局部進展期直腸癌新輔助治療策略研究進展

姜玉娟，周思成，裴煒，梁建偉，周志祥

0 引言

結直腸癌是全球范圍內常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，發(fā)病率及死亡率均居前列[1]，是嚴重危害人類健康的實體瘤之一。局部進展期直腸癌（locally advanced rectal cancer,LARC）因其較高的復發(fā)率及遠處轉移率引起了國內外學者的廣泛關注，CAO/ARO/AIO-94和MRC CR07兩大臨床試驗證實新輔助治療可顯著提高手術切除率，降低局部復發(fā)率，是LARC治療的重大突破。目前LARC標準療法為“夾心餅”模式，即新輔助放化療（neoadjuvant chemoradiotherapy,nCRT）+全直腸系膜切除術（total mesorectal excision,TME）+術后輔助化療。

1 新輔助治療方案

新輔助治療包括術前短程放療（short-course radiotherapy,SCRT）、術前長程同步放化療及術前單純化療等，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）推薦長程同步放化療作為LARC首選療法。另外，近年LARC新輔助治療領域出現(xiàn)一個新興模式——全程新輔助治療（total neoadjuvant therapy,TNT）。

1.1 短程放療

長程同步放化療已獲得國內外學者廣泛認可，但較高的醫(yī)療費用及時間成本使其在醫(yī)療資源匱乏地區(qū)的開展受限。北歐國家傾向采用SCRT，近年來涌現(xiàn)出大量SCRT與長程同步放化療的對比研究。Ngan等[2]一項隨機對照研究表明：T3期直腸癌患者接受短程放療后，與長程同步放化療相比，局部復發(fā)率（local recurrence rate,LR）（7.5%vs.4.4%,P=0.24）和總生存期（overall survival,OS)（74%vs.70%,P=0.62）差異無統(tǒng)計學意義。此外，Ansari等[3]發(fā)現(xiàn)接受短程放療的T3期直腸癌患者急性不良事件的發(fā)生率明顯低于長程同步放化療患者（72.3%vs.99.4%,P<0.001）。類似地，POLISHⅡ研究證實SCRT在保證R0切除率、OS、無病生存率（disease-free survival,DFS）的同時可減少急性不良反應發(fā)生率[4-5]。由中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院牽頭的STELLAR研究進一步證實了SCRT聯(lián)合化療可使LARC患者獲得較高的病理完全緩解率（pathologic complete response,pCR）（18.6%vs.5.4%,P=0.029）[6]。

NCCN和歐洲腫瘤內科學會（European Society for Medical Oncology,ESMO）均將SCRT作為LARC新輔助治療的可選方案之一，但兩項指南未明確提出放療與手術的適宜間隔時間。一項納入4 973例直腸癌患者的Meta分析表明[7]：術前短程放療后延遲TME（≥4 w）可獲得與術前長程放療相當?shù)腛S（P=0.52）及DFS（P=0.64）。一項多中心隨機試驗[8]納入830例直腸癌病例，發(fā)現(xiàn)短程放療延時TME（4～8 w）的術后并發(fā)癥發(fā)生率顯著低于常規(guī)短程放療（41%vs.53%,P=0.001)。但過度延長手術間隔（>60 d）反而導致LARC患者生存率下降（P<0.001）及切緣陽性率增加（6.7vs.4.8%,P=0.009）[9]。以上說明短程放療后適當延長手術間隔能在提供滿意OS及DFS的同時顯著降低術后并發(fā)癥發(fā)生率，可作為替代傳統(tǒng)方案（短程放療后立即手術）的有效手段。

近年來，有研究[10-11]證實同期加量調強放療（simultaneous integrated boost intensity-modulated radiation therapy,SIB-IMRT）在直腸癌新輔助治療中的有效性，相關結果表明接受SIB-IMRT的患者的pCR為25.5%～27.8%，Ⅲ/Ⅳ級不良反應發(fā)生率為4%～10.5%。Owens[12]等提出給予腫瘤52 Gy/25 次照射可在不增加不良反應（Ⅲ級不良反應率5.7%）的同時達到較好的磁共振腫瘤退縮分級（magnetic resonance tumour regression grade,mrTRG1/2=47.8%），是直腸癌SIB-IMRT的可選方案。但SIB-IMRT的遠期療效及不良反應仍需多中心大樣本隨機試驗證實，目前NCCN建議調強放療僅適宜在臨床試驗的背景下或在特殊的臨床情況下使用。

1.2 術前化療

術前放療可獲得較好的局部控制，然而盆腔照射同時可引起直腸炎、腹瀉、大便失禁、性功能障礙等急慢性并發(fā)癥。近期，一些研究致力于探索“去放療”——術前單純化療的可行性。FOWARC對照研究將495例LARC患者隨機分為三組，分別接受Fluorouracil-放療（氟尿嘧啶+放療）、mFOLFOX6-放療（奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶+放療）及mFOLFOX6治療，初期結果[13]提示三組pCR率分別為14.0%、27.5%及6.6%，后期結果提示[14]三組3年DFS（72.9%、77.2%、73.5%，P=0.709）、LR（8.0%、7.0%、8.3%,P=0.873）及OS（91.3%、89.1%、90.7%,P=0.971）差異均無統(tǒng)計學意義。上述結果表明盡管術前單純化療不能有效提高pCR，但可保證較好生存獲益。多中心Ⅱ/Ⅲ期隨機對照試驗（N1048，NCT015787）[15]將Ⅱ、Ⅲ期直腸癌患者隨機分為新輔助同步放化療組與FOLFOX（奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶）組，旨在確定單純FOLFOX新輔助化療是否可在不影響患者遠期預后的同時避免放療不良反應。目前該研究正在進行中，最終試驗結果或可為單純化療的可行性及有效性提供更多臨床證據(jù)。

1.3 全程新輔助治療

“夾心餅”治療模式的廣泛開展降低了LARC局部復發(fā)率，然而較高的遠處轉移率（35%）成為治療失敗的主因[16]。于是有學者提出全程新輔助治療，即將標準模式中的輔助治療前移，結合全身化療及放療加強術前治療[17]。來自美國的Ⅱ期臨床試驗[18]將納入的259例LARC患者分為4組：1組于新輔助放化療后6～8周行TME，2～4組新輔助放化療后接受mFOLFOX6化療（分別為2、4、6周期），之后再行TME。隨訪發(fā)現(xiàn)4組的pCR分別為18%、25%、30%、38%，證實新輔助放化療與TME之間接受mFOLFOX6化療可提高pCR，且pCR與化療周期呈正相關。Cercek等[17]將LARC患者分為TNT組（308例）和“夾心餅”治療組（320例），隨訪發(fā)現(xiàn)兩組pCR為18%和17%；總完全緩解率為36%和21%。為進一步驗證TNT的有效性及安全性，我國學者[19]分析了47例T2/T3期直腸癌患者臨床病理資料，發(fā)現(xiàn)TNT后pCR可達36%且沒有發(fā)生Ⅳ級不良反應。2020年美國臨床腫瘤學會中有關LARC的TNT策略大放異彩，其中最具代表性的為來自法國的PRODIGE 23研究及來自德國及北歐的RAPIDO研究[20-21]。兩者均為Ⅲ期隨機對照試驗，旨在探索短程放療型TNT方案（短程放療+鞏固化療+TME）及誘導化療型TNT方案（三藥聯(lián)合化療序貫長程放化療）應用于可切除LARC的可行性。PRODIGE 23發(fā)現(xiàn)新輔助mFOLFIRINOX（奧沙利鉑85 mg/m2+亞葉酸鈣400 mg/m2+伊立替康150 mg/m2+氟尿嘧啶2.4 g/m2）聯(lián)合長程同步放化療可顯著改善DFS（P=0.034）及無轉移生存期（metastasis-free survival,MFS）（P=0.017）。RAPIDO研究證實SCRT延遲手術聯(lián)合鞏固化療可顯著提高pCR（P<0.001）及降低治療失敗率（disease-related treatment failure,DrTF）（P=0.02）。這兩項研究的成功夯實了TNT在LARC治療中的堅實地位，表明患者較早暴露于高強度化療之下可帶來一定生存獲益，但TNT是否可以真正改善遠期預后仍存有爭議，部分患者是否會因過度治療降低療效還未達成共識。

2 新輔助治療后的治療方案

2.1 手術治療

2.1.1 根治性切除術 國際上將新輔助放化療后聯(lián)合TME作為LARC治療的金標準，基于TME手術理念，經(jīng)肛全直腸系膜切除（transanal total mesorectal excision,TaTME）打破常規(guī)TME經(jīng)腹入路，根據(jù)“由下而上”的原則，使低位直腸的視野更加清晰，能夠準確定位盆腔解剖結構，對肥胖及狹窄骨盆患者具有重要意義。近年來多中心研究[22-23]證實TaTME可獲取完整TME標本，且術后并發(fā)癥發(fā)生率顯著降低（P=0.04）。但一項研究[24]對TaTME的預后提出質疑，該研究納入2014—2018年挪威接受TaTME的直腸癌患者，中位隨訪時間19.5月，隨訪發(fā)現(xiàn)LR高達7.6%且預計2.4年可達11.6%，顯著高于挪威結直腸癌登記中心（Norwegian Colorectal Cancer Registry,NCCR）的記錄2.4%（P<0.001）；另外TaTME隊列的吻合口漏（8.4%）及造口（35.7%）的發(fā)生率也難以令人滿意。因此挪威在全國范圍內暫停了TaTME的實施，這一舉措在國際上引起軒然大波，同時向我們警示TaTME作為一種新興術式仍需大量隨機對照試驗客觀評價其安全性、可行性及有效性。

2.1.2 局部切除術 盡管TME是直腸癌的標準手術方式，但15%～27%患者接受新輔助治療后可獲得pCR[25]，此時接受傳統(tǒng)的“一刀切”可能導致過度治療。Shin的一項回顧性分析[26]表明T3期患者局部切除術患者的3年DFS（90.8%vs.92.1%,P=0.683）和3年OS（100%vs.98.2%,P=0.895）與TME差異無統(tǒng)計學意義。目前關于LARC局切術最大的研究來自法國的一項前瞻性隨機開放多中心Ⅲ期試驗[27]，該試驗將接受新輔助治療后腫瘤退縮良好（殘余瘤體≤2 cm）的T2、T3期直腸癌患者隨機分為局切組（n=74）和TME（n=71）組，發(fā)現(xiàn)兩組3年OS（P=0.40）及3年DFS（P=0.84）相似。以上研究說明局切術與根治術在近期腫瘤學療效方面沒有明顯差異，然而局切術的遠期療效尚存在爭議。

2.2 “觀察等待”（watch &wait,W&W）療法

新輔助治療可顯著改善局部復發(fā)率，部分患者可通過新輔助治療獲得臨床完全緩解（complete clinical response,cCR），對此類患者暫不實施手術切除，僅對隨訪中發(fā)現(xiàn)異常的患者積極實施手術或放化療，從而避免不必要的手術治療，即LARC的非手術治療（non-operative management,NOM）,又稱“觀察等待”療法。近年來國內外多中心相繼證實W&W策略的有效性及可行性：2018年Vander Valk等[28]分析國際W&W數(shù)據(jù)庫（International watch &wait database,IWWD）中1 009例直腸癌患者臨床病理資料：880例患者獲得cCR后采取W&W，2年LR為25.3%，5年OS為84.6%。InterCoRe登記中心數(shù)據(jù)[29]顯示采取W&W的直腸癌患者2年LR為21.4%，5年OS為87.0%，3年遠處轉移率為9.1%。近期，一項前瞻性隨機對照OPRA研究報告了初期結果：試驗納入MRI評估為Ⅱ、Ⅲ期且接受TNT策略的直腸腺癌患者，對于獲得cCR的患者暫不手術，緩解不完全者行TME，結果發(fā)現(xiàn)W&W策略可在不影響生存率的情況下更好地為患者保留肛門（2年DFS>70%，器官保存率>40%）[30]。以上研究表明新輔助治療后獲得cCR的直腸癌患者采取W&W療法可取得較好療效，并可為患者保留肛門功能、免除手術創(chuàng)傷。

部分學者對W&W策略的有效性提出質疑，Ellis等[31]將Ⅱ/Ⅲ期直腸癌患者分為單純放化療組及標準療法組（放化療+手術切除），隨訪發(fā)現(xiàn)前者OS降低（HR=1.90,95%CI:1.75～2.04），且W&W后的嚴密隨訪在現(xiàn)實生活中難以開展。Smith等[32]也得出相似結論：對紐約綜合癌癥中心收治的直腸腺癌患者臨床病理資料進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)W&W組5年OS、DFS均低于pCR組（73%vs.94%,75%vs.92%）。

由于缺乏確切cCR判斷標準，大多臨床醫(yī)生對W&W療法持觀望態(tài)度，但不可否認W&W可有效監(jiān)測病情，盡早發(fā)現(xiàn)腫瘤復發(fā)。我們需對患者進行風險分層，了解W&W療法禁忌證，以尋求良好的腫瘤局部控制率及患者長期生存。

3 低風險直腸癌患者的治療

ESMO指南基于高分辨率MRI將無遠處轉移直腸癌分為極早期、早期、中期、局部進展期及晚期，并針對不同分級制定個體化治療策略。LARC是一個較寬泛的概念（T3/T4或N+），涵蓋ESMO指南中的早期、中期、局部進展期及晚期，指南建議后兩者采取新輔助治療聯(lián)合手術的標準療法，對早期及中期患者建議首先進行TME，若出現(xiàn)非預期的組織病理學不良預后特征（如環(huán)周切緣+）則考慮術后輔助治療。與NCCN指南建議LARC均進行標準療法的“一刀切”理論不同，ESMO指南建議LARC患者采取精細個體化治療，避免部分低風險患者過度治療，降低治療不良反應及對器官功能的影響。

4 新輔助放化療聯(lián)合免疫治療

隨著基因分子生物學和腫瘤免疫學的發(fā)展，免疫療法成為腫瘤治療的新興手段。2015年Asaoka等首次報道程序性死亡受體-1（PD-1）可使微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性/錯配修復基因缺陷型（microsatellite instability-high,MSI-H/deficient mismatch repair,dMMR）轉移性結直腸癌患者顯著受益，自此結直腸癌免疫治療時代拉開序幕[33]。Chen等發(fā)現(xiàn)程序性死亡受體-配體1（PD-L1）單抗聯(lián)合細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（CTLA-4）單抗可使難治性晚期結直腸癌OS延長至6.6月[34]。然而結直腸癌免疫治療的研究更多集中于晚期轉移患者，對LARC患者是否適用猶未可知。目前LARC免疫治療領域的證據(jù)有限：2020年VOLTAGE研究發(fā)現(xiàn)LARC患者接受新輔助放化療序貫5周期納武利尤單抗治療的pCR率高達30%[35]；另有TPS3620及TPS3622兩項在研臨床試驗探索新輔助放化療序貫PD-L1單克隆抗體在LARC治療中的可行性，上述研究結果有望為LARC新輔助治療聯(lián)合免疫治療提供更多依據(jù)[36-37]。

5 展望

隨著手術方式的優(yōu)化及多學科治療模式的興起，過去數(shù)十年間LARC在局部復發(fā)及總體生存方面有了顯著改善，如何降低遠處轉移率成為國內外研究熱點。近期RAPIDO及PRODIGE 23研究提示TNT模式可能使高危LARC群體在降低遠處轉移方面獲益，但不可避免存在過度治療嫌疑。LARC群體極具異質性，對此類患者使用單一“一刀切”治療方案顯然不恰當，尤其是近期證據(jù)似乎更加傾向于早期強化治療，從另一層面來說這也使精準識別無需高強度治療的低危LARC患者愈加必要。精準醫(yī)療背景下，如何依據(jù)臨床病理參數(shù)對LARC患者進行危險度分層，優(yōu)化LARC的分層治療策略成為亟待解決的臨床問題，也是未來研究的重要方向。