中醫(yī)藥治療糖尿病腎病研究進展*

魏瑞賢，米登海，楊麗霞，崔陽陽

(1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省中醫(yī)藥研究院，甘肅 蘭州 730050)

近年來，糖尿病的發(fā)病率和患病率持續(xù)上升，是最普遍的慢性疾病之一。糖尿病及其并發(fā)癥已經(jīng)成為日益突出的全球性問題，威脅著人們的健康，增加了社會的醫(yī)療成本。糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)作為其主要并發(fā)癥之一，是糖尿病高致殘率和病死率的主要原因之一，同時也是蛋白尿和非蛋白尿在終末期腎病病變過程中形成的主要原因[1]。DN以腎功能進行性減退和不同程度蛋白尿為主要特征。目前對于DN的治療以飲食結(jié)構(gòu)調(diào)整為基礎(chǔ)，通過控糖、調(diào)脂及控壓等手段進行調(diào)節(jié)。透析和腎移植等終末期腎衰竭的治療方法具有價格昂貴、不良反應(yīng)頻發(fā)、腎源緊缺等缺點[2]。腎間質(zhì)纖維化是DN進行性發(fā)展的結(jié)果，也是終末期腎衰竭發(fā)生的主要病理因素，主要病理特點為腎間質(zhì)成纖維細胞增生和細胞外基質(zhì)過度積聚[3]。腎小管上皮細胞轉(zhuǎn)分化是腎間質(zhì)纖維化過程中的重要病理變化，若在早期對其進行積極防治或能延緩DN的發(fā)病過程[4]。筆者通過回顧DN相關(guān)研究進展，對中醫(yī)藥治療DN進行闡述，以期為中醫(yī)藥治療DN提供新方法，為科研工作提供新思路。

1 病因病機

傳統(tǒng)中醫(yī)經(jīng)典著作中并無“糖尿病腎病”稱謂，現(xiàn)代中醫(yī)根據(jù)DN的臨床表現(xiàn)將其歸屬于“關(guān)格”“腎消”“水腫”“尿濁”等范疇[5]?！跋省倍衷凇端貑枴て娌≌撈分械谝淮翁峒?，原文曰：“肥者，令人內(nèi)熱……轉(zhuǎn)為消渴?！痹凇短绞セ莘健分刑岬健叭?，本起腎虛”，認為人以腎為先天之本，是五臟六腑陰陽之根本，故腎虛導(dǎo)致五臟精液枯竭，熱氣留滯是消渴的發(fā)病原因?！妒備洝は书T》曰：“消渴病久……腎氣虛衰……能為水腫。”認為消渴病情遷延，腎氣受損程度會逐漸加重，兩者形成負反饋，進而引發(fā)DN。在《證治要訣》一書中，戴元禮提到“三消久………有浮在溺面如豬脂，此精不禁”。他認為，消渴遷延不愈，日久則小便表面會有一層豬油狀液體漂浮，即：當腎氣不固導(dǎo)致腎精封藏不利時，體內(nèi)的蛋白無法被固攝而隨小便排出，產(chǎn)生蛋白尿[6]。DN的主要病位為腎，日久可延及胃、脾、肺等多個臟腑。其基本病機是本虛標實，主要病機為陰虛導(dǎo)致燥熱。陰虛為疾病之根本原因，燥熱為具體表現(xiàn)。陰虛越重則燥熱越重，兩者相互損害，日久則氣陰皆耗損；陰陽兩氣相互依存互為根本，病程日久，陰氣損傷無法維持陽氣的化生，最終兩者俱虛，轉(zhuǎn)為危候。

2 中醫(yī)證候特點

牟新等[7]將237位DN患者的四診信息匯總后進行頻率統(tǒng)計與聚類分析。對癥狀進行統(tǒng)計分析后發(fā)現(xiàn)，DN患者的主要臨床表現(xiàn)以氣陰兩虛為主，同時陽虛、陰陽兩虛、血瘀等也較為常見。在辨證分型的聚類分析中發(fā)現(xiàn)，DN的主要證型有肝胃火盛證、氣陰兩虛挾瘀證、肝腎陰虛證、心腎兩虛證、氣滯痰瘀證，均以本虛標實為主；同時發(fā)現(xiàn)多個證型均有血瘀病機的參與。以此得出，血瘀可能參與了DN的發(fā)病與病情進展。該研究指出：糖尿病腎病是以糖尿病為基礎(chǔ)，兩者的證型類似，如均有氣陰兩虛挾瘀與肝胃火盛；并且糖尿病腎病的其他證型如氣滯痰瘀、肝腎陰虛、心腎陽虛，以及陰陽俱虛之證均由糖尿病發(fā)展而來。

3 中醫(yī)內(nèi)治法

3.1 中藥單體

3.1.1 雷公藤

雷公藤具有通絡(luò)止痛、解毒殺蟲、祛風(fēng)除濕之功[8]?，F(xiàn)代研究表明，雷公藤所含的多種成分均能對腎臟起到保護作用[9]，最為常用的是雷公藤多苷，其作為免疫抑制劑對腎臟具有多種保護作用[10]。雷公藤多苷可能具有以下功能：①抑制腎間質(zhì)纖維化；②抑制炎癥因子及相關(guān)通路；③改善氧化應(yīng)激；④抗腎小球硬化[11]。其對腎臟的保護作用機制可能是通過降低T細胞數(shù)目來保持免疫穩(wěn)態(tài)從而減輕腎小球損傷，通過限制腎小球的通透性進而改善蛋白尿[12]，還通過抑制Toll樣受體4(TLR4)/核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)信號通路延緩腎小管間質(zhì)纖維化及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化[13]。趙慶瑞[14]將52例2型DN患者隨機分為治療組(24例)和對照組(28例)兩組，對照組給予雷公藤多苷片，治療組在對照組治療基礎(chǔ)上給予羥苯磺酸鈣膠囊口服，持續(xù)給藥12周。結(jié)果顯示：兩組治療前后的血清白蛋白等指標對比差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且治療后兩組各項指標對比差異也均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。表明雷公藤多苷可以有效調(diào)節(jié)DN的尿蛋白，且雷公藤多苷與羥苯磺酸鈣聯(lián)合使用時療效更加顯著。

3.1.2 銀杏葉

銀杏葉具有疏通經(jīng)絡(luò)、活血化瘀、益氣醒腦作用[15]。銀杏葉提取物主要包括黃酮苷和萜類物質(zhì)[16]?，F(xiàn)代研究提示，銀杏葉提取物具有降血脂、抗氧化、改善血流動力學(xué)、擴血管等作用[17]。龐欣欣等[18]提出，銀杏葉提取物可能通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激達到改善糖尿病腎病小鼠腎功能、減少蛋白尿、減輕腎小管損傷的作用。彭佑武[19]隨機將80位早期DN患者平均分為觀察組和對照組，觀察組給予常規(guī)治療和銀杏葉提取物片聯(lián)合使用，對照組僅以常規(guī)治療。給藥12周，結(jié)果對照組與觀察組的總有效率分別為80.0%和95%，觀察組的治療效果明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。該研究表明，銀杏葉提取物能夠顯著改善早期DN患者的腎功能，起到延緩病情進展的作用。

3.1.3 白 芍

白芍具有止汗斂陰、止痛柔肝、平抑肝陽、調(diào)經(jīng)養(yǎng)血之功效[20]。白芍總苷是從白芍的干燥根中提取出來的一種糖苷類物質(zhì)[21]，主要的藥理作用包括免疫調(diào)節(jié)、止痛、抗氧化應(yīng)激、抗炎等[22]。曹秋夏等[23]將60例DN患者隨機平均分為觀察組和對照組，對照組給予常規(guī)治療，觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予白芍總苷膠囊，治療3個月后進行生化指標的對比。結(jié)果：治療后兩組24 h尿白蛋白水平均下降、同時結(jié)締組織生長因子(CTGF)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)、單核細胞趨化蛋白(MCP)-1、NF-κB水平均降低，且觀察組下降效果明顯優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。此研究表明，白芍總苷能夠在一定程度上降低炎癥因子水平，減輕炎癥反應(yīng)的發(fā)生，從而延緩病情進展。

3.1.4 丹 參

丹參具有止痛祛瘀、除煩清心、通經(jīng)活血之功[24]。丹參多酚酸鹽是以丹參乙酸鎂為主要成分的丹參提取物，具有抗炎、抗氧化、清除氧自由基、抗凝、保護心血管、改善微循環(huán)灌注的作用[25]。盧偉波等[26]研究了丹參多酚酸鹽對早期糖尿病腎病患者炎癥細胞因子及腎血管內(nèi)皮功能的影響。篩選64例早期DN患者,采用隨機數(shù)字法將其分成常規(guī)組(31例)和治療組(33例)兩組，同時在體檢的健康人群中選取30例作為對照組,對比兩組患者治療前后及健康組人群的炎癥因子水平。結(jié)果顯示，經(jīng)過14 d的治療，治療組外周血清中的可溶性細胞間黏附分子-1(sICAM-1)、白細胞介素(IL)-6、內(nèi)皮素-1(ET-1)、TNF-α較常規(guī)組明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。該研究提示，丹參多酚酸鹽能夠有效抑制早期DN患者的炎癥反應(yīng),同時對腎血管內(nèi)皮的功能有顯著改善作用。

3.2 中藥復(fù)方

3.2.1 參芪地黃湯

《雜病源流犀燭》中首次記載了參芪地黃湯。該方有滋腎健脾、益氣養(yǎng)陰之功。方中黃芪、黨參益氣補虛，黃芪還可升陽利水；山茱萸、山藥益氣健脾、澀精補腎；芡實、覆盆子攝精固腎；生地黃生津養(yǎng)陰清熱；桂枝溫通經(jīng)脈；酒大黃、鬼箭羽、川芎、丹參活血瀉濁散瘀。諸藥合用，補而不滯，共奏補腎健脾、通絡(luò)化瘀、養(yǎng)陰益氣之功效。符楊浠等[27]按照隨機數(shù)字表法將88例Ⅳ期DN患者隨機分為對照組與試驗組，每組44例。對照組按常規(guī)方案進行基礎(chǔ)治療，試驗組在此基礎(chǔ)上給予參芪地黃湯，持續(xù)治療12周。結(jié)果：與治療前對比，兩組尿微量白蛋白(UALb)、24 h尿微量白蛋白(24 h UALb)、尿微量白蛋白/尿肌酐(UALb/UCr)比值均有所降低(P<0.01)；與對照組對比，試驗組空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2h PG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、UALb、24 h UALb、UALb/UCr降低，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和總有效率升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。表明參芪地黃湯可以有效干預(yù)Ⅳ期糖尿病腎病(氣陰兩虛血瘀證)病情進展，可以在一定程度上延緩DN進程。李明等[28]的研究提示，參芪地黃湯可能是通過降低血清C反應(yīng)蛋白(CRP)、TNF-α、IL-6表達水平來抑制炎癥反應(yīng)，減輕腎損害，從而延緩疾病進展。

3.2.2 丹蛭降糖膠囊

丹蛭降糖膠囊是安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院的院內(nèi)制劑。方中太子參可化瘀益氣，補后天脾胃之氣；生地黃滋陰補腎，生津涼血；澤瀉利水清熱，祛痰化濁；菟絲子補腎益氣；水蛭、牡丹皮通絡(luò)逐瘀活血。李中南等[29]將90例早期DN患者隨機均分為治療組和對照組。對照組予以常規(guī)治療，治療組在對照組治療基礎(chǔ)上給予丹蛭降糖膠囊口服，每次5粒(0.4 g/粒),3次/d,療程3個月。結(jié)果：兩組UALB、肌酐(SCr)、基質(zhì)細胞衍生因子-1α(SDF-1α)、胱抑素C(Cys C)水平均明顯降低，且治療組明顯優(yōu)于對照組；同時，治療組的臨床總有效率(86.0%)明顯優(yōu)于對照組(59.1%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。該研究表明，丹蛭降糖膠囊聯(lián)合常規(guī)治療對早期DN具有治療作用，其作用機制可能是通過改善SDF-1α水平、降低Cys C含量從而調(diào)節(jié)腎臟血流灌注，最終起到保護腎功能的作用。

3.2.3 濟生腎氣丸

濟生腎氣丸首見于《濟生方》[30]，可補脾益氣，強腎壯骨[31]。方中熟地黃補血滋陰，益髓填精；山藥健脾固腎澀精；山茱萸補肝益腎；澤瀉、茯苓利水滲濕，茯苓還可寧心健脾；牡丹皮化瘀活血，涼血清熱，佐桂枝、附子以生腎氣；金櫻子、芡實收斂以固澀腎精；牛膝補益肝腎；車前子消腫利水。諸藥合用，補氣縮尿、攝精固腎。鄧翠[32]將收治的68例陽虛血瘀型DN患者隨機分為治療組和對照組各34例。對照組予以常規(guī)治療；治療組予以濟生腎氣丸加減，水煎服，100 mL/次,3次/d。治療8周后，比較兩組患者治療前后生化指標改善情況及臨床療效。結(jié)果：治療組的尿蛋白排泄率(UAER)、UALB、TG、24 h尿蛋白定量改善程度較對照組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療組患者FBG、2hPG、HbA1c優(yōu)于照組(P<0.05)；治療組臨床總有效率(88.23%)優(yōu)于對照組(73.53%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果表明，濟生腎氣丸加減方具有溫腎化氣、利水消腫的作用,可改善血瘀型DN患者的癥狀及體征,調(diào)節(jié)血糖,改善腎功能。

3.2.4 真武湯

真武湯出自張仲景的《傷寒雜病論》。方中炮附子溫陽利水；生姜溫化水飲，宣通毛竅；白術(shù)除濕健脾以運水；茯苓淡滲利濕以宣通三焦；白芍柔肝滋陰以疏泄肝氣。諸藥合用，共奏發(fā)汗利水、調(diào)補五臟之效。俞葉娜[33]選擇100例DN患者，采用隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組兩組。觀察組采用真武湯配合常規(guī)治療，對照組僅采用常規(guī)治療，治療4周。結(jié)果：對照組的總有效率(64.0%)明顯低于觀察組(88.0%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組治療后對比，觀察組的FPG、2 h PG低于對照組，HbA1c高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。該研究提示，真武湯能提高腎功能且能夠調(diào)節(jié)血糖水平。

3.2.5 通絡(luò)地龜湯

通絡(luò)地龜湯是第二屆全國名中醫(yī)張炳厚教授的經(jīng)驗自擬方[34]，有較好的臨床療效。龜板、水蛭為君藥，可活血養(yǎng)陰；黃芪、熟地黃、當歸為臣藥，升陽益氣，補血生精，補血活血；澤瀉、大黃為佐藥，澤瀉滋陰利水瀉熱，大黃清熱行血，使君藥補而不膩；甘草為使藥，調(diào)和諸藥。全方合用，共奏通絡(luò)活血、養(yǎng)腎益陰之效。龐欣欣等[35]通過篩選就診患者得到陰虛血瘀DN患者70例，隨機分為兩組。對照組采用基礎(chǔ)治療,觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)用通絡(luò)地龜湯，治療8周。結(jié)果：治療后兩組尿中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白(NGAL)、視黃醇結(jié)合蛋白4(RBP4)、β2微球蛋白(β2-MG)均較治療前明顯降低，且觀察組明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。該研究提示，通絡(luò)地龜湯能夠改善腎小管損傷狀況，減少蛋白尿，改善腎功能。

4 中醫(yī)外治法

4.1 灌 腸

中藥灌腸的前身是張仲景創(chuàng)制的蜜煎導(dǎo)法，后經(jīng)過歷代醫(yī)家的不斷完善逐漸成為比較成熟的中醫(yī)外治常用療法之一，被廣泛用于臨床治療中，并取得了顯著的療效[36]。該法可消除首過效應(yīng)的影響，減輕胃腸道反應(yīng)[37]；同時，因為人體腸道具有血流豐富、腸壁薄等特點，藥液中的有效成分可以迅速進入血液循環(huán)而發(fā)揮作用。此外，其還可調(diào)節(jié)代謝，減輕腎臟負擔[38]。劉挺[39]將78例DN患者隨機分觀察組和對照組各39例。對照組給予西藥常規(guī)治療，觀察組給予中藥灌腸治療，治療21 d。結(jié)果：觀察組的血肌酐、尿素氮、24h尿蛋白定量等指標明顯低于對照組；觀察組的總有效率為94.87%，遠高于對照組的71.79%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。該研究提示，中藥灌腸療法能夠有效緩解DN患者的癥狀，使腎功能得到明顯改善。

4.2 足 浴

在中醫(yī)學(xué)理論中，足陰經(jīng)和足陽經(jīng)循行在足部，同時奇經(jīng)八脈中的陰維脈、陽維脈、陰蹺脈、陽蹺脈皆起于足部，且膝關(guān)節(jié)以下腧穴及特定穴密布，在此施治可同時刺激多條經(jīng)脈，通過局部促進整體調(diào)節(jié)[40]；同時，由于經(jīng)絡(luò)腧穴對藥物作用的整體調(diào)節(jié)性和放大性[41]，中藥可以透過腧穴發(fā)揮治療作用[42]。此外，中藥足浴具有一定的獨特優(yōu)勢，操作方法簡便，經(jīng)濟實惠，且不良反應(yīng)出現(xiàn)頻率較低，患者依從性高[43]。鄒華等[44]將50例早期DN患者按照隨機數(shù)字表法分為治療組和對照組各25人。兩組均予常規(guī)治療，對照組給予西藥鹽酸貝那普利片口服，治療組給予中藥足浴治療。經(jīng)過20 d的治療，治療組總有效率(92%)明顯優(yōu)于對照組(76%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。此研究表明，中藥足浴佐治DN效果明顯，經(jīng)濟便捷。

5 展 望

DN作為糖尿病的主要并發(fā)癥之一，其臨床治療與研究已逐漸成為熱點和重點。中藥療法，不管是湯劑內(nèi)治還是灌腸、足浴外治，均可降壓、降脂、改善蛋白尿癥狀。中醫(yī)學(xué)對DN的治療常采用中藥復(fù)方，作用靶點廣泛，故可以治療多種臨床和病理表現(xiàn)[45]。眾多研究發(fā)現(xiàn)，中藥和西藥聯(lián)合應(yīng)用具有可觀的臨床效果，但中醫(yī)藥自身的局限性限制了其發(fā)展，故在謀求中醫(yī)藥進步的同時，要解決辨證分型標準不統(tǒng)一的問題；此外，還存在用藥偏于經(jīng)驗判斷而缺乏理論依據(jù)、多種藥物毒副作用仍不明確等問題。綜上所述，中醫(yī)藥治療DN確實具有獨特優(yōu)勢，也表現(xiàn)出良好的治療效果，同時由于其毒副作用小等特點，被廣泛用于臨床；但其具體作用機制不明確等問題使臨床用藥缺乏科學(xué)依據(jù)。隨著科研工作的不斷深入，以上諸問題將被逐步解決，期待中醫(yī)藥在DN治療方面的前景更加廣闊。