新型冠狀病毒對(duì)病原生物學(xué)與免疫學(xué)教學(xué)的新挑戰(zhàn)*

顏春魯，劉永琦，李榮科，安方玉，羅 強(qiáng)，汪永鋒，謝曉蓉，牛彥強(qiáng)，鄧 婕

(甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000)

病原生物學(xué)是研究與疾病有關(guān)的微生物和寄生蟲的生物學(xué)規(guī)律、致病機(jī)制、與宿主之間相互作用的科學(xué)[1]。人體免疫學(xué)是一門專門研究機(jī)體免疫器官、免疫細(xì)胞、免疫分子等組成，揭示其功能和規(guī)律的學(xué)科。病原生物學(xué)和免疫學(xué)均是基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的重要學(xué)科。病原微生物學(xué)知識(shí)與傳染病及感染性疾病有著非常密切的關(guān)聯(lián)。雖然當(dāng)今醫(yī)學(xué)發(fā)展極為迅速，但新的病原微生物也不斷出現(xiàn)，使病原生物學(xué)與免疫學(xué)科在很多突發(fā)公共衛(wèi)生事件的發(fā)生中具有舉足輕重的地位。所以，病原生物學(xué)與免疫學(xué)教學(xué)中應(yīng)及時(shí)反映學(xué)科研究和發(fā)展的一些新成果和新進(jìn)展，及時(shí)、準(zhǔn)確地向?qū)W生傳遞新的理論知識(shí)和重要發(fā)現(xiàn)，與時(shí)俱進(jìn)，培養(yǎng)新時(shí)代創(chuàng)新型全面發(fā)展之人才[2]。

1 醫(yī)學(xué)教育中加強(qiáng)社會(huì)責(zé)任感的培養(yǎng)

病毒是地球上結(jié)構(gòu)最簡(jiǎn)單、形態(tài)最微小的生物體，是地球生命億萬年演化的產(chǎn)物，屬于地球上一個(gè)十分龐大且具有復(fù)雜多樣性的微生物家族。隨著社會(huì)、科學(xué)、經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，人口學(xué)特征及人類行為因素變化和環(huán)境、氣候變化，加上新發(fā)病原體的發(fā)現(xiàn)和再發(fā)病原體的變異，人類與病原生物的斗爭(zhēng)仍不可松懈。從暴發(fā)的急性呼吸道綜合征冠狀病毒(SARS-CoV)感染到肆意的H7N9禽流感病毒、埃博拉病毒再到新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)感染引起的新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)。越來越多的公共衛(wèi)生事件已造成了全球范圍內(nèi)經(jīng)濟(jì)的巨大損失，嚴(yán)重危害人類生命健康，使社會(huì)生活遭受巨大威脅。SARS-CoV-2與SARS-CoV一樣給人類生命和健康帶來了重大危害，且疫情異常嚴(yán)峻，甚至遠(yuǎn)超過SARS-CoV的危害。COVID-19對(duì)人民的健康和正常生活，以及社會(huì)、經(jīng)濟(jì)發(fā)展均產(chǎn)生了重大影響。

基于模型開展的流行特征研究在流行病暴發(fā)初期所占比例較重，對(duì)疫情應(yīng)對(duì)措施的制定具有重要的參考意義[3]。然而，流行病建模嚴(yán)重依賴于支持模型的假設(shè)及已確診病例的時(shí)間和報(bào)告，并且在此早期階段與暴發(fā)相關(guān)的不確定性很大[4-5]。盡管這些工作非常有價(jià)值，但已有建模方法和由此產(chǎn)生的估計(jì)值差別很大[5]。直到現(xiàn)在，COVID-19的病因，流行病學(xué)和發(fā)病機(jī)制均不十分清楚，很難有效遏制COVID-19的流行。因此，面臨如此嚴(yán)峻的形勢(shì)應(yīng)思考在病原生物學(xué)與免疫學(xué)的教學(xué)中不但要培養(yǎng)知識(shí)面寬、能力強(qiáng)、高素質(zhì)型人才，更要在課堂教學(xué)中有意識(shí)地加強(qiáng)醫(yī)學(xué)生的社會(huì)責(zé)任感，強(qiáng)化高尚品德，提高其綜合素質(zhì)，培養(yǎng)全面發(fā)展型的病原生物學(xué)和免疫學(xué)人才，才能適應(yīng)時(shí)代發(fā)展、滿足社會(huì)需求。

2 培養(yǎng)醫(yī)學(xué)生的生態(tài)觀、平衡觀，強(qiáng)調(diào)用發(fā)展的眼光看問題

現(xiàn)代生物科學(xué)認(rèn)為，微生物是生態(tài)系統(tǒng)的重要組成部分，直接或間接地參與了所有的生態(tài)過程，在生態(tài)系統(tǒng)的物質(zhì)循環(huán)、能量轉(zhuǎn)換及人類環(huán)境與健康中均具有重要作用[6]。微生物與人類聯(lián)系密切、休戚與共，人與自然界是統(tǒng)一的，脫離了自然界人類就難以生存。微生物作為重要環(huán)節(jié)完成自然界的物質(zhì)循環(huán)，其能提供生活所需物質(zhì)和凈化自然環(huán)境?，F(xiàn)代微生物學(xué)的研究進(jìn)展已提供了足夠事實(shí)，從細(xì)胞核內(nèi)的最低級(jí)的病毒到自然界內(nèi)的高級(jí)的腐生菌，除極少數(shù)有損人體健康外，絕大多數(shù)微生物均有益于人類。病毒從人類起源之處就在生態(tài)系統(tǒng)中扮演著分解者的角色，其主要功能是分解消費(fèi)者遺體，從而與生產(chǎn)者、消費(fèi)者之間處于相互依存、相互依賴的狀態(tài)，與此同時(shí)，病毒與人類之間也一直處于和諧共存的狀態(tài)，一旦打破這種共存狀態(tài)就會(huì)引發(fā)一系列疾病，并有可能導(dǎo)致世界大流行。因此，從長(zhǎng)期的發(fā)展角度來看，病毒與人類宿主之間的持久斗爭(zhēng)是人類演化的關(guān)鍵推動(dòng)力，甚至于可以說，沒有病毒就不會(huì)有人類[7]。

2.1病毒是生態(tài)系統(tǒng)中的分解者 病毒改變了宿主個(gè)體、種群和生態(tài)系統(tǒng)之間的相互作用，影響了生態(tài)系統(tǒng)的健康、恢復(fù)力和功能。宿主生態(tài)反過來又影響了病毒的豐度和多樣性。病毒具有廣泛的生物多樣性，在生態(tài)系統(tǒng)中具有豐富的聯(lián)系。一個(gè)生態(tài)系統(tǒng)的多樣性越高，其功能冗余就越大，對(duì)變化的適應(yīng)能力也就越強(qiáng)。然而，SARS-CoV-2引發(fā)的非典型肺炎，也稱之為“舌尖上的肺炎”，造成了巨大的經(jīng)濟(jì)損失。病毒作為專性胞內(nèi)寄生蟲，密切嵌入食物網(wǎng)結(jié)構(gòu)，當(dāng)人類無休止地侵犯野生動(dòng)物，將其變成食物送上餐桌，動(dòng)物則用自身攜帶的病毒向人類發(fā)起無聲而嚴(yán)厲的報(bào)復(fù)。野生動(dòng)物作為地球生態(tài)鏈中不可缺少的一環(huán)，如對(duì)其肆意捕殺獵食，不加節(jié)制地?fù)]霍自然資源，毫無顧忌地打破人與野生動(dòng)物相處的平衡必然使人類自身陷入險(xiǎn)境和困境，COVID-19疫情再次給人類敲響了警鐘[8]。由于自然界中許多生物體中病毒具有高度豐富性和多樣性等特點(diǎn)，加之病毒通常在多個(gè)物種之間共享，表明其在所有生態(tài)系統(tǒng)中均是自然嵌入的。

2.2病毒致使免疫系統(tǒng)紊亂 在人體對(duì)抗病毒的過程中機(jī)體通過啟動(dòng)免疫系統(tǒng)識(shí)別和殺傷各類病毒，對(duì)人群健康的維護(hù)發(fā)揮著關(guān)鍵作用。SARS-CoV-2作為一類新發(fā)病毒，在早期就已逃避了吞噬細(xì)胞核抗體的巡視，然后與宿主細(xì)胞發(fā)生整合并幫助病毒大量復(fù)制。而SARS-CoV-2與宿主的整合需要依賴特殊的受體才能實(shí)現(xiàn)。有研究已證實(shí)，SARS-CoV-2需要血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2作為受體進(jìn)入細(xì)胞[9]。病毒與宿主細(xì)胞受體的結(jié)合是感染發(fā)生的重要決定因素。當(dāng)更多的SARS-CoV-2與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2受體結(jié)合后引發(fā)機(jī)體感染的發(fā)生；同時(shí)，機(jī)體啟動(dòng)參與特異性免疫的T 淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和參與非特異性免疫的巨噬細(xì)胞共同抵御病毒對(duì)機(jī)體的損傷。但機(jī)體的這種免疫超強(qiáng)殺傷功能在殺傷病毒的同時(shí)反過來會(huì)進(jìn)一步加重機(jī)體組織的損傷，最終有可能導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)環(huán)境失衡的發(fā)生。免疫學(xué)稱為“免疫細(xì)胞衰竭，免疫失調(diào)”。所以，保持機(jī)體免疫功能不紊亂才有利于抵抗病毒。

2.3COVID-19細(xì)胞因子風(fēng)暴 HUANG等[10]研究表明，急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)是COVID-19患者死亡的主要原因。ARDS是SARS-CoV-2感染常見的免疫病理事件。有研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞因子風(fēng)暴可能是引發(fā)ARDS的關(guān)鍵病機(jī)，大量促炎性細(xì)胞因子[干擾素(IFN)-α、IFN-γ、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、IL-6、IL-12、IL-33、腫瘤壞死因子-α、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β等]和趨化因子(CCL2、CCL3、CCL5、CXCL8、CXCL9、CXCL10等)的釋放促使患病機(jī)體免疫效應(yīng)細(xì)胞發(fā)生炎性反應(yīng)，最終導(dǎo)致患者嚴(yán)重SARS-CoV-2感染而死亡[11-13]。類似于COVID-19，與輕、中度疾病者比較，嚴(yán)重中東呼吸綜合征冠狀病毒感染者血清中IL-6、IFN-α、CCL5、CXCL8、CXCL10水平均升高[14]。細(xì)胞因子風(fēng)暴會(huì)引發(fā)免疫系統(tǒng)對(duì)機(jī)體的猛烈攻擊，引發(fā)患病個(gè)體組織器官的炎性反應(yīng)，誘發(fā)多器官、多系統(tǒng)損傷或功能衰竭，最終導(dǎo)致死亡。對(duì)SARS-CoV-2的研究認(rèn)識(shí)到在教學(xué)中有必要讓學(xué)生提前認(rèn)識(shí)生態(tài)平衡的重要性和建立長(zhǎng)遠(yuǎn)謀劃環(huán)境共同體的觀點(diǎn)、樹立科學(xué)發(fā)展觀、建設(shè)和諧社會(huì)是對(duì)新時(shí)代醫(yī)學(xué)生的要求。

3 培養(yǎng)醫(yī)學(xué)生的思考和挑戰(zhàn)能力、創(chuàng)新思維和能力

在COVID-19疫情初期，最先檢出新病原體的方法是下一代測(cè)序技術(shù)/高通量測(cè)序技術(shù)，隨著疫情發(fā)展，利用實(shí)時(shí)熒光逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)法很快確定了SARS-CoV-2的核酸序列，RT-PCR法是目前公認(rèn)的確診SARS-CoV-2感染的重要檢測(cè)方法。而現(xiàn)實(shí)的問題是PCR法受到“假陰性”結(jié)果的挑戰(zhàn)，同時(shí)，核酸檢測(cè)時(shí)間較長(zhǎng)，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重，并不能完全滿足控制快速蔓延疫情的需要。尋找快速、特異、較為靈敏的確診手段對(duì)疫情防控意義重大[15-16]。

SARS-CoV-2感染的早期篩查難點(diǎn)主要在于沒有快速、特異而靈敏的檢測(cè)方法，從免疫學(xué)角度，最新研發(fā)的SARS-CoV-2免疫球蛋白M抗體快速檢測(cè)試劑盒是一個(gè)巨大的進(jìn)步。但依然有窗口期、漏檢、陰性不能除外等缺陷，該方法本質(zhì)上是過篩試驗(yàn)，一般情況下不能代替確診試驗(yàn)。

隨著科技的飛速發(fā)展，COVID-19疫情的發(fā)生極大地促進(jìn)了免疫學(xué)的發(fā)展，尤其是免疫學(xué)在揭示機(jī)體對(duì)SARS-CoV-2感染的調(diào)控機(jī)制方面、SARS-CoV-2疫苗研發(fā)方面發(fā)揮了重要作用。同時(shí)，也可以看到免疫學(xué)研究在疫情防控工作中的重要性和現(xiàn)階段免疫診斷在COVID-19確診中的不足，故應(yīng)加強(qiáng)培養(yǎng)學(xué)生對(duì)這門抽象學(xué)科的興趣和認(rèn)識(shí)，以及免疫學(xué)新知識(shí)、新技術(shù)及其在醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)和臨床中的應(yīng)用。

免疫學(xué)是一門基礎(chǔ)聯(lián)系臨床的橋梁學(xué)科。在教學(xué)中充分利用已知的臨床案例將免疫學(xué)的理論知識(shí)與臨床案例有效整合，將抽象知識(shí)簡(jiǎn)單化，加深學(xué)生對(duì)課堂知識(shí)的理解與深化。并開展免疫學(xué)進(jìn)展的課外課題講座，力求將學(xué)生的興趣、求知欲與免疫學(xué)新知識(shí)及應(yīng)用相結(jié)合，并對(duì)有能力的學(xué)生進(jìn)行學(xué)術(shù)研究創(chuàng)新培養(yǎng)，構(gòu)建多元化模式。

4 培養(yǎng)醫(yī)學(xué)生標(biāo)本兼治、整體觀、綜合能力

目前，對(duì)COVID-19患者的治療尚無針對(duì)性特效藥，對(duì)重癥患者也沒有特別有效的治療辦法，以支持療法或?qū)ΠY療法為主。由國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》明確指出，目前確實(shí)沒有特別有效的抗SARS-CoV-2的治療方法。但此診療方案中給予了推薦的治療方案，僅供臨床醫(yī)師參考并試用。其中藥物治療方案包括抗病毒治療、中藥治療和其他藥物治療措施3個(gè)部分。雖然洛匹那韋/利托那韋復(fù)方制劑(LPV/r)在診療方案中被推薦使用，但其抗病毒效果目前只能通過個(gè)案和一些回顧性研究得到證實(shí)。同時(shí)，LPV/r存在諸多不良反應(yīng)，且與抗菌藥物、抗痛風(fēng)藥、鎮(zhèn)痛藥等多種藥物存在藥物相互作用，因此，需充分考慮其安全性。在這種情況下，依據(jù)COVID-19屬于中醫(yī)疫病的特點(diǎn)，國(guó)家調(diào)配全國(guó)各地中醫(yī)專家奔赴疫情現(xiàn)場(chǎng)，根據(jù)當(dāng)?shù)夭∏?、氣候特點(diǎn)、患者體質(zhì)、臨床癥狀、體征等情況通過辨證論治，通過對(duì)中醫(yī)古方的進(jìn)一步改進(jìn)研發(fā)了一系列防治COVID-19的復(fù)方制劑，取得了良好的臨床療效。2020年2月3日國(guó)家科技應(yīng)急攻關(guān)項(xiàng)目——中西醫(yī)結(jié)合防治COVID-19的臨床研究在武漢市啟動(dòng)，希望中醫(yī)藥能在未來發(fā)揮更大的作用[17]。中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院和北京西苑醫(yī)院醫(yī)療團(tuán)隊(duì)在武漢市金銀潭醫(yī)院援助期間首批以中醫(yī)藥或中西醫(yī)結(jié)合方式治愈的8例患者于2020年2月3日集體出院[18]。但針對(duì)該病毒感染的藥物治療方案主要為經(jīng)驗(yàn)治療、對(duì)癥治療等，尚未發(fā)現(xiàn)特效藥，也未發(fā)現(xiàn)有明確療效的預(yù)防性藥物。

一次新型傳染性疾病的流行很難在最初期有特效藥對(duì)其進(jìn)行防治，只能科學(xué)地采取抗病毒、抗菌、中醫(yī)藥的對(duì)癥支持治療。但隨著疫情的發(fā)展，除以上治療方法外，運(yùn)用中西醫(yī)結(jié)合等多方位嘗試治療。從中可以看到在對(duì)其防控中體現(xiàn)了從單一對(duì)癥治療、支持治療的只治其標(biāo)到中西醫(yī)結(jié)合的標(biāo)本兼治。這一變化啟示對(duì)學(xué)生的培養(yǎng)也要引入整體辨證觀，在對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)和治療方面要擁有標(biāo)本兼治的思想和認(rèn)識(shí)。

5 后疫情時(shí)代教學(xué)模式的轉(zhuǎn)變

在COVID-19疫情中教育模式改變面臨巨大挑戰(zhàn)[19]。由于對(duì)COVID-19患者缺乏有效的治療措施，主要通過對(duì)感染者進(jìn)行強(qiáng)制隔離和封鎖區(qū)域閉環(huán)管理等措施進(jìn)行防控，徹底打亂了包括醫(yī)學(xué)院校在內(nèi)的全球院校傳統(tǒng)的面對(duì)面教學(xué)模式。即使當(dāng)前疫情形勢(shì)有所緩解，也可能不會(huì)恢復(fù)到以前的教學(xué)狀態(tài)。因此，需探索一種新的、安全的、可持續(xù)的教育模式以革新傳統(tǒng)教學(xué)模式，推動(dòng)創(chuàng)新教學(xué)實(shí)踐的發(fā)展[20-21]。

近年來，隨著虛擬信息技術(shù)的逐步成熟，線上教學(xué)等虛擬教學(xué)模式成為COVID-19疫情期間的主要教學(xué)手段，帶來了前所未有的成功，使醫(yī)學(xué)生能在一些突發(fā)性公共事件發(fā)生期間繼續(xù)接受醫(yī)學(xué)教育。虛擬學(xué)習(xí)成為包括醫(yī)學(xué)院校在內(nèi)的全球院校共用模式勢(shì)在必行。

病原生物學(xué)與免疫學(xué)教學(xué)特點(diǎn)是理論抽象和實(shí)驗(yàn)技術(shù)復(fù)雜，且多為實(shí)驗(yàn)操作類教學(xué)內(nèi)容，線上教學(xué)活動(dòng)對(duì)主要以實(shí)驗(yàn)內(nèi)容為主的教學(xué)科目是巨大的挑戰(zhàn)，包括教學(xué)活動(dòng)中占關(guān)鍵環(huán)節(jié)的在線實(shí)驗(yàn)內(nèi)容設(shè)計(jì)、在線實(shí)驗(yàn)操作、教師在線教學(xué)能力等。同時(shí)，虛擬實(shí)驗(yàn)教學(xué)作為一種克服傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)諸多局限的新型實(shí)驗(yàn)教學(xué)模式具有較強(qiáng)的優(yōu)越性[22]。但就目前而言，虛擬實(shí)驗(yàn)教學(xué)平臺(tái)的創(chuàng)建依然處于初步階段，內(nèi)容多為傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)知識(shí)的重復(fù)，且現(xiàn)有技術(shù)并不能完全實(shí)現(xiàn)在線虛擬實(shí)驗(yàn)操作，病原生物學(xué)與免疫學(xué)的在線教學(xué)很大程度上依然回歸了課本中的純理論學(xué)習(xí)。

COVID-19疫情不僅需要重新思考虛擬教學(xué)法，而且需要重新構(gòu)想教育模式，在這種情況下應(yīng)探索適合教學(xué)內(nèi)容和學(xué)生本身的創(chuàng)新的、互動(dòng)的、可依賴于科技發(fā)展成果的教學(xué)新模式，以實(shí)現(xiàn)新的理論知識(shí)和重要發(fā)現(xiàn)的快速傳播和接收。

綜上所述，過去的教學(xué)理念、教學(xué)內(nèi)容和教學(xué)模式均不適合新時(shí)代飛速發(fā)展的醫(yī)療要求，病原生物學(xué)和免疫學(xué)均需注重培養(yǎng)訓(xùn)練學(xué)生實(shí)踐能力、解決突發(fā)問題的能力、鍛煉醫(yī)學(xué)生科研能力。以提高學(xué)生綜合能力為目標(biāo)，對(duì)病原生物學(xué)和免疫學(xué)教學(xué)進(jìn)行改革，以培養(yǎng)滿足新時(shí)代要求的醫(yī)學(xué)生。