脾切除對肝硬化門靜脈高壓脾功能亢進患者影響的研究進展

王建雄，魏豐賢，謝文強，馬尚賢，王滿才，郭小虎，王哲元，魏振剛，張亞武，徐小東

（蘭州大學第二醫(yī)院普通外科，甘肅蘭州730000）

肝硬化（liver cirrhosis）在全球多發(fā)，我國發(fā)病率尤高，以病毒性肝炎后肝硬化為主；失代償期肝硬化以門靜脈高壓癥（portal hypertension，PHT）及肝功能減退為臨床特征。PHT 常致脾大、脾功能亢進（簡稱脾亢），食管胃底靜脈曲張（gastroesophageal varices，GOV） 及腹水。在我國，有85%～90%的肝硬化患者伴有不同程度的PHT，其中約30%合并脾亢[1]。而PHT 患者中每年約有5%出現(xiàn)GOV，其中20%～30%的患者出現(xiàn)上消化道出血，而GOV 患者初次上消化道出血時院內(nèi)病死率在25%以上[2]。目前PHT 患者脾切除其目的在于減少門脈血流而降低門靜脈壓力及改善脾亢所致的外周血三系減少。但近年來，隨著對脾臟功能的新認識，對脾切除術(shù)進行重新考量。

本文通過系統(tǒng)綜述現(xiàn)有的研究現(xiàn)狀和進展，以期提高臨床的認識和為臨床決策提供參考，避免因盲目和常規(guī)切除脾臟而對機體和后續(xù)治療產(chǎn)生不利影響。

1 脾切除對血流動力學和門脈壓力的影響

門靜脈壓力的增加，是門靜脈阻力及血容量增加所致[3]。據(jù)以往研究表明，PHT 患者行脾切除后可降低門靜脈壓。一是消除脾血流量而減少門脈回流量；二是使肝臟中內(nèi)皮素1 （endothelin 1，ET-1）和一氧化氮代謝物（nitric oxide productions，NOx）濃度正?；档透蝺?nèi)血管阻力[4]。脾切除后，可能通過消除脾源性ET-1，使肝星狀細胞（hepatic stellate cells，HSC） 松弛和肝門靜脈血管阻力降低，以及減少門靜脈血流而降低門靜脈壓力。脾切除在減少門靜脈血流的同時，可增加肝動脈血流量。有報道[5]，脾切除聯(lián)合賁門周圍血管離斷術(shù)會增加肝動脈的血流、減少門脈的血流，術(shù)后入肝總血流量下降，但肝動脈血流所占比例增多，入肝血流供氧增加。增加肝動脈血、從而增加肝臟供氧，可以改善患者的肝功能。然而，亦有研究表明，PHT 患者門體靜脈交通支及肝動脈與門靜脈的交通支大量開放，壓力高的肝動脈血流灌入壓力低的門脈系統(tǒng)，這時增加肝動脈的血流量反而會增加門靜脈壓力[6]。門脈壓力是門脈阻力與門脈血流量的乘積，門脈阻力在其中的權(quán)重占到70%[7]，而脾切除后并未解除門脈阻力。再者PHT 患者脾靜脈及其屬支與冠狀靜脈及腹膜后Retzius 靜脈所形成的交通支，具有自體分流的作用，脾切除后門脈壓能否下降，還受經(jīng)脾靜脈的回流量與經(jīng)脾靜脈分流途徑的門脈血流量之差的影響[8]。故針對PHT 患者外科治療時，更重要的是對冠狀靜脈及其屬支的處理[9]。另外脾次全切除術(shù)，作為保脾術(shù)的一種，似乎有較大的優(yōu)處，脾次全切除術(shù)后，殘脾既可以消除門脈的高壓狀態(tài)，防止脾大、脾亢的復(fù)發(fā)，又可作為門體分流的橋梁，分流高壓門靜脈流入體循環(huán)[10]。

故筆者認為，脾切除后是以減少門脈的血流及平衡舒縮血管物質(zhì)的含量來降低門靜脈的壓力。門脈血流減少，作為代償肝動脈入肝血流量增多，可能會改善肝功能。而脾切除后，在門脈阻力未改善的情況下，門脈壓力是否有較滿意的降低，取決于脾靜脈在門靜脈血流量中的占比。對患者的生存及生活質(zhì)量是否有提高，亦需進行大量臨床研究去支持。為了降低門脈壓力而行脾切除術(shù)，以期改善患者的臨床狀況，目前缺乏有力的證據(jù)，有待進一步做前瞻性對照研究；即不建議以切脾作為降低門靜脈壓力的常規(guī)手術(shù)。

2 脾切除對肝功和血系的影響

PHT 患者常存在脾亢，即外周血細胞的減少。脾切除可以解決脾亢所致的血小板（platelet，PLT）減少，而且能改善凝血功能，尤其是對于肝功能Child-Pugh B 級及C 級的患者[11]。但臨床上時有發(fā)現(xiàn)脾切除后，血細胞計數(shù)并未完全恢復(fù)。有研究[12]指出在血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT） 水平高的患者中，通過脾切除解決脾亢來改善PLT 減少的效果是有限的。說明肝功能可能在血系改變中發(fā)揮著一定的作用。肝硬化所致PLT 減少可能是多方面的因素，如脾亢時PLT 破裂、脾池化和骨髓產(chǎn)生PLT 功能受限等。故脾切除對緩解PHT 患者脾亢的作用還有待進一步認識。臨床中，約50%～75%以上的患者PLT 較低（＜150 000/μL），只有1%～11%的患者PLT 低于50 000/μL。而PLT 低于20 000～30 000/μL 時，才會出現(xiàn)輕微創(chuàng)傷后的出血；PLT 低于5 000/μL 時，則會出現(xiàn)內(nèi)出血[13]。在既往的研究中，無臨床數(shù)據(jù)表明低PLT 會致使GOV 出血，也無臨床研究表明輸加PLT 以增加數(shù)量會影響GOV 出血患者的預(yù)后。在PHT 患者并發(fā)GOV 出血，脾大、脾亢且PLT 高于50 000/μL 時采用保脾的腹腔鏡下斷流術(shù)有較高的安全性[14]。脾亢及免疫作用導致的PLT破壞增多，表現(xiàn)為PLT 數(shù)量的減小，而血小板平均體積（mean platelet volume，MPV）增大。

綜上，脾亢可能會引起PLT 減少，但MPV 會增大，患者也較少見由于PLT 減少而引起嚴重的并發(fā)癥。這可能是一種機體的代償作用，體積大的PLT 可能會釋放更多的凝血物質(zhì)，從而彌補數(shù)量的不足。在臨床上，肝硬化患者中一半以上會有PLT減低，沒有臨床研究表明糾正脾亢可以延長患者的生存。脾亢的嚴重程度與脾的大小或門脈高壓的嚴重程度亦無直接關(guān)系。故用切脾的方法去改善脾亢而單純提升PLT 的數(shù)量，以期改善患者的出血或預(yù)后，有待進一步研究。

3 脾切除對門靜脈系統(tǒng)血栓形成的影響

門靜脈系統(tǒng)血栓形成（portal venous system thrombosis，PVST）是指門靜脈分支及其屬支內(nèi)部分或完全性血栓形成，是PHT 脾切除后的常見并發(fā)癥。肝硬化患者PVST 的發(fā)生率為6.0%，脾切除后PVST 發(fā)生率為22.0%[15]。PVST 會導致肝功能損傷、缺血性腸壞死及門靜脈壓進一步增高致GOV出血等。PVST 有諸多危險因素。脾靜脈直徑是門脈系統(tǒng)血栓發(fā)生最有效的預(yù)測指標，10 mm 是準確的脾靜脈直徑截斷值[16]。術(shù)后PLT 數(shù)量、術(shù)后D-二聚體、門靜脈血流速度為PVST 發(fā)生的主要獨立危險因素[15,17]。PVST 發(fā)生的風險與不同手術(shù)方式亦有著直接的關(guān)系，腹腔鏡脾切除術(shù)后PVST 的發(fā)生明顯高于開腹，可能是CO2氣腹會使機體處于高凝狀態(tài)，超聲刀的高頻振蕩或者熱能對血管內(nèi)皮的影響有關(guān)[18-19]。血栓慢性化可導致門靜脈壓力進一步增高，致使肝外門靜脈擴張和門靜脈海綿樣變（cavernous transformation of portal vein，CTPV）。而一旦發(fā)生PVST 及CTPV，可使門脈系統(tǒng)的血流不能充分入肝，致肝供血不足，對肝功能有損害[7]。肝硬化患者脾切除術(shù)后PVST 組的門靜脈血流量減少49.2%，非PVST 組僅減少6.6%[20]。且脾切除后發(fā)生PVST，進一步增高門脈壓，增加肝移植的難度和感染風險以及術(shù)后移植物失活的概率[21]。也有相關(guān)報道，脾切除易形成門脈血栓，會增加肝移植手術(shù)難度和時間，但不會增加肝移植術(shù)后并發(fā)癥風險，不影響術(shù)后生存[22]。

由此可看出，脾切除后使得PVST 發(fā)生的機會增加，腹腔鏡脾切除可能形成PVST 的機會更高，影響后續(xù)行肝移植手術(shù)，亦會增加術(shù)后治療難度。但現(xiàn)在隨著磁共振成像（magnetic resonance imaging， MRI）， 計算機斷層掃描（computed tomography，CT）等檢查手段的提升，早期可以發(fā)現(xiàn)PVST，并采取積極抗凝治療。所以即使發(fā)生PVST，但只要早發(fā)現(xiàn)、早治療、臨床上也較少見引起嚴重的不良后果。

4 脾切除對機體免疫力及肝癌發(fā)生發(fā)展的影響

脾臟在免疫系統(tǒng)中起著重要作用，參與體液免疫的B 細胞和漿細胞在脾臟中成熟。T 細胞及其產(chǎn)生的細胞因子在這些淋巴細胞的成熟過程中有重要作用[23]。研究[24]發(fā)現(xiàn)PHT 患者合并脾大、脾亢時，機體的細胞免疫功能低下。而支持脾切除者[24]認為，切脾可以起到改善患者免疫和抗腫瘤功能。PHT 患者門靜脈的高壓狀態(tài)，會刺激脾臟纖維化，纖維化后脾臟的免疫功能明顯降低，表現(xiàn)為外周血CD4+T 細胞亞群比例和CD4+/CD8+T 細胞比值下降，脾臟產(chǎn)生促吞噬肽（tuftsin）的能力明顯降低，自然殺傷細胞（natural killer cells，NKC）的活性降低[1]。而脾切除后PHT 患者外周血中，CD4+T 細胞與CD8+T 細胞比例有所上升，說明免疫抑制有所改善[25]。在腹腔鏡下脾切除的相關(guān)研究中，相比于開腹手術(shù)，全腹腔鏡脾切除聯(lián)合賁門周圍血管離斷術(shù)有利于患者免疫功能的早期恢復(fù)[26]。

在抗腫瘤免疫方面，脾切除術(shù)后患者的肝癌發(fā)生率明顯降低，一是因為脾切除可促進T 細胞亞群比例及輔助性T 細胞（helper T cell，Th），Th1/Th2 比值的恢復(fù)，提高機體的抗腫瘤免疫功能，預(yù)防肝癌的發(fā)生及復(fù)發(fā)；其次，脾切除可以減少轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor β，TGF-β）的分泌[1]。但近年研究[27]表明，脾切除后機體免疫功能顯著下降，患者術(shù)后感染增加，腫瘤發(fā)生增加。有學者[28]認為，肝硬化患者切脾后外周血T 淋巴細胞必然發(fā)生改變，導致其細胞免疫功能進一步下降。尤其在PHT 患者脾切除后，術(shù)后兇險性感染（overwhelming postsplenectomy infection，OPSI）的終生風險增加了5%，醫(yī)源性無脾可能與肺動脈高壓，動脈硬化和冠狀動脈疾病風險增加有關(guān)[29-30]。臨床發(fā)現(xiàn)，一旦發(fā)生OPSI，病死率高達50%以上，常見的肺炎鏈球菌感染的病死率在脾臟切除術(shù)后的患者中高達60%[7]。對于保脾手術(shù)的脾次全切除術(shù)，似乎有較好的前景，解除高壓后的殘存脾組織可增強免疫，減輕炎癥，免疫組化顯示，術(shù)后T、B 淋巴細胞和巨噬細胞單位面積計數(shù)較術(shù)前明顯增加[10]。全脾切除與保脾術(shù)對比研究顯示，全脾切除組患者手術(shù)時間、失血量、胃腸道功能恢復(fù)時間指標均大于部分脾切除組，術(shù)后部分脾切除組CD4+T 細胞和CD4+/CD8+T 細胞高于全脾切除組[31]。實驗表明，肝硬化大鼠脾切除后表現(xiàn)為NKC 活性持續(xù)降低，肝癌發(fā)生率增高，肝硬化進展增快[1]。亦有報道，根據(jù)腫瘤TNM 分期，在TNM I 期患者中，肝癌切除聯(lián)合脾切除組患者的無瘤生存期（disease-free survival，DFS）明顯短于肝癌切除組，所以在早期肝癌患者行脾切除后，患者并不獲益[1]。

至于PHT 患者的脾臟是否有正常的免疫功能，目前仍未有定論。脾切除后，患者是否因免疫功能改變而獲益或產(chǎn)生不良后果，臨床及實驗研究尚不足，需要進一步在臨床及實驗方面進行長期、大量的對照研究。目前筆者認為鑒于脾切除后患者的感染等相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生危險上升，不建議為改善患者免疫而進行脾切除。

5 脾切除對肝纖維化進展的影響

關(guān)于脾臟與肝纖維化的研究。PHT 合并脾亢時Th2 優(yōu)勢的脾淋巴細胞遷移至肝臟，使細胞因子平衡向Th2 優(yōu)勢方向發(fā)展，促進肝纖維化[32]。Th1細胞因子如干擾素對HSC 活化有抑制作用，而Th2細胞因子如白細胞介素（interleukin，IL），IL-4 和IL-13 可以促進HSC 的激活和肝纖維化的進展。多種細胞因子與HSC 的活化和增殖有關(guān)，如TGF-β、血小板衍生生長因子（platelet derived growth factor，PDGF）、腫瘤壞死因子α （tumor necrosis factor α，TNF-α）、IL-6、IL-1 等[33]。HSC 激活后也可分泌TGF-β 等細胞因子，并通過自分泌進一步維持自身的活化狀態(tài)并激活臨近HSC，活化的HSC 增殖，轉(zhuǎn)變?yōu)楸磉_α-平滑肌肌動蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）的肌成纖維細胞，合成并分泌細胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM），導致肝纖維化的發(fā)生[33]。

在實驗大鼠脾切除后，則會降低肝組織TGF-β與α-SMA 的表達水平[34]。亦有實驗，在肝硬化大鼠模型中， 脾切除可以穩(wěn)定肝內(nèi)庫弗細胞（Kupffer cells，KC） 的功能，維持肝內(nèi)TNF-α 數(shù)量，激活靜止期肝細胞進入有絲分裂期，使受損肝細胞得以修復(fù)[35]?；|(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）可以降解ECM，減輕肝纖維化，基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子（tissue inhibitor of matrix metalloproteinases，TIMPs）對MMP-1活性有抑制作用，肝纖維化時，激活的HSC 是TIMP-1 的主要來源細胞，脾切除可降低患者TIMPs含量，升高MMP-1 含量[36]。脾切除后，肝硬化患者的肝臟中KC 積聚，隨即中性粒細胞浸潤肝臟產(chǎn)生MMP-9 蛋白，說明KC 介導的中性粒細胞募集在纖維化消退中起重要作用[37]。 KC 也通過產(chǎn)生CXC趨化因子配體9（CXC-chemokine ligand 9，CXCL9）和MMP-13 延緩纖維化的進展[38]。脾亢時，紅細胞破壞導致鐵在肝臟中沉積會引發(fā)氧化應(yīng)激和炎癥，致使肝內(nèi)ECM 沉積，加重肝纖維化[39]。脾切除后會使血紅素氧合酶1（heme oxygenase 1，HO-1）表達降低，從而減輕肝纖維化。脾切除后PLT 會增多，PLT 中有肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF），在肝纖維化的情況下，HGF 可以降低TGF-β 的表達，通過降低TGF-β 而升高MMP-9 以促進肝再生來減輕肝纖維化的進程[40]。在PLT 減少癥小鼠實驗中，PLT 減少本身可加劇肝纖維化，原因可能是PLT 具有抑制I 型膠原表達而發(fā)揮抗肝纖維化的作用[41]。在正常大鼠行脾切除后再進行肝硬化誘導時，肝纖維化進程緩慢；肝纖維化期行脾切除后，肝臟病理狀態(tài)迅速緩解；肝硬化期行脾切除后，肝臟炎性改變和纖維化程度也有一定減輕，提示切脾越早，對肝纖維化的延緩作用越大[42]。另外在肝硬化脾亢時，門脈輸送給肝臟的過多促炎介質(zhì)及免疫細胞是肝硬化發(fā)生、發(fā)展的重要機制之一。腸道微生態(tài)改變及腸黏膜屏障損傷，炎性介質(zhì)、微生物毒素等通過門靜脈入肝，形成所謂的腸-肝軸，會促進肝硬化發(fā)生發(fā)展[43]。切除脾臟，減少經(jīng)門靜脈對肝臟免疫微環(huán)境的干擾，可能有助于延緩肝硬化進展。脾臟通過門靜脈向肝臟輸入的某些細胞因子，如人脂質(zhì)運載蛋白2（lipocalin 2）可能調(diào)節(jié)KC 功能，有利于緩解肝硬化[7]。

當然，脾切除后對肝纖維化的研究，僅在實驗觀察階段，通過切脾后改善纖維化以改善肝功能后是否對患者的臨床預(yù)后有積極的影響，目前還不明確。對于肝纖維化不同階段的患者而言，脾切除后對肝纖維化的減輕程度亦需要進一步研究。不能僅憑血清中肝纖維化相關(guān)指標、及促炎因子有所改善而確定脾切除可以讓患者延緩肝纖維化進展而使臨床后果有所獲益。

6 脾切除對臨床獲益的影響

有報道[44]提出，脾切除斷流術(shù)能夠降低患者上消化道再出血率，改善生存率，亦可緩解患者臨床癥狀，且患者的心理狀況將得到顯著改善[45]。亦有研究，對合并嚴重脾亢且符合米蘭標準的肝癌患者，肝癌根治聯(lián)合脾切除可提高患者整體生存。但以上報道都缺乏長期的隨訪對照研究，故對于患者的生存時間、質(zhì)量和預(yù)后仍需進一步研究。

7 小結(jié)與展望

綜上所述，PHT 合并脾亢且伴有血液三系細胞減少患者通常未見明顯增加的嚴重臨床后果。雖然切除脾臟后可一定程度改善肝纖維化，但目前仍缺乏高質(zhì)量循證醫(yī)學證據(jù)來表明其對于患者生存質(zhì)量和生存時間的臨床獲益。同時在相關(guān)免疫學研究方面，目前亦缺乏明確證據(jù)，來表明切脾或保留的脾臟對機體免疫功能的影響。對PHT脾亢合并GOV 者而言，目前指南明確藥物和內(nèi)鏡為一線治療。外科手術(shù)的定位自始至終是內(nèi)科治療無效的二線選擇，即是一種保底治療手段。內(nèi)鏡治療次數(shù)多，一般需要多次套扎才能達到較滿意的結(jié)果，且內(nèi)科治療通常無法有效解決脾亢的問題。目前快速發(fā)展的腹腔鏡門脈高壓手術(shù)相比于傳統(tǒng)手術(shù)顯著降低了創(chuàng)傷，并具有恢復(fù)快和住院時間短等優(yōu)點。至此，對于PHT 脾亢合并重度GOV 者，是否同時切除脾臟在目前臨床工作中可能對于選擇繼續(xù)內(nèi)科治療抑或腹腔鏡手術(shù)有重要的實際應(yīng)用和參考價值。

綜上，目前尚無有力證據(jù)表明PHT 合并脾亢患者脾切除后，其免疫改善、肝纖維化或硬化程度減輕而使患者的臨床預(yù)后獲益。如PHT 患者腫大的脾臟未引起生活中的明顯不適即腹脹感等，則暫不建議以切脾作為降低門靜脈壓力、改善患者外周三系血細胞減少的常規(guī)手術(shù)。

對于保脾和切脾孰優(yōu)孰劣，筆者認為仍需要大量、長期的前瞻性對照研究，但目前較為明確的是需要進一步提高臨床認識，積極避免因盲目和常規(guī)切除脾臟而對機體和后續(xù)治療產(chǎn)生不利影響。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。