下肢深靜脈血栓清除臨床關(guān)注焦點

劉建龍，李金勇

（北京積水潭醫(yī)院血管外科，北京 100035）

深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）是血管外科常見的疾病之一。在美國等西方國家，DVT 是第三大常見的致死性心血管疾病[1]。在國內(nèi)，DVT 的發(fā)病率及住院率亦逐年增加，其急性期表現(xiàn)為股青腫、股白腫，可引起致命性肺栓塞（pulmonary embolism，PE），慢性期產(chǎn)生以肢體炎性腫脹、皮膚潰瘍等為臨床表現(xiàn)的一系列血栓后綜合征（post-thrombotic syndrome，PTS）[2]，導(dǎo)致患者家庭經(jīng)濟負擔加重及生活質(zhì)量降低等。DVT的早期治療包括抗凝、導(dǎo)管接觸性溶栓（catheterdirected thrombolysis，CDT）、手術(shù)切開取栓、經(jīng)皮機械性血栓清除術(shù)（percutaneous mechanical thrombectomy，PMT）、下腔靜脈濾器置入等[3]。其中CDT、手術(shù)切開取栓、PMT 統(tǒng)稱為血栓清除。近些年來，急性DVT 患者進行血栓清除是否獲益是業(yè)界內(nèi)爭議的話題。隨著2021年歐洲血管外科學(xué)會（European Society for Vascular Surgery，ESVS）關(guān)于靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）管理指南[4]的發(fā)布，下肢DVT 血栓清除的必要性、有效性及安全性逐漸形成共識，而在臨床實踐中仍有一些焦點問題值得關(guān)注，如循證醫(yī)學(xué)價值、清除方法的選擇、清除前是否置入濾器及清除后髂靜脈是否置入支架等。本文將圍繞以上問題并結(jié)合近些年出版的權(quán)威指南與臨床實踐做一些歸納。

1 血栓清除的有效性與必要性

1.1 國外指南關(guān)于靜脈血栓清除的推薦

盡管抗凝是急性DVT 的基本治療方式，但早期的血栓清除可以快速使靜脈血流恢復(fù)通暢，維持瓣膜功能，并快速緩解癥狀及降低遠期嚴重PTS的發(fā)生風(fēng)險。2012年美國血管外科協(xié)會及靜脈論壇推薦對于一般狀態(tài)良好且初次發(fā)作＜14 d 的急性DVT 患者可進行早期血栓清除，并強烈建議將其用于因髂股靜脈流出道阻塞而導(dǎo)致肢體嚴重缺血的患者[5]。2016年第10 版美國胸科醫(yī)師學(xué)會（American College of Chest Physicians，ACCP）指南（ACCP-10）[6]也不同程度地推薦快速的血栓清除以緩解癥狀，但仍需要強有力的臨床研究進一步支持。隨著各種血栓清除設(shè)備的問世及臨床應(yīng)用，最新的2021年ESVS 指南[4]指出25%～75%下肢DVT 患者在最佳抗凝后會發(fā)生PTS，早期血栓清除可通過保留靜脈功能和恢復(fù)血流來預(yù)防PTS，推薦在有癥狀的髂股DVT 患者中可早期進行血栓清除。

1.2 國內(nèi)指南及專家共識

在國內(nèi)，2017年中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會血管外科學(xué)組在《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南（第3 版）》[3]推薦：對于一般情況好、預(yù)期生存期≥1年及出血風(fēng)險較小的急性期中央型或混合型DVT 患者，可首選CDT，其次與PMT 聯(lián)合清栓。此外出現(xiàn)股青腫時，應(yīng)立即行血栓清除減容。2018年《中國血栓性疾病防治指南》[7]推薦對于急性中心型或混合型DVT，如一般情況好、預(yù)期生存期≥1年、出血風(fēng)險較低時，選用CDT 優(yōu)于單純抗凝治療。而對于初次發(fā)生急性髂股靜脈血栓、發(fā)病≤2 周、既往運動能力好，預(yù)期生存期長的患者，PMT 可作為早期血栓清除的一線治療手段。2019年中華醫(yī)學(xué)會介入分會在《下肢深靜脈血栓形成介入治療規(guī)范的專家共識（第2 版）》[8]中推薦對于急性或亞急性髂股靜脈血栓患者盡早進行血栓清除，以快速恢復(fù)血流，縮短病程，提高靜脈管腔再通率，減少瓣膜功能不全和降低血栓復(fù)發(fā)率。2017年在《AngioJet 機械血栓清除術(shù)治療急性下肢深靜脈血栓形成的專家共識（2016 版）》[9]中也建議對于急性DVT，在抗凝的基礎(chǔ)上進行快速血栓清除，可防止PE 的發(fā)生及快速恢復(fù)靜脈血流，并挽救瓣膜功能。隨著腔內(nèi)技術(shù)的快速發(fā)展，應(yīng)用先進的醫(yī)療器材及時進行最大化的血栓清除是治療急性DVT 重要而有效的手段之一[10]。

筆者體會，早期行血栓清除可大大減少血栓負荷并獲得靜脈管腔的再通。在管腔充滿血栓的情況下即使有充分的抗凝，后期靜脈再通的可能性也很小，幾乎所有靜脈都會發(fā)生纖維條索化，更談不上靜脈瓣膜的恢復(fù)。血栓清除核心要點是快速恢復(fù)靜脈通暢的血流，大多數(shù)急性DVT 患者均可通過血栓清除的方式恢復(fù)全部或部分的血流，通暢的血流是抗凝有效性的保障。

2 血栓清除手術(shù)方式

早期血栓清除的“三大策略”包括手術(shù)取栓、CDT 和PMT，各有利弊。手術(shù)取栓，PTS 發(fā)生率較低，但創(chuàng)傷較大，出血量大；而CDT 最常與重組組織型纖溶酶原激活劑（rtPA）聯(lián)合使用，安全有效，但出血風(fēng)險不可忽視；PMT 可快速實現(xiàn)血栓清除，迅速緩解癥狀，溶栓藥物用量及出血風(fēng)險較CDT 減少，但價格昂貴[6]。此外，血栓清除也不乏取栓、CDT 和PMT 的相互聯(lián)合應(yīng)用。

2.1 手術(shù)取栓

開放性靜脈切開取栓術(shù)早期被選擇性地用于急性重度深靜脈血栓形成患者，尤其是股青腫、股白腫和流出道梗阻影響動脈血運患者?？稍谌砺樽硐逻M行，通常通過腹股溝切口進行股靜脈切開，并且使用Fogarty 球囊進行血栓清除。有時遠端靜脈切開需要反切口，以確保手術(shù)時導(dǎo)管沿瓣膜方向通過。開放性手術(shù)作為一種有創(chuàng)的手術(shù)方式，療效確切，但存在傷口感染、全身麻醉相關(guān)并發(fā)癥。國外一項單中心回顧性隊列研究[11]納入了152 例急性下腔靜脈血栓形成患者，所有患者給予開放性靜脈切開取栓術(shù)，結(jié)果顯示患者5年生存率為91%，5年內(nèi)的靶靜脈初級和次級通暢率分別為80% 和94%，25年內(nèi)免于PTS 的發(fā)生率為84%。研究結(jié)果表明開放性靜脈切開取栓術(shù)是安全有效的，可提供令人滿意的短期與長期結(jié)果。隨著腔內(nèi)技術(shù)的飛速發(fā)展和廣泛應(yīng)用，近3年來國內(nèi)有關(guān)開放性股靜脈切開取栓術(shù)的臨床報道較少，且缺乏大樣本的研究。僅最近一項回顧性研究[12]報道了開放手術(shù)的臨床療效，其中26 例患者行開放性手術(shù)，術(shù)后癥狀緩解率為96.2%，圍手術(shù)期發(fā)生切口淋巴瘺1 例，切口感染2 例。該研究中開放手術(shù)與介入治療在術(shù)后血管再通率及癥狀緩解方面無顯著差異，對于不適合腔內(nèi)介入治療的患者，開放性手術(shù)仍存在一定的價值。但是開放手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥仍是不可忽視的。

此外，雜交手術(shù)進行血栓清除也取得了良好的效果。國內(nèi)一項針對40 例急性DVT 的研究[13]中，20 例給予靜脈血栓手術(shù)清除CDT，20 例給予單純手術(shù)治療，結(jié)果顯示手術(shù)聯(lián)合CDT 6 個月的靜脈通暢率相對較高（60.5%vs.38.8%，P＜0.05），且血栓復(fù)發(fā)率較低。雜交手術(shù)聯(lián)合支架治療急性髂股靜脈血栓也取得良好的效果，研究顯示其5年的初級通暢率為70%～80%，出血事件及住院時間明顯降低[14]。對于下腔靜脈血栓患者，開放取栓手術(shù)亦取得了良好的療效，在一項研究152 例急性下腔靜脈血栓治療效果的文獻[11]中，隨訪25年，下腔靜脈5年初級和次級通暢率為80%和94%，免于PTS發(fā)生率為84%。通過導(dǎo)管手動抽吸血栓（manual aspiration thrombectomy，MAT）是一種快速、容易操縱、廉價的血栓清除方式，與開放手術(shù)血栓切除相比，其病死率及術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險明顯降低，然而目前關(guān)于MAT 的報道較少，且樣本量較小，多與腔內(nèi)治療聯(lián)合應(yīng)用[15]。盡管開放手術(shù)清栓是一種有效的治療手段，但隨著新型腔內(nèi)血栓的開展，開放手術(shù)僅適用于無法進行腔內(nèi)治療的急性DVT 患者[16]。

2.2 CDT

CDT 是一種將溶栓導(dǎo)管置入靜脈血栓內(nèi)，將溶栓藥物直接作用于該部位的血栓的腔內(nèi)技術(shù)。CDT 可提高下肢靜脈血栓的溶解率，并降低PTS 的發(fā)生率，效果顯著，并發(fā)癥少，目前為臨床一線的溶栓方法。常用的溶栓藥物有尿激酶及rtPA[17]。美國血液協(xié)會指南[18]推薦對于廣泛性下肢DVT，CDT 優(yōu)于系統(tǒng)溶栓，但證據(jù)級別較低。與系統(tǒng)溶栓相比，CDT 可降低PE（RR=0.26，95%CI=0.05～1.43）和大出血（RR=0.35，95%CI=0.12～1.06）的風(fēng)險，同時PTS 的風(fēng)險增加（RR=2.59，95%CI=1.42～4.74）。然而，鑒于置信區(qū)間包括益處和危害的證據(jù)，CDT 與系統(tǒng)溶栓的有效性比較存在相當大的不確定性[18]。對于保守治療無效的有癥狀的近端DVT 患者，CDT 可快速、持久地緩解疼痛及腫脹[19]。文獻[20-21]報道CDT 大出血相關(guān)發(fā)生率為2.2%～3.3%。除常規(guī)抗凝治療外，CDT 還可降低DVT 患者發(fā)生PTS 的風(fēng)險。早期的CaVenT 研究[20]納入了209 例患者，其中101 例給予CDT 治療，而108 例給予標準抗凝治療，24 個月的隨訪結(jié)果顯示CDT 組PTS 的發(fā)生率低于標準抗凝組（41.1%vs.55.6%，P=0.047），而CDT 組6 個月的髂股靜脈通暢率高于標準抗凝組（65.9%vs.47.4%，P=0.012）。在CAVA 試驗[22]患者長達39 個月的隨訪中，CDT 術(shù)后PTS 發(fā)展的絕對風(fēng)險隨著時間的推移而增加。盡管這項研究受到樣本量的限制，但總體結(jié)果表明在生活質(zhì)量沒有明顯改善的長期隨訪中，輕度PTS的比例還是降低的。而系統(tǒng)綜述[23]表明在住院期間CDT 的大出血風(fēng)險高于標準抗凝治療（2.5%vs.1.6%，P=0.02），在長達30 個月的隨訪中，CDT 仍維持較高的靜脈通暢率（79.6%vs.71.8%，P=0.004）及較低的PTS 發(fā)生率（44.7%vs.50.5%，P=0.004）。另一項系統(tǒng)綜述[24]也表明與單純的抗凝治療相比，CDT 降低PTS 的發(fā)生風(fēng)險，但出血的風(fēng)險增加。

總而言之，CDT 的保護作用是以出血風(fēng)險增加3 倍為代價的，是否使用CDT 預(yù)防PTS 應(yīng)根據(jù)患者發(fā)生PTS 的危險因素及其出血風(fēng)險進行個體化方案制定。除出血并發(fā)癥以外，臨床實踐中CDT 導(dǎo)管的管理也是困擾醫(yī)護的主要問題，表現(xiàn)在留置導(dǎo)管限制患者活動、穿刺點出血、逆行感染等幾個方面，導(dǎo)管相關(guān)性菌血癥經(jīng)常出現(xiàn)，故CDT 的使用并沒有獲得大多數(shù)臨床醫(yī)生的青睞。

2.3 PMT

PMT 是近些年來臨床上開展較為廣泛的新型微創(chuàng)技術(shù)。其主要原理是通過導(dǎo)管灌注溶栓藥物對血栓進行精準溶栓，然后通過輔助導(dǎo)管對血栓進行機械抽吸清除，是一種聯(lián)合藥物溶栓與機械取栓的新技術(shù)。國內(nèi)常用的血栓清除導(dǎo)管主要以AngioJet[25]為主，Straub Aspirex[26]應(yīng)用較少，除此之外還有Cleaner、Trellis、Indigo、FlowTriever 等血栓清除系統(tǒng)[27-30]。各種血栓清除裝置特點鮮明，臨床效果顯著，下面根據(jù)臨床使用經(jīng)驗簡要分析。

2.3.1 AngioJet 血栓清除系統(tǒng)AngioJet 是國內(nèi)最常用的靜脈血栓清除系統(tǒng)，技術(shù)操作簡單、學(xué)習(xí)曲線短便于醫(yī)生掌握應(yīng)用。對于初發(fā)急性髂股靜脈DVT，或發(fā)展至股青腫患者，且出血風(fēng)險較小、生存期較長的患者，噴藥和抽吸治療聯(lián)合應(yīng)用能增加血栓清除效果。盡管臨床效果顯著，但也存在發(fā)生急性腎功能損傷、血紅蛋白尿、出血及術(shù)中PE 等風(fēng)險[9,31]。國內(nèi)一項納入82 例急性髂股DVT患者的回顧性研究[32]，所有患者給予AngioJet 血栓清除，圍手術(shù)期下肢癥狀快速緩解，無大出血等并發(fā)癥，6 個月的靜脈通暢達89%。對于亞急性髂股DVT（15～90 d），應(yīng)用AngioJet 亦有良好的療效，其6、12 個月的初級通暢率分別為96.3%、88.9%，但需要同時對髂靜脈進行球囊擴張和支架置入[33]。在國外最近一項回顧性研究[34]中，70 條肢體使用AngioJet 血栓清除，81 條肢體僅使用CDT，結(jié)果顯示兩組PTS 的發(fā)病率無明顯差異（22.2%vs.24.7%，P=0.74）。兩種治療方式的出血風(fēng)險、腎功能損害無明顯差異。而AngioJet 的溶栓時間短、溶栓劑量少，但血紅蛋白尿的發(fā)生風(fēng)險增加。兩種方式1年血管通暢率無明顯差異（85.4%vs.80.3%，P=0.73）。最近一項文獻[35]分析表明，與CDT 相比，AngioJet 的治療有效率及嚴重并發(fā)癥無明顯差異，但PTS 的發(fā)生率明顯降低，治療持續(xù)時間及溶栓藥物劑量明顯降低。盡管AngioJet 有諸多優(yōu)勢，但其臨床費用較CDT 明顯增高，經(jīng)濟因素也是影響血栓療效的重要因素[36]。

2.3.2 Straub Aspirex 血栓清除系統(tǒng)Aspirex 血栓清除系統(tǒng)主要由抽吸導(dǎo)管和泵驅(qū)動裝置組成。其原理是工作導(dǎo)管的頭端呈雙斜面形狀，并以一定的轉(zhuǎn)速磨削血管內(nèi)的物質(zhì)，從而產(chǎn)生漩渦剝離管壁上的血栓，其內(nèi)置螺旋彈簧通過高速旋轉(zhuǎn)產(chǎn)生一定的負壓吸附分離的血栓或栓子，并經(jīng)過內(nèi)置刀刃徹底粉碎后通過導(dǎo)管送至體外的血栓清除系統(tǒng)。Aspirex 在國內(nèi)應(yīng)用較少，目前尚無大樣本及前瞻性相關(guān)研究，僅見于少量回顧性病例分析。在國外一項56 例急性髂股靜脈DVT 的回顧性研究[37]中，所有患者給予Aspirex 進行血栓清除，圍手術(shù)期無嚴重出血，術(shù)后1年中度以上PTS 的發(fā)生率為36%，1年的血管通暢率為87%，表明Aspirex 短期療效顯著。而在另一項30 例的回顧性研究[26]中，所有患者Aspirex 血栓清除后給予支架置入，平均隨訪22 個月的次級支架通暢率為86.7%。另有研究[38]應(yīng)用Aspirex 結(jié)合CDT 治療急性髂股靜脈DVT，術(shù)后髂股靜脈通暢率為95.5%，無出血相關(guān)并發(fā)癥，1年的免于PTS 發(fā)生率為85.8%。然而這些研究均為回顧性研究，目前缺乏大樣本前瞻性研究進一步證實Aspirex 的臨床療效。筆者團隊有近百例髂股及下腔靜脈應(yīng)用經(jīng)驗，該裝備帶有明顯的負壓吸引、術(shù)中局部肝素鹽水沖洗，對于急性靜脈血栓的抽吸非常有效，且失血量少、無明顯溶血并發(fā)癥，但是對于亞急性或慢血栓患者導(dǎo)絲易被纖維素纏繞，需助手密切配合觀察、及時沖洗，否則高速旋轉(zhuǎn)的刀頭容易切斷支撐導(dǎo)絲。

2.3.3 即將在國內(nèi)上市的血栓清除系統(tǒng)Cleaner 血栓清除系統(tǒng)通過導(dǎo)管在血管內(nèi)自動旋轉(zhuǎn)，螺旋成形和旋轉(zhuǎn)柔性導(dǎo)絲來工作。此功能使血栓凝塊碎裂并通過鞘吸入排出體外。國外的一項回顧性研究[27]中，Cleaner血栓清除技術(shù)成功率為91.3%，12 個月的免于PTS 發(fā)生率為67.5%，靜脈通暢率79.5%。而在最近的文獻[39]報道中，82 例患者中75 例患者（91.4%）達到完全的血栓溶解，12 個月的免于PTS 發(fā)生率為67%。使用Cleaner 系統(tǒng)進行血栓清除是治療急性髂股DVT 安全且有效的方法，但仍需要大樣本前瞻性多中心研究進行長期隨訪論證。Flow Triever 血栓清除系統(tǒng)對PE 及下腔靜脈血栓的處理有一定療效，但僅見于少量樣本的回顧性研究[30,40]。Indigo 系統(tǒng)不僅可以有效清除PE 中的栓子，對髂股靜脈血栓也是安全有效的，研究顯示其8 個月的靶靜脈通暢率為93.8%，但仍局限于小樣本回顧性研究，未來需要進一步研究證實其療效[30,41]。此外最新的EKOS 系統(tǒng)及Angiovac 系統(tǒng)[42-43]在急性髂股靜脈血栓清除過程中亦療效顯著。文獻[42]顯示應(yīng)用EKOS 系統(tǒng)進行血栓清除，其溶栓（清除＞50%）有效率為77%～100%，大出血的發(fā)生率為3.9%，隨訪期間PTS 的發(fā)生率為17.1%。Angiovac 系統(tǒng)[43]目前應(yīng)用較少，多用于PE，國外Jabaar 等[43]報道了其在慢性DVT（＞28 d）中的應(yīng)用，結(jié)果顯示血栓清除率（包括部分及完全清除）為83%，無圍手術(shù)期死亡病例出現(xiàn)。但仍需要大樣本研究進一步明確新型血栓清除系統(tǒng)的安全性和有效性。

3 血栓清除術(shù)下腔靜脈濾器的應(yīng)用

下腔靜脈濾器臨床應(yīng)用的適應(yīng)證、禁忌證爭議較多，但對于血栓清除時是否置入下腔靜脈濾器基本趨于共識。國外指南[44]建議抗凝禁忌是濾器置入的絕對指征，正在接受溶栓、取栓、血栓切除術(shù)等治療的DVT 或急性PE 患者，建議僅在特定的患者中使用。正在進行血栓清除的患者，如果血栓進入下腔靜脈，評估風(fēng)險及獲益后可考慮行下腔靜脈濾器置入。而《下肢深靜脈血栓形成介入治療規(guī)范的專家共識（第2 版）》[8]推薦對于急性下肢DVT，欲行CDT 和PMT 者行濾器置入。AngioJet 專家共識[9]不推薦常規(guī)下腔靜脈濾器置入，但是對于評估PE 風(fēng)險高、下腔靜脈、髂靜脈漂浮血栓及心肺功能受限的患者，可考慮術(shù)前置入。文獻[45-46]報道在急性髂股DVT 血栓清除術(shù)過程中，置入濾器的血栓攔截率為30%～38%。筆者認為在急性髂股DVT 擬行血栓清除的患者中下腔靜脈濾器置入是很有必要的。濾器應(yīng)選擇可回收時間窗長的錐形濾器，如為時間窗較短的梭形濾器，可考慮血栓清除后取出梭形濾器，再次置入1 個新的回收時間窗較長的錐形濾器，可長期發(fā)揮保護作用[47-48]。關(guān)于濾器何時回收，建議可參考美國食品藥品管理局（food and drug administration，F(xiàn)DA）推薦的在允許回收時間窗內(nèi)的29～54 d 內(nèi)取出濾器[49]。濾器的回收技術(shù)包括腔內(nèi)技術(shù)、腹腔鏡技術(shù)及開腹取出等[50]。在臨床實踐中，下腔靜脈濾器的應(yīng)用越來越規(guī)范化，嚴格把握置入和取出的適應(yīng)證、系統(tǒng)規(guī)范管理，可大幅度降低下腔靜脈濾器的相關(guān)并發(fā)癥[51]。

4 血栓清除后同期髂股靜脈支架的應(yīng)用

對于髂靜脈支架，國外指南[4]仍建議使用自膨脹金屬支架治療任何血栓切除后發(fā)現(xiàn)的髂靜脈受壓或阻塞病變。國內(nèi)相關(guān)指南或共識[3,8]也推薦血栓清除后，若靜脈存在明顯受壓或阻塞，建議首選進行球囊擴張和（或）支架置入。文獻[52]報道對于血栓清除后髂靜脈壓迫或狹窄的患者，髂靜脈支架置入術(shù)后3年的初級通暢率為74%，次級通暢率為92.1%，表明此類患者支架置入可有效改善臨床治療效果。然而支架的置入可能會產(chǎn)生支架內(nèi)再狹窄、支架內(nèi)血栓形成、支架斷裂及移位、支架伸入對側(cè)繼發(fā)血栓形成等并發(fā)癥[53]，一旦產(chǎn)生需要再次行腔內(nèi)介入治療。因而對血栓清除后是否進行髂靜脈球囊擴張或支架置入，需要評估相關(guān)風(fēng)險并進行個體化治療。

5 需持續(xù)關(guān)注的問題

下肢DVT 急性期產(chǎn)生致命性PE，慢性期導(dǎo)致PTS，均嚴重威脅患者生命安全，影響生活質(zhì)量。雖然抗凝是基本的治療方式，但早期的血栓清除可改善癥狀，快速恢復(fù)靜脈通暢，并降低遠期嚴重PTS 的發(fā)生風(fēng)險。國內(nèi)外多數(shù)指南推薦對于急性髂股DVT 患者，可行必要的血栓清除。但要根據(jù)病情需求掌握時機，要根據(jù)區(qū)域及個體狀況選擇合適的清除裝置。積極進行血栓清除風(fēng)險及獲益評估，根據(jù)需求置入下腔靜脈濾器，且要注重管理及回收。一期血栓清除的核心是恢復(fù)血流，術(shù)后是否需要支架置入需個性化處理。未來下肢DVT 的血栓清除治療面臨著更多的機遇與挑戰(zhàn)，如血栓清除后抗凝時長，清除后圍術(shù)期應(yīng)用壓力襪，血栓病因篩查等問題，仍需要大樣本前瞻性研究來證實其安全性及有效性，且需要長期的隨訪結(jié)果。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。