI 大鼠左心室間質(zhì)纖維化程度，提示人參皂苷Re 可能通過(guò)調(diào)節(jié)AMPK/TGF-β1/Smad2/3 信號(hào)通路，改善MI 所致的心功能障礙，抑制心室重構(gòu)。此外，人參皂苷Re 還能減輕心功能不全動(dòng)物模型的心肌損傷，抑制心肌肥厚和心室重構(gòu)，促進(jìn)梗死后愈合的過(guò)程；人參皂苷Re 通過(guò)改善異丙腎上腺素或缺血/再灌注誘導(dǎo)的大鼠心臟的抗氧化功能和抑制炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)來(lái)保護(hù)缺血心肌[24-25]。

1.6 人參皂苷促進(jìn)MI 后氧/葡萄糖的供應(yīng)

心肌缺血阻斷了心臟的氧/葡萄糖供應(yīng)，造成細(xì)胞膜損傷，并產(chǎn)生早期應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致能量供應(yīng)從有氧代謝轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)氧代謝。膽堿是細(xì)胞膜的必需元素，其水平的變化與細(xì)胞膜的損傷有關(guān)，膽堿水平已被認(rèn)為是與AMI 長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的新興生物標(biāo)志物。Jiang 等[26]建立大鼠AMI 模型，進(jìn)行人參皂苷Rg1和Rb1干預(yù)，研究顯示人參皂苷Rg1和Rb1能上調(diào)膽堿和葡萄糖水平。提示人參皂苷Rg1和Rb1可能調(diào)節(jié)細(xì)胞膜損傷的早期應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)糖原分解和糖酵解產(chǎn)生更多的ATP。

2 討論

MI 在中醫(yī)學(xué)方面隸屬于“厥心痛”“真心痛”等范疇[27]，《素問(wèn)·臟氣法時(shí)論》記載“心病者，胸中痛，脅支滿，膺背肩甲內(nèi)痛，兩臂內(nèi)痛”，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)MI 的臨床癥狀相符[28]。在我國(guó)，人參作為中醫(yī)藥被用于防治MI的歷史悠久，著名經(jīng)方麝香保心丸、生脈散、保元湯等在防治MI 的臨床應(yīng)用中已十分廣泛。且有進(jìn)一步的研究表明人參中的有效成分——人參皂苷在麝香保心丸[29]、生脈散[30]、保元湯[31]的藥物組成中發(fā)揮了主要的藥理作用，并在大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中有效改善了AMI心臟心肌細(xì)胞凋亡以及心肌組織的氧化損傷情況。人參皂苷通過(guò)多途徑、多靶點(diǎn)防治MI，涉及細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)、心肌纖維化、血管再生、心臟重構(gòu)、氧/葡萄糖供應(yīng)等多種作用機(jī)制。目前，人參皂苷的藥理作用具有良好的醫(yī)學(xué)應(yīng)用前景。然而，如何將其更好地應(yīng)用于MI 的臨床治療，還需要規(guī)范的指南標(biāo)準(zhǔn)及更深層面的探索挖掘，進(jìn)而為新藥的研發(fā)奠定扎實(shí)的基礎(chǔ)。