國內外醫(yī)用溴化丁基橡膠塞產(chǎn)業(yè)的發(fā)展現(xiàn)狀

孟偉娟，邱迎昕*，齊宇虹，俞培富，鄧征威

（1.中國石化北京化工研究院燕山分院 橡塑新型材料合成國家工程研究中心，北京 102500；2.中國石化燕山石化高科技術有限公司，北京 102500；3.中國石化燕山石化公司合成橡膠部，北京 102503）

醫(yī)用膠塞是直接接觸藥品的一次性耗用的特種橡膠制品，屬于Ⅰ類藥品包裝容器/材料（簡稱藥包材），對藥品安全性和穩(wěn)定性起決定性作用。醫(yī)用膠塞的主要成分是橡膠，如天然橡膠、溴化丁基橡膠（BIIR）、聚異戊二烯橡膠、硅橡膠等。由于天然橡膠塞易滋生霉菌、易老化、化學穩(wěn)定性和密封性差且容易與藥品發(fā)生化學反應，在國家食品藥品監(jiān)督管理局的強制政策下從2005年開始其已被全面禁止在醫(yī)藥包裝領域中使用。BIIR以其優(yōu)異的水氣阻隔性、化學穩(wěn)定性以及易加工成型、硫化速度快、硫化劑用量小、可實現(xiàn)無硫無鋅硫化等優(yōu)點在醫(yī)藥包裝領域得到廣泛應用。

藥包材直接接觸藥品，與保證藥品穩(wěn)定性和人體用藥安全性直接相關。藥包材選用不當會導致藥物活性成分的遷移、吸附甚至發(fā)生化學反應，使藥物失效，有的還會產(chǎn)生嚴重的毒副作用。因此各國都高度重視人用藥品包裝問題，并通過完善、規(guī)范的行業(yè)法規(guī)和質量管理體系進行嚴格監(jiān)管。藥包材作為藥品的一部分，一般要隨藥品上市申請一并提交相關認證資料，通過政府特定部門的審評獲批后才能隨藥品投入使用。

本文介紹了國內外醫(yī)用膠塞的相關政策制度和產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀，為國內鹵化丁基橡膠生產(chǎn)企業(yè)、醫(yī)用膠塞和制藥企業(yè)的生產(chǎn)和發(fā)展提供借鑒。

1 國內外藥包材相關的監(jiān)管備案制度

美國、歐盟和日本等發(fā)達國家和地區(qū)對藥品監(jiān)督管理的政策法規(guī)比較完善和成熟，我國藥品監(jiān)督管理于近幾年開始向國際并軌。

美國于1989年開始實施藥品主控系統(tǒng)文件（DMF）備案制度，一直延續(xù)至今，被眾多國家效仿。DMF是藥品制劑上市申請者提交給美國食品藥品管理局（FDA）的有關一種或多種人用藥品的制造、加工、包裝和貯藏中使用的設施、工藝和物料的詳細機密信息，包括原料藥、原料中間體及生產(chǎn)過程中使用的物料或制劑、包裝材料、賦形劑、著色劑、香料或其他制備所用的物料、以及FDA認可的參考信息等。FDA是國際醫(yī)療審核的權威機構，是專門從事食品與藥品管理的執(zhí)法機關。在美國等近百個國家，只有通過了FDA認可的材料、器械和技術才能進行商業(yè)化臨床應用，如對處方藥的監(jiān)管，從藥品測試、制造、標簽規(guī)范、廣告、市場營銷到效用指導等。

歐盟施行的歐洲藥典適用性認證（CEP）和歐洲藥物管理檔案（EDMF）登記制度是原料藥進入歐洲藥典委員會成員國市場有效且必須提交的文件。CEP是由歐洲藥品質量管理局對于已經(jīng)收載到歐洲藥典的原料藥和輔料啟動的一個獨立的質量評價程序，用以證明原料藥和輔料的質量是按照歐洲藥典論述的方法嚴格控制，產(chǎn)品質量符合歐洲藥典標準。CEP證書不僅被所有歐盟成員國承認，而且被其他簽訂了雙邊協(xié)定的國家認可。EDMF是歐洲藥品上市申請文件或藥品上市許可變更申請文件中有關活性物質來源的技術支持文件，包含原料藥的生產(chǎn)工藝、雜質和理化性質等方面的詳細技術資料和試驗數(shù)據(jù)。藥品制劑生產(chǎn)者提出申請后可以得到一個EDMF登記號。

日本的原料藥等注冊原?。∕F）是指原料藥及中間體、制劑原料、藥用添加劑、醫(yī)療器械材料、容器包裝材料、細胞或組織加工而成的藥品中使用的細胞、培養(yǎng)基和培養(yǎng)基添加劑等信息。只有在引用該MF生產(chǎn)的藥品制劑提出申請許可時，獨立行政法人醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機構（PMDA）才開始對MF注冊內容進行審查。

可以看出，在美國、歐盟和日本等發(fā)達國家和地區(qū)，藥包材都是在藥品上市申請時被包含在主控活性藥物成分的支持文件中，一并提交進行關聯(lián)審批。

我國對制藥行業(yè)實施國際通行的良好生產(chǎn)規(guī)范（GMP）認證標準，但早期對藥包材一直實施單獨審批制度，即只對企業(yè)生產(chǎn)的藥包材是否符合法規(guī)要求以及藥包材本身的特性進行審批并核發(fā)注冊證，并不考慮目標藥品類型及其特殊性。為了解決藥包材與藥品制劑申報生產(chǎn)關聯(lián)度松散問題并向國際標準靠攏，2016年8月10日國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）發(fā)布了《總局關于藥包材藥用輔料與藥品關聯(lián)審評審批有關事項的公告》（2016年第134號），將藥包材、藥用輔料由單獨審批更改為在審批藥品注冊申請時一并審評審批。2017年9月22日國務院正式取消了CFDA對藥用輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器的單獨注冊審批制。2017年11月30日CFDA發(fā)布了《總局關于調整原料藥、藥用輔料和藥包材審評審批事項的公告》（2017年第146號），明確CFDA藥品評審中心建立原料藥、藥用輔料和藥包材登記平臺與數(shù)據(jù)庫，有關企業(yè)或者單位可通過登記平臺按照公告要求提交原料藥、藥用輔料和藥包材登記資料并獲得登記號，待關聯(lián)藥品制劑提出注冊審評后一并審評。其中，藥包材登記資料的主要內容包括企業(yè)基本信息、藥包材基本信息、生產(chǎn)信息、質量控制、批檢驗報告、穩(wěn)定性研究、安全性和相容性研究等，具體內容應當符合《總局關于發(fā)布藥包材藥用輔料申報資料要求（試行）的通告》（2016年第155號）要求。關聯(lián)審評審批制建立了以藥品上市許可持有人承擔主體責任，圍繞藥品制劑質量要求對所選擇的原輔料、藥包材進行質量核查監(jiān)督和授權使用的關聯(lián)保障制度。經(jīng)過兩年多的過渡調整期，CFDA于2020年1月22日發(fā)布了《藥品注冊管理辦法》（2020年第27號），正式將“關聯(lián)審評審批”納入藥品上市注冊管理制度并從2020年7月1日起實施。同時，國內制藥企業(yè)對藥劑研發(fā)提供的資料包括原輔料相容性、包材相容性、穩(wěn)定性研究等符合中美藥典和人用藥物注冊技術要求國際協(xié)調會議（ICH）要求，就可以進行中美CFDA/FDA雙申報，以簡化注冊申報程序。

2 國內外醫(yī)用膠塞產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢

2.1 產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀

美國、歐洲、日本等發(fā)達國家和地區(qū)在20世紀六、七十年代就已經(jīng)實現(xiàn)了藥用丁基橡膠塞的批量使用。我國從20世紀八十年代開始研制藥用氯化丁基橡膠塞并于1992年實現(xiàn)批量生產(chǎn)，并逐步替代了天然橡膠塞。目前，國外醫(yī)用膠塞行業(yè)集中度較高，市場主要被美國西氏（West Pharmaceutical Services）、瑞士德特威勒（Datwyler Holding AG）、法國AptarStelmi和日本大協(xié)精工（Daikyo Seiko）公司4家企業(yè)壟斷，其中美國西氏公司在丁基橡膠塞生產(chǎn)領域的技術研發(fā)實力最強，擁有滿足更廣泛的藥物包裝應用要求的膠塞配方體系，產(chǎn)品在全球市場的份額超過50%。

我國醫(yī)用膠塞行業(yè)集中度較低，生產(chǎn)企業(yè)數(shù)量多而分散，技術水平參差不齊。目前我國醫(yī)用膠塞生產(chǎn)企業(yè)有50家左右，主要分布在浙江、江蘇、山東、湖北、河北等地，行業(yè)同質化競爭比較激烈。隨著我國藥品上市及藥包材監(jiān)督管理制度和行業(yè)規(guī)范日趨嚴格以及關聯(lián)審評審批制的實施，醫(yī)用膠塞企業(yè)與下游制藥企業(yè)結合更加緊密，醫(yī)用膠塞企業(yè)將向規(guī)?；图谢较虬l(fā)展。承擔藥品安全主體責任的制藥企業(yè)在選擇醫(yī)用膠塞供應商時會更加慎重，需要對供應商的生產(chǎn)環(huán)境和設備、質量檢驗設施以及管理體系等進行嚴格審查，這使制藥企業(yè)的評估費用和評估周期等成本增加，大型的制藥企業(yè)必然選擇行業(yè)內知名度高和服務質量好的膠塞企業(yè)合作并形成長期穩(wěn)定的合作關系，以降低藥品備案申請成本，因此技術落后、管理水平低的小型膠塞企業(yè)難免會被淘汰。

目前國內比較有實力的醫(yī)用膠塞生產(chǎn)企業(yè)有湖北華強科技股份有限公司、河北橡一醫(yī)藥科技股份有限公司、山東省藥用玻璃股份有限公司、江蘇華蘭藥用新材料股份有限公司、浙江樂清市金泰實業(yè)有限公司、江蘇博生醫(yī)用新材料股份有限公司、盛州醫(yī)藥包裝材料科技（中國）有限公司、鄭州市翱翔醫(yī)藥包裝有限公司、安徽華峰醫(yī)藥橡膠有限公司和安徽華能醫(yī)用橡膠制品股份有限公司等。其中，膠塞年產(chǎn)量超過100億只的企業(yè)有湖北華強科技股份有限公司和河北橡一醫(yī)藥科技股份有限公司，年產(chǎn)量達50億只的企業(yè)有山東省藥用玻璃股份有限公司、江蘇華蘭藥用新材料股份有限公司和浙江樂清市金泰實業(yè)有限公司。

2.2 BIIR膠塞

BIIR作為醫(yī)藥包裝制品的合成橡膠原料，被廣泛應用于注射劑、生物制劑、抗生素、輸液、口服液包裝膠塞、采血器膠塞以及預灌封、筆式注射器活塞等，市場容量隨著醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的穩(wěn)定發(fā)展而持續(xù)增長。據(jù)統(tǒng)計，我國每年約生產(chǎn)160億個注射劑（包括凍干粉針劑、疫苗等）膠塞、150億個瓶（袋）輸液膠塞、80億個口服液膠塞、50億個采血器膠塞、150億個注射器活塞[1]。目前，我國醫(yī)藥領域的BIIR消耗量約為3萬t·a-1，預計未來5年將保持3%～5%的增長速度。

BIIR膠塞中除了主要成分橡膠以外，還有煅燒高嶺土、氧化鎂、鈦白粉、炭黑、氧化鋅等輔料，此外BIIR本身也含有防老劑、穩(wěn)定劑及合成中殘留的灰分、揮發(fā)分等成分，各種輔料也不可避免地帶有不同的雜質。因此分析BIIR膠塞中的可提取物和浸出物成為與藥品相容性和安全性評價的關鍵內容。由于藥物的性質千差萬別，膠塞的生產(chǎn)配方也十分復雜，關聯(lián)審評審批制要求制藥企業(yè)根據(jù)不同藥物的性質以及膠塞與藥物的相容性（穩(wěn)定性）試驗來選擇與藥物匹配的膠塞。制藥企業(yè)不僅要對膠塞生產(chǎn)企業(yè)進行嚴格監(jiān)管并共同完成藥品上市的注冊審批，還要對膠塞生產(chǎn)用原料尤其是主要原料BIIR的生產(chǎn)企業(yè)進行登記，雖然這在關聯(lián)審評審批制中不是必須的，但對于進一步提高上市藥品的質量和安全保障確是必要的。

2.3 發(fā)展趨勢

目前，國內醫(yī)用膠塞生產(chǎn)企業(yè)在膠塞質量、膠塞與藥品匹配度以及高端產(chǎn)品供應能力等方面與世界知名企業(yè)仍有明顯差距，一方面要加強膠塞配方技術研究和改進，以更好地滿足多種類型藥物包裝需求，使其適應范圍更寬且能長期保持藥品穩(wěn)定性；另一方面要提高膠塞檔次和新產(chǎn)品開發(fā)技術實力，以滿足特殊或個性包裝需求，如覆膜膠塞、熱塑性彈性體膠塞和免洗（待滅菌）膠塞等高端產(chǎn)品?？偠灾?，醫(yī)用膠塞行業(yè)將向著更加安全、健康、潔凈環(huán)保和使用便捷的方向發(fā)展。

2.3.1 覆膜膠塞

覆膜膠塞是在普通丁基橡膠塞接觸藥品的表面覆一層高阻隔性薄膜，可以有效阻隔藥品與膠塞的直接接觸，阻止膠塞中的遷移性物質釋放，有助于更好地維護藥品質量和用藥安全，成為醫(yī)用膠塞發(fā)展的主流方向，但其生產(chǎn)技術比較復雜，價格通常是普通膠塞的2倍。

覆膜膠塞的膜材料大多采用乙烯-四氟乙烯共聚物（ETFE）膜、氟系樹脂（Teflon）膜、聚乙烯膜和聚丙烯膜[2]。其中，Teflon膜是惰性材料，因為其分子結構中含有高鍵能的碳-氟鍵，碳鏈外的氟原子可以形成屏蔽效應，因此Teflon具有優(yōu)異的耐藥品性能，不受各種酸、堿、氧化劑或有機溶劑影響而成為首選的膠塞覆膜材料，并且Teflon材料的技術和產(chǎn)品已獲得FDA認可。覆膜膠塞對解決膠塞與藥物的相容性問題發(fā)揮了很好的作用，尤其是對于敏感藥物如頭孢菌素類抗生素，普通丁基橡膠塞使用最突出的質量問題就是藥品澄清度與顏色不合格，藥品使用時更容易發(fā)生臨床過敏反應，成為影響藥物質量的主要問題，嚴重困擾著制藥企業(yè)，選用覆膜膠塞可極大地提升藥品合格率[3]。

全球領先的覆膜膠塞生產(chǎn)企業(yè)是日本大協(xié)精工、美國西氏和瑞士德特威勒公司。國內只有少數(shù)幾家企業(yè)擁有批量供應質量穩(wěn)定的覆膜膠塞的能力，其中江蘇華蘭藥用新材料股份有限公司是國內覆膜膠塞主要供應商，占國內市場份額的40%。與歐美等發(fā)達國家相比，我國覆膜膠塞的應用普及率相對較低。根據(jù)QYResearch研究中心統(tǒng)計，2019年全球醫(yī)用覆膜膠塞的銷量為83.44億個，其中含氟膜膠塞銷量為55.73億個。目前國內覆膜膠塞市場規(guī)模約為20億個，國內自給量約為10億個，其余依賴國外產(chǎn)品。

2.3.2 熱塑性彈性體膠塞

熱塑性彈性體作為常溫下具有彈性、高溫下可塑化成型的材料用于醫(yī)用膠塞生產(chǎn)，因加工成型簡單、可進一步提升用藥安全性等優(yōu)勢而受到關注。2005年美國西氏公司率先推出熱塑性彈性體膠塞，隨后比利時Helvoet、法國Stelmi、日本大協(xié)精工公司等的熱塑性彈性體膠塞相繼進入全球市場。

山東道恩高分子材料股份有限公司經(jīng)過多年研發(fā)，于2016年自主建成了國內首條萬噸級醫(yī)用熱塑性BIIR材料（TPIIR）生產(chǎn)線。TPIIR由BIIR和少量聚丙烯通過動態(tài)硫化技術制備，硫化后橡膠以微米級顆粒分散在連續(xù)的聚丙烯相中，形成“海-島”狀相態(tài)結構。這種特殊的微觀結構使得TPIIR在針刺過程中不容易落屑，且潔凈程度更優(yōu)的聚丙烯連續(xù)相可以阻止橡膠中的成分遷移進入藥液，提高了醫(yī)用膠塞的安全等級。采用TPIIR可直接注塑成型制造膠塞，工藝簡化，生產(chǎn)流程短，能耗降低75%，生產(chǎn)效率提高10倍以上。另外，TPIIR具有熱塑性，不產(chǎn)生邊角余料和廢料，無污染，綜合成本比使用普通BIIR降低10.7%。安徽華峰醫(yī)藥橡膠有限公司用TPIIR生產(chǎn)的熱塑性彈性體膠塞經(jīng)過CFDA下屬的兩家檢測中心檢測，各項指標遠優(yōu)于國家藥包材標準YBB00042005—2015《注射液用鹵化丁基橡膠塞》的要求[4]。

2.3.3 免洗（待滅菌）膠塞

免洗（待滅菌）膠塞是一種新型的丁基橡膠塞，即在膠塞生產(chǎn)過程結束后繼續(xù)進行一系列特殊處理，最后用符合藥典標準的注射水清洗、硅化、消毒和烘干，在100級潔凈環(huán)境中采用專用負吸袋冷卻包裝的潔凈膠塞，其處理過程要求嚴格控制熱源、細菌負荷和微粒指數(shù)[5]。制藥企業(yè)使用時無需再對膠塞進行繁瑣的清洗處理，可直接在不同潔凈控制區(qū)打開免洗膠塞的層層包裝，取出待滅菌袋平整放置于高壓蒸汽滅菌柜中，在（121±2）℃條件下滅菌1 h后即可使用。

非免洗膠塞使用前需要用注射水多次漂洗，一般硅化度較高，膠塞表面的硅油含量較高、不溶性微粒較多，生產(chǎn)成本低，但使用不方便。免洗膠塞硅化度較低，膠塞表面的硅油含量較低、不溶性微粒少，用負吸袋包裝，可直接滅菌，生產(chǎn)成本較高，但使用方便。

3 醫(yī)用級BIIR供應狀況

醫(yī)用膠塞是BIIR的第二大應用領域，占BIIR總消耗量的10%～15%。BIIR是在醫(yī)用膠塞領域應用最廣泛的合成橡膠品種。目前，只有美國?？松梨诠居兴幇膶Ｓ肂IIR產(chǎn)品Exxon2211和Exxon7211，其價格高而且供不應求。此外，沙特阿朗新科公司的BIIR2030和俄羅斯合成橡膠公司產(chǎn)BBK232也被使用。2018年8月，我國對原產(chǎn)于美國、歐盟和新加坡等地的鹵化丁基橡膠征收反傾銷稅，使國內醫(yī)用級BIIR價格大幅度上漲，給醫(yī)用膠塞原材料供應保障帶來風險。

BIIR作為醫(yī)用膠塞的主要原材料，其潔凈度要求十分苛刻。由于不同BIIR生產(chǎn)企業(yè)的原料來源和生產(chǎn)工藝、引入助劑種類和方式、溶劑脫除工藝等各不相同，BIIR產(chǎn)品中的雜質及其含量也不相同。膠塞生產(chǎn)企業(yè)如果更換原材料就需要重新進行膠塞與藥品相容性和安全性的分析研究，不但評價周期長，而且投入的人力、物力和財力高，加上關聯(lián)審評審批制的實施，使國產(chǎn)BIIR行業(yè)的準入門檻進一步提高。

目前，國內BIIR生產(chǎn)企業(yè)中只有中國石化北京燕山石化公司的BIIR2032在2016年取得了藥包材原料供應許可證，但產(chǎn)品應用量仍然很低。國內BIIR生產(chǎn)企業(yè)應加快生產(chǎn)技術改進工作，在產(chǎn)品潔凈度和質量穩(wěn)定性方面強化提升，并針對藥包材領域生產(chǎn)專用高潔凈度產(chǎn)品。此外，醫(yī)用膠塞生產(chǎn)技術逐漸由模壓工藝向注射工藝方向發(fā)展，尤其是真空注射工藝要求BIIR具有更好的流動性，以使膠料具有快速充模成型性能，在提高生產(chǎn)效率的同時保證制品尺寸穩(wěn)定性，降低外觀缺陷率。國內BIIR生產(chǎn)企業(yè)需要與下游醫(yī)用膠塞生產(chǎn)企業(yè)和制藥企業(yè)密切配合，深入推進國產(chǎn)原料醫(yī)用膠塞與藥品的相容性和安全性研究評價工作，開展藥包材與藥品的關聯(lián)審評審批注冊工作，逐步擴大國產(chǎn)原材料在藥包材領域中的應用。

4 結語

我國藥包材與藥品關聯(lián)審評審批制的實施標志著國內藥品上市注冊申請制度與歐美等國標準并軌，以及CFDA于2018年當選為ICH管理委員會成員，將有力促進國產(chǎn)藥品及藥包材的出口。機遇中蘊含著挑戰(zhàn)，國內醫(yī)用膠塞生產(chǎn)企業(yè)需要加快膠塞配方技術、膠塞與藥品匹配度以及高端膠塞產(chǎn)品的研究與開發(fā)，提高參與國際競爭的實力，才能真正打入國際市場。BIIR作為醫(yī)用膠塞的主要原材料，目前國內還沒有足夠的供應保障能力，需要加快推進國產(chǎn)醫(yī)用BIIR及其產(chǎn)品的開發(fā)和進口替代工作。