基于 CiteSpace 多重耐藥菌研究熱點的可視化分析

胡傳軍，周曉琳，劉 強，賀中云，雷云宏，李明武，李子鋒，黃瑜琴，王 靜

三峽大學第一臨床醫(yī)學院，宜昌市中心人民醫(yī)院，湖北443003

多重耐藥菌(multi-drug resistance bacteria，MDRO)是指對臨床常敏感的常用3類或3類以上抗菌藥物同時耐藥的細菌，多重耐藥菌也包括泛耐藥(extremely-drug resistance，XDR)和全耐藥(pan-drug resistance，PDR)[1-2]。近年來，由于抗菌藥物在臨床中的不合理使用以及侵入性操作的增加，導致多重耐藥菌醫(yī)院感染率呈上升趨勢。多重耐藥菌感染不僅延長了病人住院時間，增加了住院費用，同時也增加了病人的痛苦和增高病死率，給家庭、社會帶來沉重的負擔，當前已成為全球重大公共衛(wèi)生威脅[3]。2016年國家頒布《“健康中國 2030”規(guī)劃綱要》，進一步促進細菌耐藥監(jiān)測與評價體系建設，加強臨床抗菌藥物合理應用，預防和控制細菌耐藥性增長趨勢[4]。為了解當前國內外研究熱點與研究前沿，本研究應用CiteSpace軟件對國內外涉及多重耐藥菌的文獻進行可視化分析，為今后相關研究提供借鑒與參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

中文數(shù)據(jù)來源于中國知網(wǎng)(CNKI)，以“多重耐藥菌”為主題詞進行檢索，共獲得4 202篇文獻，閱讀標題和摘要，去除會議類(220篇)、資訊類(10篇)文獻，得到有效文獻3 972篇，以“Refworks”導出保存。外文數(shù)據(jù)來源于Web of Science核心合集數(shù)據(jù)庫，以“multi-drug resistance bacteria”為主題檢索文獻，得到2 145條記錄，以Web of Science文獻類型(article OR review)AND語種(English)精煉文獻記錄，得到2 093條文獻記錄，用全記錄與引用的參考文獻形式以純文本格式導出。文獻檢索時間為2011年1月1日—2021年11月30日。

1.2 研究方法

應用CiteSpace 5.8.R3軟件對CNKI文獻記錄進行數(shù)據(jù)格式轉換，Web of Science數(shù)據(jù)分析前進行去重。依次以機構、作者、國家/地區(qū)、關鍵詞、文獻共被引作為分析節(jié)點進行可視化分析。時區(qū)跨度均設為2011年—2021年，時間切片設置為1年，閾值設置為Top 50，視圖裁剪選擇尋徑法。

2 結果

2.1 發(fā)文量

分析結果顯示，近10年國內外關于多重耐藥菌研究文獻總體呈上升趨勢，CNKI發(fā)文量整體高于Web of Science數(shù)據(jù)庫。2011年—2016年國內多重耐藥菌發(fā)文量持續(xù)上升，年均發(fā)文量325篇，2016年—2018年發(fā)文量保持相對穩(wěn)定，年均發(fā)文量為404篇，在2020年達到峰值為485篇，2020年—2021年發(fā)文量略有下降。詳見圖1。

圖1 CNKI與Web of Science數(shù)據(jù)庫多重耐藥菌研究文獻發(fā)文量趨勢圖

2.2 國家/地區(qū)與科研機構

分別以“country”與“institution”為節(jié)點分析，顯示共計123個國家/地區(qū)與487個研究機構參與多重耐藥菌研究。其中美國發(fā)文量最多，其次為印度、中國，見圖2。對研究機構進行共現(xiàn)分析，共獲得382個節(jié)點、306條連線，發(fā)文量排名居前3位的研究機構是Univ Dschang 24篇、King Saud Univ 21篇、Islamic Azad Univ 19篇。中國科學院、浙江大學在國際期刊發(fā)文量分別位居第7位與第9位。國內發(fā)文量排名前3位的機構依次為：四川大學華西醫(yī)院、華中科技大學同濟醫(yī)學院、貴州醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院，見表1。

圖2 Web of Science多重耐藥菌研究文獻主要國家/地區(qū)分布

表1 國內外發(fā)文量排名居前10位的主要研究機構分布

2.3 研究作者

以“author”為節(jié)點分析，得到多重耐藥菌研究作者共現(xiàn)網(wǎng)絡圖譜。每個節(jié)點代表1位研究作者，節(jié)點越大表明作者發(fā)文量越多，作者間的連線表示之間的合作程度，連線的數(shù)量、顏色深淺及粗細分別表示合作緊密程度、合作時間與合作發(fā)文量[5]。詳見圖3、圖4。圖譜顯示，Web of Science數(shù)據(jù)庫中Victor K發(fā)文量最多(19篇)，Victor K、Cooper M A、Butler M S研究團隊聯(lián)系較緊密，CNKI數(shù)據(jù)庫中張敏發(fā)文量最多(22篇)，其中張敏、謝朝云、李淑英等研究團隊作者間聯(lián)系較為緊密。

圖3 CNKI數(shù)據(jù)庫多重耐藥菌研究作者圖譜

圖4 Web of Science數(shù)據(jù)庫多重耐藥菌研究作者圖譜

2.4 文獻共被引

文獻共被引分析以揭示2篇被引文獻間的關系，當2篇文獻同時出現(xiàn)在第3篇文獻的參考文獻中，即2篇文獻存在共被引關系[5]。高被引文獻代表該文獻的學術影響力，能夠揭示該研究領域本質，有利于了解研究領域的動態(tài)變化[6]。故分別整理出國內外排名居前5位的高被引文獻，見表2。本研究中，胡付品等報道的“2015年CHINET細菌耐藥性監(jiān)測”被引496次，CNKI數(shù)據(jù)庫中排名居第1位；Web of Science數(shù)據(jù)庫的“Functional gold nanoparticles as potent antimicrobial agents against multi-drug-resistant bacteria”一文被引頻次403次，排名居第1位。

表2 國內外排名居前5位的高被引文獻分布

2.5 關鍵詞

高頻關鍵詞能高度概括研究文獻的研究主題，通過分析可揭示該領域的研究熱點內容與研究前沿，軟中心性是基于圖形屬性理論對網(wǎng)絡中節(jié)點的重要性進行量化的一種計算方法，中心性越高代表關鍵詞的重要性越高[7]。本研究對CNKI與Web of Science數(shù)據(jù)庫排名居前10位的關鍵詞進行整理分析，去除與檢索主題相近的關鍵詞，中英文期刊排名居前3位的高頻關鍵詞分別為多重耐藥、醫(yī)院感染、危險因素，英文數(shù)據(jù)庫為antibiotic resistance(抗生素耐藥性)、bacteria(細菌)、infection(感染)。詳見表3。

表3 多重耐藥菌研究高頻關鍵詞分布

2.6 關鍵詞聚類

采用LSI分析方法分別對CNKI與Web of Science數(shù)據(jù)庫關鍵詞進行聚類分析。CNKI數(shù)據(jù)庫分析共得到227個節(jié)點、390條連線，密度為0.015 2，模塊值(modularity，Q)為0.657 1，位于0～1，且>0.3，說明劃分出來的社團結構是顯著的，平均輪廓值(mean silhouette，S)為0.873 6，>0.5，且接近1，表明聚類同質性高，共得到8個聚類[7]，見圖5。Web of Science數(shù)據(jù)庫分析得到7個聚類，包括452個節(jié)點，1 842條連線，其密度為0.018 1，模塊值Q為0.438 1，平均輪廓值S為0.719 8，且>0.3，見圖6。通過合并同義詞將各個聚類中的關鍵詞分別進行整理匯總，見表4。

圖5 CNKI多重耐藥菌研究關鍵詞聚類

圖6 Web of Science多重耐藥菌研究關鍵詞聚類

表4 各聚類關鍵詞分布

2.6 關鍵詞突現(xiàn)

關鍵詞突現(xiàn)分析是通過分析某一個關鍵詞的興衰變化，揭示某一時間段關鍵詞引用量的變化情況[8]。對CNKI 、Web of Science數(shù)據(jù)庫進行分析，按照突現(xiàn)詞的關聯(lián)強度進行排名，紅線代表關鍵詞興起與衰落時間。見圖7、圖8。

圖7 Web of Science多重耐藥菌突現(xiàn)關鍵詞可視化分析

圖8 CNKI多重耐藥菌突現(xiàn)關鍵詞可視化分析

3 討論

3.1 發(fā)文量與機構

多重耐藥菌領域研究國內外發(fā)文量整體呈持續(xù)增長趨勢，國內發(fā)文量相對高于國外。Web of Science 分析發(fā)現(xiàn)美國發(fā)文量最多為351篇，其次為印度308篇及中國247篇；發(fā)文量排名居前3位的研究機構是Univ Dschang 24篇、King Saud Univ 21篇、Islamic Azad Univ 19篇；國內發(fā)文量排名居前3位的機構依次為四川大學華西醫(yī)院、華中科技大學同濟醫(yī)學院、貴州醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院，美國作者Victor K發(fā)文量最多為19篇。國內研究作者大多來自臨床教學醫(yī)院，國外研究作者以高校為主，可見，高校和教學醫(yī)院在該領域研究發(fā)揮著引領作用。

3.2 研究熱點

國內外多重耐藥菌研究熱點存在一定差異。英文高頻關鍵詞為抗生素耐藥性、細菌、感染，中文高頻關鍵詞為多重耐藥、醫(yī)院感染、危險因素、耐藥性、抗菌藥物等。國內研究熱點主要是多重耐藥菌、醫(yī)院感染、危險因素探索、多重耐藥菌感染預防與管理的相關研究；國外主要研究熱點內容以抗生素耐藥機制、抗生素抗性基因、治療策略等方面為主。

3.2.1 醫(yī)院感染

近年來，部分多重耐藥菌增長趨勢得到有效遏制[9]。數(shù)據(jù)顯示2020年碳青霉烯耐藥鮑曼不動桿菌(CR-ABA)檢出率由2014年的57.0%下降至53.7%，三代頭孢菌素耐藥大腸埃希菌(CTX/CRO-R-ECO)檢出率從2014年的59.7%逐步下降至2020年的51.6%，甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌(MRSA)檢出率從2014年的36.0%逐步下降至2020年至29.4%，碳青霉烯耐藥銅綠假單胞菌(CR-PAE)的檢出率從2014年的25.6%逐步下降至2020年的18.3%。但仍有部分耐藥菌檢出率呈增長趨勢或保持較高水平[10-11]。例如碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌(CR-KPN)檢出率從2014年的4.9%逐年上升至2020年的10.9%，肺炎克雷伯菌對亞胺培南和美羅培南的耐藥率從2014年的4.8%上升至2019年的10.9%與2020年檢出率持平，流感嗜血桿菌對氨芐西林耐藥率從48.1%升至69.0%，肺炎克雷伯菌對環(huán)丙沙星和左氧氟沙星的耐藥率也在不斷升高，分別為17.3%～22.4%和13.6%～19.0%；2020年甲氧西林耐藥凝固陰性葡萄球菌(MRCNS)檢出率為74.7%，碳青霉烯耐藥鮑曼不動桿菌(CR-ABA)檢出率為53.7%、三代頭孢菌素耐藥大腸埃希菌(CTX/CRO-R-ECO)檢出率為51.6%、碳青霉烯類耐藥鮑曼不動桿菌檢出率53.7%，持續(xù)保持著較高水平的檢出率[10-11]。

3.2.2 危險因素

研究中聚類關鍵詞顯示，重癥肺炎、肺部感染、糖尿病足、老年人及危重癥病人是我國多重耐藥菌感染危險因素探索的熱點對象，亦是感染的高危人群，重癥監(jiān)護室住院病人往往病情危重、自身免疫力低下及接受侵入性操作較多等特點，是院內多重耐藥菌感染的重點科室。多項研究表明多重耐藥菌院內感染與病人年齡、重癥監(jiān)護室住院時間、低蛋白血癥、基礎疾病、腎功能異常、有創(chuàng)機械通氣時間、動靜脈置管時間、留置導尿管時間、留置胃管時間、應用抗菌藥物種類、應用抗菌藥物時間、抗菌藥物聯(lián)合應用、應用第三代頭孢菌素、入院時急性生理學及慢性健康狀況評分系統(tǒng)(APACHEⅡ)評分等因素有關[12-16]。有研究發(fā)現(xiàn)病人年齡在45～65歲、總住院天數(shù)30～59 d、重癥監(jiān)護室住院天數(shù)15～29 d、人工氣道時間8～14 d、留置尿管時間8～14 d、中心靜脈置管時間15～30 d、機械通氣時間8～14 d、抗生素種類(三聯(lián))、格拉斯哥昏迷評分(GCS)、住院次數(shù)、中心靜脈置管術是重癥監(jiān)護室多重耐藥菌感染最終保留的獨立危險因素[15-16]。多重耐藥菌感染危險因素的探索有助于臨床醫(yī)務人員早期識別防控風險點并采取針對性的防控措施，以減少多重耐藥菌醫(yī)院感染風險。

3.2.3 多重耐藥菌感染預防與管理

我國抗菌藥物的研究熱點為多學科協(xié)作(multi-disciplinary team,MDT)模式、監(jiān)測等方面。多學科協(xié)作是近年來國際上興起的一種管理模式，以推動全方位專業(yè)化、規(guī)范化管理策略與優(yōu)化醫(yī)療資源配置，最終以質量控制系統(tǒng)來不斷提高專業(yè)水平[17]。多學科協(xié)作小組主要由醫(yī)務科、感染性疾病科、藥學部、信息中心、臨床微生物、護理部等多學科專家組成管理體系，體系中包含有管理團隊、技術團隊與信息監(jiān)測團隊[18]。管理團隊依據(jù)現(xiàn)有法律法規(guī)提供相關政策支持、制定管理制度與措施并監(jiān)督實施；技術團隊，為臨床多重耐藥菌防控措施、標本采集及抗菌藥物的使用等提供技術指導；信息監(jiān)測團隊充分利用現(xiàn)代化信息手段對臨床防控風險點及抗菌藥物應用等實施監(jiān)測，實現(xiàn)防控措施與抗菌藥物的精準管理與動態(tài)目標監(jiān)測。提高感染控制措施執(zhí)行力是預防多重耐藥菌感染的最有效手段[19]。隨著我國多學科協(xié)作管理體系的成熟，醫(yī)院消毒隔離、手衛(wèi)生等防控措施依從性更高，抗生素應用的針對性更強，合理用藥率明顯提升，從而有效遏制多重耐藥菌院內感染趨勢[20-21]。

3.2.4 國外抗生素抗性基因研究

國外抗生素抗性基因研究熱點主要有廢水、環(huán)境、耐藥性等方面?，F(xiàn)有證據(jù)表明抗生素抗性基因存在時間跨度大，且分布范圍廣。Van Goethem等[22]在冰川區(qū)域內17個原始和偏遠的南極地表土壤中發(fā)現(xiàn)并確定了177個天然存在的抗生素抗性基因(ARG)[22]。污水處理廠的廢水中同樣發(fā)現(xiàn)含有大量的ARG，是水生環(huán)境中抗生素耐藥性的相關來源。研究人員在廢水中分離出的大腸桿菌具有驚人的大泛基因組，其中包含毒力基因、已知的抗性基因和與抗性相關的基因[23-24]。Schages研究團隊對污水處理廠研究發(fā)現(xiàn)，廢水處理降低了最終出水中的抗生素抗性基因水平，但消毒后的廢水仍可攜帶結合抗生素抗性質粒，并在淡水中持續(xù)存在[25]。因此，經(jīng)過消毒的廢水仍可能對人類健康構成威脅。Adelowo等[26]在尼日利亞西南部的4個城市濕地中發(fā)現(xiàn)超廣譜β-內酰胺酶基因，表明這些城市水生態(tài)系統(tǒng)受到相關抗生素抗性細菌的嚴重污染。

3.2.5 耐藥機制

為了應對多重耐藥菌帶來的挑戰(zhàn)，研究者對病原體耐藥機制展開了相應研究。本研究顯示耐藥機制的研究熱點為機制、肺炎克雷伯菌、碳青霉烯酶、生物膜形成等方面。肺炎克雷伯菌由于極難治療被世界衛(wèi)生組織列為優(yōu)先耐藥菌，研究者使用基因組分析比較耐藥性肺炎克雷伯菌和毒性肺炎克雷伯菌的差異，結果發(fā)現(xiàn)前者高度多樣化，經(jīng)常通過染色體重組、質粒和噬菌體獲取過程獲取新基因。相比之下，后者顯示出相當?shù)偷幕蚝?，這表明它們可能受到基因獲取的某種限制。因此，耐藥性肺炎克雷伯菌比毒性肺炎克雷伯菌獲得耐藥基因的可能性更大[27]。Torres等[28]團隊對粘菌素耐藥性機制研究中發(fā)現(xiàn)不同物種的粘菌素耐藥性主要是通過自發(fā)的染色體突變而不是質粒介導的耐藥性發(fā)生的。

3.2.6 治療策略

當前，耐藥微生物的進化對病人健康帶來巨大的挑戰(zhàn)，迫切需要新的藥物來治療。銀納米顆粒、噬菌體療法、療法等方面為當前研究熱點。納米醫(yī)學的創(chuàng)新進步，使得開發(fā)新藥針對多重耐藥菌的治療已不再是單一選擇。納米粒子(NPs)/納米復合材料合成技術和工藝的發(fā)展徹底改變了生物醫(yī)學領域。Rudramurthy等[29]團隊應用納米粒子技術為基于納米的生物成像和早期檢測系統(tǒng)以及由耐藥微生物引起的疾病的診斷和治療提供了可能性。然而，納米粒子對空氣的污染對環(huán)境中的其他生物物種有害，人類持續(xù)接觸納米粒子會導致全身健康問題[30]。Li等[31]提出使用功能化金納米粒子(AuNPs)來對抗多重耐藥病原菌。納米顆粒表面官能團的調整提供了對革蘭氏陰性和革蘭氏陽性尿路病原體(包括多重耐藥病原體)均有效的金納米顆粒。這些AuNPs 對哺乳動物細胞表現(xiàn)出低毒性，20代后未觀察到細菌耐藥性。Nederberg等[32]研究團隊證明納米顆粒選擇性和有效地破壞微生物壁/膜，從而抑制革蘭氏陽性菌、MRSA和真菌的生長，而不會在很寬的濃度范圍內引起顯著的溶血。這些可生物降解的納米粒子可以大量合成，成本低，作為抗菌藥物很有前景，可用于治療各種傳染病，例如MRSA相關感染，這些疾病通常與高死亡率有關。

3.3 研究前沿

由突現(xiàn)詞分析可知，國外研究前沿由2011年的重癥監(jiān)護室多重耐藥相關研究逐步演變?yōu)槟退幓蚺c機制研究，到2019年至今演變?yōu)槎玖σ蜃酉嚓P研究。毒力因子屬于病原菌的固有成分，不僅能夠破壞宿主的細胞與組織，也可以是使得病原菌進行破壞的分子或結構[33]。毒力因子全程參與細菌黏附、侵襲及逃避免疫防御的全過程，使得病原菌在細胞內進行復制、生存及形成與維持生物被膜[34-35]。部分具有高毒力因子的耐藥菌，具有更強的生存能力且預后差、病死率高，通過對毒力因子的種類、功能及毒力因子表達等方面研究，有利于為創(chuàng)新抗菌療法提供參考依據(jù)[36-37]。突現(xiàn)詞結果顯示，我國近10年多重耐藥菌相關研究蓬勃發(fā)展，2011年—2018年研究前沿內容廣泛且持續(xù)時間較長就是最好的證明。主要研究內容包含耐藥率、信息技術、風險模型、大腸桿菌與噬菌體。2019年護理開始成為新的研究熱點，到2020年演變?yōu)樽o理管理并延續(xù)至今。隨著國內多重耐藥菌的多學科管理發(fā)展，護士在其中發(fā)揮著不可替代的價值。當前抗菌藥物的管理與感染預防控制是預防和控制多重耐藥菌院內感染的關鍵措施[1，38]。護理人員作為臨床一線人員，參與多個防控環(huán)節(jié)，已是多重耐藥菌感染防控的重要組成部分。抗菌藥物管理方面：護理人員在工作中可以及時發(fā)現(xiàn)病人的感染癥狀與體征，便于醫(yī)生早期干預；正確采集標本，以協(xié)助醫(yī)生診斷；了解病人抗菌素使用情況與用藥過程中的不良反應，以幫助醫(yī)生選擇合理的抗菌素治療。感染預防控制方面護理人員即是防控措施的執(zhí)行者，也是質量控制的監(jiān)測者與防控效果的評價者。當前，國內基于循證實踐已形成包括呼吸機相關肺炎、留置尿管、中心靜脈導管等多種集束化護理措施，從傳染源、傳播途徑和易感人群3個環(huán)節(jié)進行管理，以降低感染率與檢出率[39]。然而，在管理過程中護理人員缺乏抗菌藥物相關知識、與其他部門缺乏有效溝通、在多學科管理中護理人員的定位模糊、工作職責與流程不明確是護理人員當前的主要阻礙因素，有待臨床進一步研究[40]。

4 小結

可視化分析有助于研究者及時了解本學科研究熱點變化，發(fā)現(xiàn)最新研究進展[5]。本研究通過對近10年國內外多重耐藥菌研究文獻可視化分析，了解到醫(yī)院感染、危險因素、大腸桿菌、抗生素耐藥性為國內外研究熱點，護理管理、毒力因子為國內外當前研究前沿內容。由于本研究僅分析了CNKI與Web of Science數(shù)據(jù)庫，部分文獻未納入分析，結果準確性存在一定不足。