未分化型早期胃癌內(nèi)鏡下診斷及治療進展*

李國麗 綜述 俎 明 丁士剛 審校

(北京大學第三醫(yī)院消化科，北京 100191)

早期胃癌(early gastric cancer，EGC)指局限于黏膜或黏膜下，伴或不伴淋巴結轉移的病變[1]。根據(jù)組織學分類，胃腺癌分為分化型胃癌和未分化型胃癌，未分化型胃癌包括印戒細胞癌、低分化腺癌及黏液腺癌[2]。由于社會因素及經(jīng)濟水平不同，各國EGC的檢出率不同，相較于日本、韓國，我國EGC檢出率僅不到10%[3]。生存率方面，進展期胃癌的5年生存率不足30%，而EGC可高達90%[4]，是進展期的大約3倍，故胃癌的早期發(fā)現(xiàn)對于提高整體生存率至關重要。且隨著胃癌分化程度的降低，死亡風險逐漸增加[5]。目前EGC的診斷主要依靠內(nèi)鏡檢查活檢病理。內(nèi)鏡包括白光內(nèi)鏡、放大內(nèi)鏡、窄帶成像及藍光內(nèi)鏡等。雖然胃癌的治療方式主要為手術，但是對于不伴淋巴結轉移的EGC，內(nèi)鏡黏膜下剝離術(endoscopic submucosal dissection，ESD)即可實現(xiàn)根治性切除[6]。因此，通過內(nèi)鏡對EGC做出正確診斷并準確評估淋巴結轉移，對治療方式選擇具有重要的指導意義。本文對近年未分化型EGC的內(nèi)鏡診治進展進行綜述。

1 各類內(nèi)鏡下未分化型EGC的表現(xiàn)

1.1 白光內(nèi)鏡(white-light endoscopy，WLE)

WLE通過微型圖像傳感器將圖像傳送至電視監(jiān)視儀，采用白色光鏡觀察胃黏膜表面，是目前臨床最常用的胃癌篩查方式。一般在WLE下可以觀察病灶的大小、部位、顏色、形態(tài)等特點。Panteris等[7]的研究證實高清WLE(HD-WLE)鑒別腸上皮化生的準確率為88.9%(208/234)，敏感性為74.6%(47/63)，特異性為94.2%(161/171)。邊界清晰，表面不規(guī)則是WLE下EGC的顯著特征。未分化型EGC胃黏膜以凹陷性病變?yōu)橹鱗8]，顏色以發(fā)白及紅白相間多見，可能是因為分化較差的腺癌內(nèi)血管疏松且少，導致病變發(fā)白[8,9]。未分化型EGC黏膜伴有萎縮及腸化的比例明顯低于分化型，毛刺征也少于分化型癌[10,11]。WLE聯(lián)合染色內(nèi)鏡可以強化病灶特征。但對于復雜病變，可能需要聯(lián)合其他內(nèi)鏡檢查評估病變，如合并白色不透明物質(zhì)，可能需要聯(lián)合窄帶成像放大內(nèi)鏡進一步明確病變良惡性[11]。

1.2 放大內(nèi)鏡-窄帶成像(magnifying endoscopy-narrow band imaging，ME-NBI)

NBI由氙氣燈、紅綠藍旋轉濾光器及NBI特殊光濾過器構成，通過NBI模式將紅綠藍轉換為窄帶藍色(415 nm)和綠色(540 nm)，從而創(chuàng)建一個偽彩色圖像，并將圖像放大100倍。ME-NBI通過觀察黏膜上皮內(nèi)毛細血管襻形態(tài)變化來判斷病變性質(zhì)，可在直視下觀察病變毛細血管、胃小凹結構等細微結構，具有高分辨率、放大細微結構的優(yōu)點[12]，是確定胃癌病變邊緣、預測胃癌分化及侵襲程度的有效方法。在ME-NBI中，精細的網(wǎng)絡或小葉內(nèi)模式一般提示分化型癌，螺旋狀模式提示未分化型癌[13]。Yao等[14]采用血管加表面(vessel plus surface，VS)分型，對1097例常規(guī)內(nèi)鏡篩查應用ME-NBI進行前瞻性研究，結果顯示ME-NBI診斷胃癌的準確率高達98.1%(95%CI：96.6～99.6)。Horiuchi等[15]證實ME-NBI對于未分化型EGC的診斷準確率為83.8%(62/74)，比單用白光成像(white-light imaging,WLI)高出25%；他們的另一篇文章[16]顯示，對于未分化型為主的混合型EGC，僅用活檢診斷導致術后追加手術的概率為25%(9/36)，但聯(lián)合ME-NBI后可降至8.3%(3/36)。因此，ME-NBI可以明顯提高混合型EGC診斷的準確性，對EGC的臨床治療有重要指導作用。

1.3 藍激光成像(blue laser imaging，BLI)

BLI不需要濾波器，而是采用激光創(chuàng)建一個細窄的藍色條帶產(chǎn)生更高的光強，從而突出病變表面的血管結構[17]。BLI有對比模式和亮模式2種觀察模式，均可用于觀察病變的微血管和微管結構。對比模式主要用于觀察近場和放大視野中病變微血管和微管的精細結構；亮模式的白光組成略有增加，因此主要用于對比增強的遠程觀察[18]。Dohi等[19]認為，對比WLI，大多數(shù)經(jīng)過幽門螺桿菌根除治療的EGC，能夠在BLI中顯示出界限清晰的凹陷病變。BLI與放大內(nèi)鏡聯(lián)合(ME-BLI)，采用亮模式時可以清晰地顯示病變的黏膜微血管和微管等精細結構，有助于確定病變的性質(zhì)及其病理特征[20]。Dohi等[21]的研究顯示，ME-BLI對EGC的特異性為91.6%(87/95)，敏感性93.8%(30/32)，準確率92.1%(117/127)。王于梅等[22]認為，ME-BLI在呈像方面比WLE更加精細，在上消化道早癌的檢出率，診斷的敏感性、特異性方面與病理診斷一致性較好，臨床價值較高。多項研究證實ME-BLI診斷EGC的效果類似于ME-NBI，同時還能彌補NBI觀察整個胃黏膜光線較暗、觀察黏膜微結構效果較差的不足[23,24]。

1.4 超聲內(nèi)鏡(endoscopic ultrasonography，EUS)

傳統(tǒng)內(nèi)鏡檢查僅能通過病變黏膜表現(xiàn)來評估病灶情況，對于判斷浸潤深度及周圍淋巴結轉移的效果欠佳，而EUS評估病變浸潤深度的準確率可達到80%～90%，是目前預測病變深度、評估T分期最可靠的方法[25]。NCCN胃鏡指南[26]也建議采用EUS評估EGC治療前病變。Kuroki等[27]回顧性分析1598例EGC行ESD或手術前EUS資料，結果顯示EUS診斷黏膜下EGC的準確率為95%(1803/1895)，敏感性98%(1676/1710)，特異性69%(127/185)，同時觀察到病變大小、潰瘍、分化類型影響EUS對腫瘤在黏膜層內(nèi)及SM1(浸潤黏膜下層深度<1 mm)的判斷，腫瘤大小及潰瘍影響腫瘤SM2(浸潤黏膜深度≥1 mm)的判斷。Kim等[28]的大樣本回顧性研究顯示影響EUS進行T分期最重要的因素是病變大小，病灶越大(>3 cm)，易導致T分期偏高，準確率越低，其中病變伴潰瘍比不伴潰瘍的浸潤深度更易被高估(χ2=30.019，P<0.001)，準確率將受到進一步影響；對于<2 cm、2～3 cm的病變，未分化型EGC浸潤深度比分化型EGC易被高估(χ2=41.808，P<0.001；χ2=8.971，P=0.011)。Kim等[20]認為應用EUS比單用內(nèi)鏡檢查可以提高診斷浸潤深度的準確率(83.5%，95%CI79.1～87.2)，而且還指出EUS檢測到黏膜下弓狀畸形可以有效預測組織學潰瘍，這對進一步預測EGC發(fā)生淋巴結轉移具有重要意義，主要是因為組織學潰瘍是EGC發(fā)生黏膜下浸潤較為可靠的證據(jù)。

2 未分化型EGC的內(nèi)鏡治療

隨著EGC治療方式的不斷革新，原本僅用于篩查胃癌的內(nèi)鏡技術，現(xiàn)已經(jīng)成為EGC治療的一線方式。ESD治療EGC的結局包括整體切除(指內(nèi)鏡下一次性整塊切除)，完整切除(指在病理水平上水平、垂直切緣均為陰性)，治愈性切除(滿足完整、整體切除標準，且無超過黏膜下500 μm脈管浸潤)[29]。根據(jù)2015年歐洲內(nèi)鏡共識[30]，內(nèi)鏡治療是局限于黏膜內(nèi)且無危險因素的EGC的首選治療方式，無論符合絕對指征還是擴大指征，只要淋巴結轉移風險低，都可以采用ESD治療，并提出相較于內(nèi)鏡下黏膜切除術(endoscopic mucosal resection，EMR)，ESD有更高的整體切除率(92% vs.52%，OR=9.69，95%CI：7.47～12.13)和完整切除率(82% vs.42%，OR=5.66，95%CI：2.92～10.96)，且長期評估復發(fā)率也更低(1% vs.6%，OR=0.1，95%CI：0.06～0.18)；并發(fā)癥方面，ESD發(fā)生穿孔的風險較高(4% vs.1%，OR=4.67，95%CI：2.77～7.87)，兩者在出血方面無明顯差異，且大多數(shù)穿孔和出血經(jīng)保守治療可治愈。韓國胃腸道內(nèi)鏡治療指南[31]也明確內(nèi)鏡下切除是無淋巴結轉移EGC的標準治療方式，另補充ESD與EMR術后發(fā)生狹窄的概率無明顯差異。2021年日本早期胃癌ESD和EMR指南[32]將擴大適應證納入ESD的絕對適應證，具體為：無潰瘍cT1a分化型癌，病變長徑>2 cm；有潰瘍cT1a分化型癌，長徑≤3 cm；無潰瘍cT1a未分化型癌，長徑≤2 cm。Bang等[33]的研究中，符合擴大適應證的未分化型EGC內(nèi)鏡治療的整體切除率高達92.4%(254/275)，治愈性切除率為36.4%(100/275)，且長期療效評估中復發(fā)率較低(10.2%)，中位隨訪時間3.96年，無EGC相關死亡，這是將擴大適應證納入EGC內(nèi)鏡治療絕對適應證的又一有力支持依據(jù)。Horiuchi等[34]分析277例未分化型EGC，結果顯示單純性未分化型EGC的治愈性切除率達85.3%(220/258)，高于混合型52.6%(10/19)(P=0.0003)，可能是因為混合型未分化型EGC的病變大小、潰瘍病變等在內(nèi)鏡下表現(xiàn)更為隱匿，導致治療前后診斷存在差異。為避免內(nèi)鏡治療后的額外手術，Kim等[29]建立了預測EGC非治愈性切除的評分模型：腫瘤≥20 mm，2分；腫瘤位于胃上部分，1分；潰瘍，2分；胃黏膜皺襞融合，2分；黏膜結節(jié)缺失，1分；自發(fā)性出血，1分；未分化型組織學成分，2分。隨著評分的增加，ESD非治愈性切除風險從7.2%顯著升至75%。另外，不同病理亞型的未分化型EGC的生物學行為有一定的差異，有研究指出印戒細胞癌可能是未分化型EGC的獨立保護因素[35]，而低分化腺癌在ESD治療后追加手術的風險更大[36～39]，因此，對不同病理類型的未分化型EGC，可能需要不同的內(nèi)鏡治療策略[40,41]，但也有研究指出若治療達到治愈性切除標準，兩種病理類型的EGC治療結局無明顯差異[42]。

3 未分化型EGC淋巴結轉移的預測因素

為提高遠期預后，伴淋巴結轉移的EGC一般采用手術治療，因此，準確評估淋巴結轉移情況對于決定EGC治療方式至關重要，目前有多篇文章進行了相關闡述。Chen等[43]包括1033例EGC患者的回顧性研究顯示，未分化型EGC發(fā)生淋巴結轉移的概率明顯高于分化型EGC(22.7% vs.8.5%，P<0.001)。張亦臻等[44]回顧性分析165例既往行部分或全胃切除治療的老年EGC，其中82例為未分化型EGC(印戒細胞癌11例，低分化腺癌71例)，未分化型EGC淋巴結轉移率13.4%(11/82)，與淋巴結轉移相關因素為黏膜下浸潤(P=0.019)、病變直徑>2 cm(P=0.006)，合并潰瘍(P=0.006)，凹陷型病變(P=0.003)，其中黏膜下浸潤(OR=11.98，95%CI：1.17～122.84，P=0.037)和病變直徑>2 cm(OR=11.95，95%CI：1.88～76.07，P=0.009)是淋巴結轉移的獨立危險因素。Yang等[45]將634例非治愈性內(nèi)鏡治療的未分化型EGC分為追加手術組(270例)與隨訪組(364例)。手術組中6.7%(18/270)淋巴結轉移，合并潰瘍、黏膜下浸潤、淋巴血管浸潤(lymphovascular invasion，LVI)(P均<0.05)與淋巴結轉移相關，而潰瘍(OR=3.83，95%CI：1.21～12.13，P=0.022)和黏膜下浸潤(OR=10.35，95%CI：1.35～79.48，P=0.025)為手術組淋巴結轉移的獨立危險因素；隨訪組中除上述手術組顯示的因素外，垂直切緣陽性也與淋巴結轉移或復發(fā)相關(P<0.05)，其中潰瘍(HR=7.60, 95%CI：1.39～35.74，P=0.018)、LVI(HR=6.80，95%CI：1.07～42.99，P=0.042)及垂直切緣陽性(HR=6.71，95%CI：1.28～35.19，P=0.024)為隨訪組發(fā)生淋巴結轉移或復發(fā)的獨立危險因素。作者建議若有2個或以上危險因素時追加手術。Zhao等[46]對23項研究進行meta分析，結果顯示女性、>60歲、黏膜下浸潤、非印戒細胞癌、LVI、病變>2 cm、潰瘍是非治愈性切除的未分化型EGC發(fā)生淋巴結轉移的預測因素(P均<0.05)，其中LVI影響最強(OR=12.24)。Lee等[47]補充活動期潰瘍是未分化型EGC發(fā)生淋巴結轉移的一項重要的獨立危險因素(OR=2.534，95%CI：1.138～5.642，P=0.023)，但因為除EGC外，胃酸過高也可有潰瘍，故單純以存在潰瘍來預測淋巴結轉移可能會高估病變的惡性程度。另外，不同病理亞型的未分化型EGC的生物學行為存在一定差異，相比印戒細胞癌，低分化腺癌和黏液腺癌發(fā)生淋巴結轉移的可能性更高[37,47,48]，主要原因可能是低分化腺癌的大體類型一般為凹陷型，病變垂直浸潤幾率較大，而印戒細胞癌多為平坦型，出現(xiàn)水平浸潤可能性較高。Sekiguchi等[49]的研究顯示，未分化型為主的混合型EGC[20.5%(96/469)]相較于純分化型[8.5%(72/848)]、純未分化型[8.6%(103/1202)]及分化型為主的混合型EGC[18.8%(115/612)]與淋巴結轉移更相關(P<0.001)，分化型為主的混合型EGC發(fā)生淋巴結轉移的風險高于2種單純型EGC。

4 小結

EGC的內(nèi)鏡檢查及治療技術現(xiàn)已飛速發(fā)展，各類內(nèi)鏡技術的聯(lián)合應用讓術前EGC評估準確性明顯提高。內(nèi)鏡治療EGC的絕對適應證已擴大至黏膜內(nèi)、無潰瘍和潰瘍瘢痕及2 cm以內(nèi)的未分化型EGC，且多項研究指出其治愈性切除效果均比較理想，但目前全球范圍的內(nèi)鏡治療未分化型EGC的共識尚未形成，未分化型EGC不同病理亞型間的內(nèi)鏡治療效果為何存在差異等問題尚未明確，還需要更多研究來探討這些問題，進一步協(xié)助未分化型EGC的內(nèi)鏡治療。