術(shù)后譫妄的病理機制及危險因素防治進展研究

張可汗，郁麗娜（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院麻醉手術(shù)部，浙江 杭州 310000）

術(shù)后譫妄是一組急性腦綜合征，通常發(fā)生在術(shù)后3～5 天內(nèi)，患者表現(xiàn)為注意力不集中、意識障礙、行為無章，多見于老年患者，年齡超過65歲手術(shù)患者術(shù)后譫妄發(fā)生率為10%～70%。若不及時治療，術(shù)后譫妄遷延會轉(zhuǎn)變?yōu)槁宰d妄，影響患者生活質(zhì)量，甚至引起死亡。術(shù)后譫妄發(fā)生與患者抑郁情緒、腦血管疾病、營養(yǎng)不良、視聽障礙、水電解質(zhì)失衡等易感因素有關(guān)，大腦功能受損，影響腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)內(nèi)分泌與免疫損害均會加重譫妄。針對術(shù)后譫妄易感因素，實施相應(yīng)的防治措施，在一定程度上可以降低術(shù)后譫妄的發(fā)生率。

1 術(shù)后譫妄病理生理機制

1.1 神經(jīng)細胞老化機制 術(shù)后譫妄好發(fā)于老年人，這是因為老年患者病理生理改變有關(guān)，人體神經(jīng)細胞隨著年齡增大而不斷老化，腦血流灌注逐漸減少，影響神經(jīng)信號傳導(dǎo)[1]；老年患者腦組織中血管再生功能減退，血管密度降低，伴有微小梗塞，使腦血流量減少，腦內(nèi)供氧量不足，從而降低大腦氧化代謝速率，減少乙酰膽堿的產(chǎn)生，加快神經(jīng)細胞老化，也增加術(shù)后譫妄發(fā)生的可能性。有研究［2-3］指出，70歲及以上患者術(shù)后譫妄發(fā)生率高于70歲以下患者，表明高齡患者術(shù)后譫妄發(fā)生風(fēng)險更高。此外，手術(shù)應(yīng)激也會改變患者腦細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)，神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)分泌改變，造成腦組織對葡萄糖攝取障礙。

1.2 神經(jīng)系統(tǒng)免疫損害機制 正常人體腦組織中存在可阻擋外周血毒素和有害物質(zhì)的血腦屏障，減輕刺激性有害物質(zhì)損傷腦組織細胞。當(dāng)人體受到手術(shù)創(chuàng)傷、感染時，手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)會激活機體炎癥級聯(lián)反應(yīng)，促使腦組織的小膠質(zhì)細胞和單核細胞產(chǎn)生炎癥因子。白細胞介素、C反應(yīng)蛋白等炎癥因子通過血腦屏障，進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)聚集并發(fā)揮炎癥反應(yīng)，進一步損傷海馬結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致患者術(shù)后出現(xiàn)記憶力下降、意識不清等譫妄表現(xiàn)［4］。同時腦內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)免疫受損，可增高下丘腦-垂體-腎上腺軸反應(yīng)性，減弱生長激素/胰島素樣生長因子-1軸的抑制作用，提高譫妄的發(fā)生。另外，神經(jīng)系統(tǒng)炎癥增強

血管通透性與術(shù)后譫妄發(fā)生也有一定的關(guān)聯(lián)，這是因為血管通透性增強，會加重腦組織水腫，影響氧化代謝，到指腦血管產(chǎn)生氧自由基，對腦組織造成以進一步損傷［5］。

1.3 腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)缺陷機制 乙酰膽堿是腦內(nèi)重要的神經(jīng)遞質(zhì)，具有維持記憶力、覺醒狀態(tài)的作用，若中樞神經(jīng)系統(tǒng)分泌乙酰膽堿減少，就會增加譫妄發(fā)生風(fēng)險［6］。這是因為乙酰膽堿是副交感神經(jīng)的傳遞介質(zhì)，主要由乙酰輔酶A和單間互相作用所合成，維持神經(jīng)多個系統(tǒng)的運行，若手術(shù)創(chuàng)傷引起神經(jīng)系統(tǒng)炎癥，使腦內(nèi)缺血、缺氧，引起神經(jīng)系統(tǒng)氧化代謝障礙，減少乙酰輔酶A的合成，也進一步降低乙酰膽堿的分泌水平，提高譫妄發(fā)生可能性。腦缺血缺氧、低血糖和營養(yǎng)不良會影響三羧酸循環(huán)，而三羧酸循環(huán)是乙酰輔酶A糖酵解的產(chǎn)物，間接減少乙酰輔酶A的合成，抑制中樞乙酰膽堿的分泌，提高譫妄發(fā)生率。腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)缺陷機制除了乙酰膽堿減少外，還包括膽堿能突觸受損，突觸、突觸前后相關(guān)的受體與膜功能受限，影響腦內(nèi)煙堿受體調(diào)節(jié)記憶力、學(xué)習(xí)力、覺醒、認(rèn)知功能［7］。此外，患者采用抗膽堿能藥物治療過程中，藥物抑制意乙酰膽堿的分泌，發(fā)揮抗膽堿作用，并作用于突觸前膜，競爭性結(jié)合突觸毒蕈堿受體，也會影響神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)障礙。大麻素與阿片類藥物調(diào)節(jié)G蛋白耦聯(lián)受體，阻止鈣通道開放，使突觸前末梢去極化受抑制作用，阻礙膽堿能和其他通路。多巴胺水平高低與譫妄發(fā)生與否息息相關(guān)，在腦缺血缺氧狀態(tài)下，氧化應(yīng)激加快鈣離子內(nèi)流，增加多巴胺分泌，同時也產(chǎn)生較多的毒性代謝物，導(dǎo)致兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶活性受到抑制，使患者出現(xiàn)妄想、幻覺等高活動型譫妄［8］。

2 術(shù)后譫妄危險因素

2.1 麻醉因素 由于老年患者腦神經(jīng)細胞逐漸衰老，乙酰膽堿、去甲腎上腺素等中樞神經(jīng)遞質(zhì)含量降低，使腦功能減退［9］。因此，老年患者對鎮(zhèn)痛藥物的代謝能力和手術(shù)麻醉耐受性降低。氯化亞氮、異氟烷等麻醉藥物會抑制神經(jīng)突觸后煙堿受體，使患者術(shù)后出現(xiàn)蘇醒延遲、意識模糊、認(rèn)知受損等癥狀。七氟醚在體內(nèi)會誘導(dǎo)神經(jīng)細胞凋亡，促進淀粉樣蛋白水平提升，對神經(jīng)細胞產(chǎn)生毒性損害。

2.2 術(shù)中低體溫因素 大部分老年患者血流緩慢，在手術(shù)過程中血流動力學(xué)降低，同時手術(shù)室溫度較低，會逐漸降低患者的體溫，增加低體溫應(yīng)激反應(yīng)；此外，患者體內(nèi)熱量丟失，體溫降低，也會導(dǎo)致血液循環(huán)流動緩慢，進而造成腦缺氧缺血［10］。腦供需失衡后，神經(jīng)系統(tǒng)小膠質(zhì)細胞和促炎細胞因子分泌水平提升，并通過血腦屏障，損害海馬區(qū)神經(jīng)元細胞，導(dǎo)致患者神經(jīng)認(rèn)知受損，從而提高術(shù)后譫妄發(fā)生率。

2.3 不良情緒因素 由于患者對手術(shù)和疾病缺乏正確認(rèn)知，術(shù)前容易產(chǎn)生緊張、焦躁、抑郁等不良情緒，而不良情緒會激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，加快體內(nèi)能量的消耗，誘發(fā)過強的應(yīng)激反應(yīng)，增高兒茶酚胺水平，還出現(xiàn)缺氧、血流動力學(xué)不穩(wěn)定情況。嚴(yán)重不良情緒還會影響腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的分泌。李敏等［11］在老年結(jié)直腸癌手術(shù)患者術(shù)前焦慮與術(shù)后譫妄的相關(guān)性研究中，發(fā)現(xiàn)術(shù)后譫妄患者年齡較大、術(shù)前焦慮評分較高，表明術(shù)前焦慮是術(shù)后譫妄發(fā)生的獨立危險因素。

2.4 術(shù)前睡眠障礙因素 曹袁媛等［12］在食管癌患者術(shù)前睡眠障礙與術(shù)后譫妄的相關(guān)性研究中，發(fā)現(xiàn)術(shù)后譫妄患者術(shù)前1d有效睡眠時間縮短，覺醒時間延長，覺醒次數(shù)增多，匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）量表評分較高，表明術(shù)前睡眠障礙是術(shù)后譫妄發(fā)生的危險因素。

2.5 術(shù)前身體活動能力因素 高慧等［13］在術(shù)前身體活動能力與心臟外科術(shù)后譫妄的相關(guān)性研究中，發(fā)現(xiàn)術(shù)后譫妄患者與無術(shù)后譫妄患者在步行速度、計時起立-行走測試值、握力比較中存在顯著差異，術(shù)后譫妄患者的術(shù)前身體活動能力較低，術(shù)后譫妄天數(shù)與術(shù)前步行速度、握力呈負相關(guān)。這表明術(shù)前身體活動能力是心臟外科手術(shù)患者發(fā)生術(shù)后譫妄的獨立危險因素。這是因為患者術(shù)前身體活動可以增強免疫能力，改善術(shù)后炎癥，避免炎癥反應(yīng)損傷神經(jīng)組織，同時術(shù)后恢復(fù)較快。

3 術(shù)后譫妄防治措施

3.1 個性化藥物干預(yù) 心臟外科術(shù)后譫妄的預(yù)防和治療離不開藥物干預(yù)，合理的藥物使用可有效降低術(shù)后譫妄發(fā)生率。第一代抗精神病藥物氟哌啶醇作為譫妄治療的常用藥物，最新臨床試驗顯示可以最大限度地降低28天死亡率，改善譫妄高危病人的臨床結(jié)局。但預(yù)防性使用抗精神病藥能否減少譫妄發(fā)生率仍存在爭議。右美托咪定是一種新型的高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，戴中亮等［14］認(rèn)為鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥物可以預(yù)防術(shù)后譫妄的發(fā)生，通過調(diào)整藥物的劑量，在一定程度上可以提高患者對麻醉的耐受性，同時也能減輕患者手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)，而右美托咪定高選擇性結(jié)合腎上腺素能受體，抑制甲腎上腺素分泌，且無膽堿能作用，對術(shù)后譫妄預(yù)防具有積極影響。

3.2 體溫管理 王靜玉等［15］在不同體溫管理策略對老年單肺通氣患者腦氧飽和度變化率和術(shù)后譫妄的影響研究中，發(fā)現(xiàn)通過給予充氣式保溫毯保溫43℃，并且持續(xù)1 h 后將氣溫調(diào)至38℃，直至手術(shù)結(jié)束，可以減輕患者術(shù)中體溫變化情況，維穩(wěn)定的腦血氧飽和度，顯著降低老年患者術(shù)后譫妄的發(fā)生率。這說明體溫管理對減少患者術(shù)后譫妄的發(fā)生有積極作用。老年患者血管彈性較低，代謝緩慢，當(dāng)手術(shù)環(huán)境溫度低于人體正常體溫時，會消耗患者體內(nèi)的熱量，導(dǎo)致血流緩慢，并影響腦血氧供給，使神經(jīng)組織受損，提高術(shù)后譫妄發(fā)生了，而給予保溫措施，維持患者的正常體溫，避免患者熱量流失，同時保溫措施還可以加快患者血液流動，確保腦組織血氧正常供給，有效預(yù)防術(shù)后譫妄的發(fā)生。

3.3 心理情緒干預(yù) 術(shù)前焦慮會提高患者腎上腺素水平，導(dǎo)致體內(nèi)各組織耗氧量增加、血流動力學(xué)不穩(wěn)定，在一定程度上影響神經(jīng)內(nèi)分泌，可能誘發(fā)術(shù)后譫妄。對此，需重視患者圍術(shù)期心理干預(yù)，尤其是老年人。術(shù)前，醫(yī)護人員前瞻性采用心理情緒評分量表評估患者焦慮程度，針對性提供心理干預(yù)，針對重度焦慮患者，由心理醫(yī)師疏導(dǎo)患者；對輕度焦慮患者，可提供音樂療法、聊天等形式，緩解患者焦慮及緊張的情緒。同時，還要讓患者家屬配合并參與患者的醫(yī)療活動，充分給予患者關(guān)愛、鼓勵，促使患者建立自信心，積極面對疾病和手術(shù)，有利于減輕焦慮癥狀，也促進術(shù)后譫妄的預(yù)防。

3.4 睡眠管理 睡眠干預(yù)可以緩解因睡眠障礙而引起的術(shù)后譫妄，對于術(shù)前出現(xiàn)嚴(yán)重不適或疼痛癥狀而影響睡眠質(zhì)量的情況，通過給予個性化鎮(zhèn)靜，并提供安靜的睡眠環(huán)境，也可提供輕音樂、香薰助眠，提高睡眠質(zhì)量。此外，因過度緊張和焦躁而無法入睡患者，由心理醫(yī)師對患者進行催眠，也可通過放松訓(xùn)練達到減輕睡前軀體緊張和神經(jīng)興奮的狀態(tài)，例如多個循環(huán)的深呼吸，能使患者感到身心放松，確?；颊呖梢钥s短入睡時間。對于長期出現(xiàn)熬夜或睡眠障礙的情況，可指導(dǎo)患者通過有氧運動的方式，增加疲勞感，每周堅持5次運動，每天運動30 min，避免睡前2 h進行劇烈運動，同時禁止茶、咖啡的攝入，可以更快入睡，還能提高睡眠質(zhì)量。

4 小結(jié)

我國老年人數(shù)量增多，術(shù)后譫妄發(fā)生率也隨之提升，目前臨床研究對該并發(fā)癥發(fā)生機制進行分析，并提出相應(yīng)的防治方案 但該并發(fā)癥發(fā)病因素眾多，表現(xiàn)多樣化，仍需進一步探究與分析。針對術(shù)后譫妄發(fā)生危險因素，實施圍術(shù)期評估和干預(yù)出，對降低高發(fā)人群術(shù)后譫妄發(fā)生率有著積極作用，而臨床醫(yī)師、護士及麻醉醫(yī)生應(yīng)該提高手術(shù)技術(shù)、護理質(zhì)量和降低麻醉風(fēng)險，可有效減少術(shù)后譫妄的發(fā)生。