富馬酸丙酚替諾福韋治療慢性乙型肝炎的研究進(jìn)展

王明杰（天津市濱海新區(qū)海濱人民醫(yī)院感染性疾病科，天津 300280）

慢性乙型肝炎（CHB）目前已成為我國病毒性肝病中發(fā)病比率較高的一種，CHB 的發(fā)生屬于一項(xiàng)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，臨床一直致力于應(yīng)用安全性較高、藥效較顯著的治療方法以實(shí)現(xiàn)大面積的CHB 發(fā)病率控制效果[1]。CHB 的發(fā)生與乙型肝炎病毒（HBV）在肝臟中大量定植有關(guān)，隨著HBV 在肝臟組織細(xì)胞中入侵程度的持續(xù)加深，此致病微生物會轉(zhuǎn)錄為mRNA 進(jìn)行病毒復(fù)制活動，損害肝臟實(shí)質(zhì)及關(guān)聯(lián)組織功能。目前，恩替卡韋、富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）、富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）等抗病毒藥物已被廣泛投入慢性乙型肝炎一線治療當(dāng)中，其中TDF在抑制乙型肝炎病毒相關(guān)因子活性上效果優(yōu)于恩替卡韋，其不僅能夠切斷HBV反轉(zhuǎn)錄酶病毒DNA鏈，還具有較強(qiáng)的HBV 合成底物競爭作用［2］。TAF的出現(xiàn)，進(jìn)一步強(qiáng)化了TDF 在維持穩(wěn)定血藥濃度方面的作用，且能夠在較低劑量的前提下實(shí)現(xiàn)與TDF相當(dāng)?shù)目共《拘Ч档鸵蜷L期服用TDF 而繼發(fā)腎功能損傷的可能性［3］。對TAF在CHB治療中的臨床效果及該藥藥理學(xué)特征、代謝過程、安全性等進(jìn)行總結(jié)和分析，或能夠?yàn)榕R床CHB 藥物治療及患者預(yù)后的改善提供建議。

1 TAF藥理學(xué)

1.1 減輕腎轉(zhuǎn)運(yùn)負(fù)擔(dān) 替諾福韋在高病毒載量CHB 患者治療中能夠發(fā)揮高藥物吸收、生物利用作用，促進(jìn)HBV 轉(zhuǎn)錄受抑，然而，此藥無法穿透人體消化系統(tǒng)屏障，若增加酯鍵使其成為TDF，雖能進(jìn)一步提高腸道吸收率，但相關(guān)研究顯示40.57%的孕婦在停用TDF 后出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）異常升高的癥狀［3］。替諾福韋長期使用導(dǎo)致機(jī)體繼發(fā)肝功能損傷或與替諾福韋酯破壞機(jī)體血循環(huán)中磷水平動態(tài)平衡、減少腎小管線粒體分泌、弱化近曲小管重吸收功能等機(jī)制有關(guān)［4］。為阻止藥物作用持續(xù)損傷腎小管上皮細(xì)胞功能、維持正常腎小球?yàn)V過率，臨床在替諾福韋基礎(chǔ)上增加了酰胺鍵，形成TAF，在保留替諾福韋抗病毒效能的基礎(chǔ)上通過被動擴(kuò)散途徑及肝臟攝取性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白代謝通路，經(jīng)原代肝細(xì)胞中所含羧酸酯酶1（CES1）水解后發(fā)揮抗病毒作用；CES1 的高肝臟靶向性為其針對性攻克HBV 肝細(xì)胞感染奠定了基礎(chǔ)，增強(qiáng)了TAF 治療的靶向性，且能夠達(dá)到低于TDF 給藥后替諾福韋血漿暴露量的89%［5］。替諾福韋血漿暴露量的降低，對于控制血循環(huán)中腎小管藥物沉積量有積極作用，腎小管上皮細(xì)胞線粒體DNA合成活動得以正常運(yùn)行，血磷重吸收活動得到抑制，患者經(jīng)藥物治療后不易繼發(fā)肝功能損傷或低磷血癥，安全性獲得大幅提升。

1.2 維持穩(wěn)定血藥濃度 TAF在人體中主要經(jīng)腎臟排泄，尿中TAF 代謝劑量不足1%，體外代謝機(jī)制不易受到Cyp2b1、Cyp1a2等肝微粒體細(xì)胞色素P450亞型酶影響，經(jīng)預(yù)磷酸化處理后即能夠發(fā)揮其肝臟靶向性，活化為替諾福韋二磷酸TFV-DP），抑制推動乙肝病毒定植的HIV-1 反轉(zhuǎn)錄酶、HBV 反轉(zhuǎn)錄酶等分子活性［6］。TAF 高耐藥屏障及穩(wěn)定的代謝機(jī)制均為抗病毒治療的順利開展提供了長期的藥物有效成分支持。

2 TAF在慢性CHB治療中的臨床研究

2.1 抗HBV 治療效果 有學(xué)者選擇100 例患者分別給予TDF、TAF治療后發(fā)現(xiàn)[7]，100例患者臨床緩解率均達(dá)到75%，50例TAF治療者中共34例治療24周后HBV-DBA轉(zhuǎn)陰、12例乙型肝炎病毒e抗原（Hepatitis B e antigen，HBeAg）轉(zhuǎn) 陰，轉(zhuǎn) 陰 率分 別 為68.00%、24.00%，均高于TDF 治療者的64.00%、18.00%，TDF 治療者中仍有24.00%的患者治療后HBV-DBA、HBeAg 檢測結(jié)果為陽性；兩組治療期間的不良反應(yīng)總發(fā)生率均控制在25.00%以下，其中骨密度降低這一不良反應(yīng)的發(fā)生率均低于5.00%，TDF引發(fā)的不良反應(yīng)主要為惡心嘔吐。與TDF 治療相比，采用TAF治療期間較少患者發(fā)生骨密度降低、腎小球?yàn)V過率降低等不良反應(yīng)。

除了中期療效以外，有學(xué)者記錄CHB 患者經(jīng)TAF治療的動態(tài)數(shù)據(jù)變化后比較發(fā)現(xiàn)［8］，較單行常規(guī)治療的人員相比，配合TAF 口服治療（維持劑量25 mg）的CHB患者治療4周、8周、12周、24周、48周后的ALT 復(fù)常率逐漸上升且均高于常規(guī)治療者，TAF 治療者治療12 周、24 周、48 周后的HBV-DNA水平低于檢測值下限率呈升高趨勢且各時(shí)間點(diǎn)數(shù)據(jù)均高于常規(guī)治療者；治療期間不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，兩組藥物耐受性良好，血清鈣、磷水平均處于正常范圍。以上數(shù)據(jù)提示于CHB 治療中應(yīng)用TAF 能夠阻止HBV-DBA、HBeAg 在人體肝臟內(nèi)定植，與TDF 相比在維持人體機(jī)能正常運(yùn)轉(zhuǎn)上優(yōu)勢較明顯。在HBV-DNA 增殖、擴(kuò)散活動得以抑制的情況下，TAF 較能夠針對肝臟細(xì)胞病變進(jìn)行化除，并弱化體外肝微粒體細(xì)胞色素對血藥濃度的影響，維持長期藥效，使得TAF 借助磷酸化持續(xù)生成TFV-DP 嵌入HBV 反轉(zhuǎn)錄酶DNA，終止HBV 感染DNA 鏈，下調(diào)乙肝病毒載量，維持機(jī)體肝臟病毒低復(fù)制狀態(tài)，實(shí)現(xiàn)長久的CHB病情控制效果。

2.2 耐藥性 CHB 臨床治療一直存在高復(fù)發(fā)率的現(xiàn)象，而此情況的發(fā)生，多與HBV 不完全環(huán)狀DNA與病毒基因組內(nèi)雙鏈DNA 結(jié)合形成閉環(huán)狀cccDNA后長期穩(wěn)定存在于肝臟當(dāng)中有關(guān)，肝臟當(dāng)中HBVDNA長期滯留會持續(xù)為病毒復(fù)制提供模板。據(jù)學(xué)者對2017年5月至2019年3月期間昆明地區(qū)某醫(yī)院住院門診收治的2707 例CHB 患者替諾福韋酯耐藥相關(guān)位點(diǎn)突變情況進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)［9］，其中52 例患者存在替諾福韋酯耐藥相關(guān)位點(diǎn)突變，耐藥檢出者主要集中在HBV-DNA 中低水平患者中，65.38%的患者HBV-DNA 為C 型，而據(jù)學(xué)者對CHB 患者體內(nèi)病毒株基因測序結(jié)果顯示［10］，C、Y、E 等基因突變與TDF 耐藥存在密切關(guān)聯(lián)，且多倍突變會導(dǎo)致CHB 的HBV-DNA擴(kuò)散活動抑制難度增大，最終導(dǎo)致臨床治療所需的TDF劑量升高。高基因相關(guān)位點(diǎn)突變的形成會給CHB病毒轉(zhuǎn)錄抑制治療的開展帶來較大的不利影響，主導(dǎo)突變基因位點(diǎn)可能隨著抗病毒治療時(shí)間的延長而逐漸增加，導(dǎo)致TDF給藥劑量持續(xù)增大，形成惡性循環(huán)。相關(guān)研究對采取TAF 治療的CHB患者血清進(jìn)行檢測后發(fā)現(xiàn)，其血清中并無與TAF 相關(guān)的耐藥基因位點(diǎn)生成，而這或是限制TAF 耐藥的關(guān)鍵因素［11]。鑒于目前針對兩者耐藥性的比較性研究較少，未來仍需針對這一特征進(jìn)行深入探究。

2.3 對HBV 感染相關(guān)肝腎并發(fā)癥進(jìn)展的影響 隨著慢性HBV 感染的持續(xù)發(fā)展，機(jī)體病毒載量會逐漸升高，且機(jī)體肝臟組織會出現(xiàn)炎性細(xì)胞浸潤、壞死等病理性表現(xiàn)，以上病理性變化是機(jī)體ALT/谷丙轉(zhuǎn)氨酶（AST）表達(dá)水平異常升高的基礎(chǔ)，ALT/AST表達(dá)的異常上調(diào)反映了機(jī)體肝細(xì)胞胞漿及線粒體損傷程度，長期以往很容易轉(zhuǎn)化為肝硬化、原發(fā)性肝細(xì)胞性肝癌（HCC）［12］。有學(xué)者對180 例具有TDF 抗病毒治療史的CHB 患者分別采取TDF 維持治療及TAF 治療進(jìn)行對比研究后發(fā)現(xiàn)［13］，繼續(xù)采取TDF 治療的患者治療24 周、48 周后的血清ALT 復(fù)常率分別為40.00%、45.55%，而更換為TAF 治療的患者各時(shí)間段血清ALT 復(fù)常率達(dá)到48.89%、57.78%；繼續(xù)采取TDF 治療的患者治療24 周、48 周后尿α1-微球蛋白異常率分別為8.89%、25.56%，均高于TAF 治療的3.33%、5.55%，原因或與TAF 高肝臟靶向性特征有關(guān)，尿α1-微球蛋白主要經(jīng)腎小管濾過，將TDF轉(zhuǎn)為TAF可降低長期用藥加劇機(jī)體腎小管替諾福韋沉積的可能性，進(jìn)而減輕腎轉(zhuǎn)運(yùn)負(fù)擔(dān)。綜合以上結(jié)果及上文C 型基因突變對TDF 耐藥性的影響可見，TAF治療對機(jī)體腎小球?yàn)V過功能的保護(hù)及不易生成C型基因突變這一特征均為肝腎功能的改善奠定了基礎(chǔ)，該藥在選擇性抑制HBV-DNA 轉(zhuǎn)錄、增殖的同時(shí)可控制機(jī)體肝腎病毒載量。

2.4 對血脂代謝的影響 除了合并肝腎功能異常以外，CHB合并糖尿病、肥胖等代謝異常癥狀者繼發(fā)肝癌的可能性較高，血脂水平反映了血中膽固醇合成能力及肝臟儲備功能，而肝臟脂肪變性往往伴隨肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)，推動HBV相關(guān)肝病進(jìn)展；TDF能夠?qū)Ω闻K內(nèi)過氧化物酶體增殖物激活受體α 進(jìn)行刺激，上調(diào)肝細(xì)胞中承擔(dān)氧化LDL-C功能的“清道夫”受體表達(dá)，有利于控制血脂水平［14］。有研究對TDF 轉(zhuǎn)為TAF治療后患者血脂濃度變化進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)[15]，患者LDL-C 水平升高，提示TAF 在調(diào)節(jié)血脂異常上效果不夠顯著。鑒于血脂代謝的影響因素較多，后續(xù)仍應(yīng)結(jié)合多方面數(shù)據(jù)來證實(shí)血脂代謝水平的影響因素。

3 總結(jié)與展望

長期口服抗病毒藥物是控制、延緩CHB 患者肝臟炎癥進(jìn)展的重要措施，TAF 的出現(xiàn)為CHB 療效的提升帶來了有利影響，該藥在減輕腎臟負(fù)擔(dān)、維持穩(wěn)定血藥濃度方面的作用不可小覷。考慮到TAF在血脂代謝的調(diào)節(jié)上仍有不足，且CHB 發(fā)病期間影響因素較多、相關(guān)并發(fā)癥較復(fù)雜，后續(xù)應(yīng)對多重耐藥及其他特殊CHB 患者TAF 治療效果展開研究，切實(shí)提高臨床CHB藥物治療有效性。