甲狀腺未分化癌的綜合治療

殷德濤，張朋宇

0 引言

甲狀腺未分化癌（anaplastic thyroid cancer,ATC）是一種罕見的腫瘤，在甲狀腺癌中占比極低[1]，但卻占甲狀腺腫瘤導(dǎo)致的所有死亡病例的50%以上。ATC侵襲性強(qiáng)，預(yù)后不佳，中位生存時(shí)間僅為3～4月。ATC通常增長(zhǎng)迅速并且入侵頸部臨近組織以及頸部淋巴結(jié)，而大約一半的患者伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[2-4]。ATC的區(qū)域侵入性會(huì)導(dǎo)致局部的壓迫癥狀，如吞咽困難、呼吸困難、頸部疼痛，這些癥狀通常手術(shù)也難以解決。本文結(jié)合2021美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)《甲狀腺未分化癌病人管理指南》[5]以及相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)ATC的手術(shù)、放療、化療、靶向治療和免疫治療等療法的最新成果進(jìn)行闡述。

1 手術(shù)治療

1.1 局限性病灶可以切除時(shí)

許多臨床病例報(bào)告顯示進(jìn)行手術(shù)切除的患者比未經(jīng)手術(shù)的患者有更高的整體生存率。一項(xiàng)對(duì)1 683例ATC患者的系統(tǒng)性回顧研究顯示，未經(jīng)手術(shù)治療的整體生存時(shí)間為2.1月，而經(jīng)手術(shù)治療的患者整體生存時(shí)間為6.6月，結(jié)合輔助治療更是增加到了9.6月[6]。不過由于ATC常伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，所以外科手術(shù)治療通常被限制。如果腫瘤局限在甲狀腺內(nèi)，特別是單個(gè)病灶、直徑<5 cm且沒有擴(kuò)散，可以進(jìn)行甲狀腺切除術(shù)的病例，最理想的手術(shù)方式是甲狀腺全部或近全切除術(shù)，并聯(lián)合頸部中央?yún)^(qū)及頸側(cè)區(qū)治療性淋巴結(jié)清掃術(shù)[5]，其依據(jù)是由于20%的ATC患者合并有分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma,DTC），并且有研究顯示，無(wú)論是否聯(lián)合輔助性的放療和化療，手術(shù)完全切除病灶（R0/R1）都能提高患者的無(wú)病生存時(shí)間和整體生存時(shí)間（overall survival,OS）[6]。因此，對(duì)于局限性病灶（即ⅣA期/ⅣB期）、且術(shù)前評(píng)估可以實(shí)現(xiàn)R0/R1切除的患者，2021版ATC指南強(qiáng)烈推薦進(jìn)行手術(shù)切除[5]。

1.2 侵犯周圍組織器官及頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)

ATC有廣泛侵犯性特點(diǎn)，大約10%的ATC患者病灶局限在甲狀腺內(nèi)，48%的患者伴有腺外侵犯或者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而剩下的患者均伴有廣泛遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[6]。在有腺外侵犯或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中，57%的患者氣管侵犯、62%的患者食管侵犯、29%的患者喉侵犯、42%的患者頸動(dòng)脈侵犯以及43%的患者頸內(nèi)靜脈侵犯[7]。盡管一名熟練的甲狀腺外科醫(yī)生在切除甲狀腺過程中能保留喉返神經(jīng)和甲狀旁腺，但甲狀腺未分化癌的侵襲性特征使根治性切除變得困難重重。因此術(shù)前應(yīng)作好充分檢查，其中包括高頻超聲、CT、MRI和（或）PET-CT掃描以及喉鏡和支氣管鏡檢查，詳細(xì)評(píng)估腫瘤局部情況和可切除性以及周圍臟器受侵情況。對(duì)于術(shù)前檢查評(píng)估病灶局限于一側(cè)甲狀腺，而對(duì)側(cè)完全正常，當(dāng)發(fā)現(xiàn)病灶同側(cè)的喉返神經(jīng)受侵或損傷，或者同側(cè)的甲狀旁腺無(wú)法辨認(rèn)，我們推薦行病灶側(cè)的甲狀腺腺葉切除術(shù)，但為了陰性切緣必須切除對(duì)側(cè)甲狀腺時(shí)，對(duì)另一側(cè)喉返神經(jīng)以及甲狀旁腺的確認(rèn)和保護(hù)要格外重視[8]。對(duì)于廣泛侵犯周圍組織和血管結(jié)構(gòu)的ⅣB期ATC患者，完全切除病灶的生存優(yōu)勢(shì)并不明確，可能和大多數(shù)患者會(huì)發(fā)生局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)[5]。而關(guān)于減瘤手術(shù)對(duì)患者整體生存率的數(shù)據(jù)也有限，有些研究支持減瘤手術(shù)是由于能緩解氣管及食管的壓迫，增加術(shù)后放化療的效果，提高患者的生存時(shí)間。但由于ATC進(jìn)展迅速，傷口的并發(fā)癥也可能會(huì)推遲放射治療或全身治療，因此是否行減瘤手術(shù)也要結(jié)合患者的病情及意愿。對(duì)于術(shù)前評(píng)估難以手術(shù)切除的病灶，可考慮使用新輔助療法，使那些難以切除的腫瘤變得可以切除[3,9]。另外鑒于ATC預(yù)后不佳，通常不建議進(jìn)行超大范圍的根治性切除術(shù)（包括喉切除術(shù)、氣管切除術(shù)、食管切除術(shù)和（或）重大血管或縱隔切除術(shù)），只有在多學(xué)科團(tuán)隊(duì)進(jìn)行充分討論后才應(yīng)有選擇性的考慮[5]。

1.3 氣管切開術(shù)

有研究顯示在ATC患者中，40%的患者需進(jìn)行氣管切開術(shù)，并且這些表現(xiàn)有呼吸困難患者的總體存活率低[10]。氣管切開可有效緩解患者的呼吸窘迫，保持氣道通暢，以促進(jìn)其他治療效果，從而延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。但另一方面，需要?dú)夤芮虚_術(shù)的ATC患者多患有晚期局部疾病，長(zhǎng)期存活率較低，而且氣管切開造成的不適（如分泌物的增加、咳嗽、言語(yǔ)和吞咽改變、頻繁吸吮的需求等）都會(huì)增加患者的痛苦。因此對(duì)于沒有即將出現(xiàn)氣道損害的患者，不建議進(jìn)行氣管切開術(shù)[5]。另外對(duì)于進(jìn)行放射治療的ATC患者，需要密切監(jiān)測(cè)氣道。由于ATC的影響、聲帶麻痹以及放療導(dǎo)致的咽內(nèi)水腫都會(huì)致使氣道變得狹窄。癥狀較輕時(shí)，可通過濕潤(rùn)氣道、適度休息以及使用短期的皮質(zhì)類固醇進(jìn)行緩解[5]。

1.4 全身轉(zhuǎn)移時(shí)

對(duì)于全身性疾病患者，目前更多的是采取化療以及靶向治療。當(dāng)為了緩解或預(yù)防可能的并發(fā)癥，避免當(dāng)前或最終發(fā)生的氣道、食管梗阻或者重大出血性并發(fā)癥時(shí)，可以考慮切除原發(fā)腫瘤。對(duì)于較小的局限性轉(zhuǎn)移病灶，在不影響系統(tǒng)治療的情況下，建議進(jìn)行手術(shù)切除[5]。

2 放療

無(wú)論是在原發(fā)灶成功切除后作為綜合治療的一部分，還是應(yīng)用在不能或不全切除腫瘤后的積極姑息治療中，體外放射治療（XRT）都是ATC有效治療的重要組成部分。對(duì)于無(wú)法通過手術(shù)完全切除病灶的ATC患者，放療還可以縮小腫瘤體積、降低局部并發(fā)癥，增加手術(shù)機(jī)會(huì)，可較為有效地降低ATC的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，提高患者的存活率[11]。一些研究、指南顯示ATC患者的生存時(shí)間與較高的放療劑量有關(guān)[4-5,12]。一項(xiàng)對(duì)不可切除的ATC患者放療劑量的研究顯示，與接受45～59.9 Gy放療患者相比，接受60～75 Gy放療患者的整體生存時(shí)間明顯提高[13]。另外考慮到快速繁殖率和高劑量的需求，并且為了滿足當(dāng)靶區(qū)放射劑量超過60 Gy時(shí)減少放射帶來的不良反應(yīng)，推薦使用超分割法，以降低局部復(fù)發(fā)的死亡率[14]。當(dāng)放療聯(lián)合手術(shù)或化療時(shí)，可顯著提高ATC患者的整體生存時(shí)間[15-16]。由于調(diào)強(qiáng)放療（intensity-modulated radiation therapy,IMRT）對(duì)腫瘤病灶針對(duì)性強(qiáng)、對(duì)脊髓和癌旁正常組織損傷小，建議對(duì)所有R0、R1和R2切除后，狀態(tài)良好、無(wú)轉(zhuǎn)移性疾病證據(jù)且希望進(jìn)行積極治療的患者，均行IMRT聯(lián)合化療。即使是不可切除的ATC患者，也建議使用IMRT治療[5]。

3 化療

通常ATC在診斷時(shí)已經(jīng)是一個(gè)全身性疾病，多伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移?；熓侨碇委煹闹匾侄沃?。對(duì)于有明確放療意向的患者，指南建議使用含紫杉烷（紫杉醇或多西他賽）的細(xì)胞毒性化療，還可聯(lián)合蒽環(huán)類藥物（阿霉素）或鉑（順鉑或卡鉑）進(jìn)行化療[5]。然而單一的化療藥物對(duì)ATC很難實(shí)現(xiàn)有效治療[16]，可與放療相結(jié)合[17]。雖然目前并沒明確數(shù)據(jù)顯示放療和化療應(yīng)在何時(shí)開始以及他們的順序，但鑒于ATC增長(zhǎng)迅速，以及放療更多的是在傷口愈合后開始，因此建議盡早開始（手術(shù)后一周內(nèi)）細(xì)胞毒性化療。也有研究報(bào)告從手術(shù)到化療的中位時(shí)間為19天，從手術(shù)到放療開始的中位時(shí)間為27天[18]。目前輔助化療尚未產(chǎn)生臨床顯著的結(jié)果，更多的是作為靶向治療前的過渡性療法和沒有其他治療選擇的轉(zhuǎn)移性ATC患者的最終療法。對(duì)于腫瘤不可切除以及處于進(jìn)展期并計(jì)劃積極治療的ATC患者，在突變結(jié)果和（或）突變指定療法可行前，建議早期進(jìn)行細(xì)胞毒性化療，用來作為初始和潛在的過渡方法[5]。

4 靶向治療

近年來，靶向治療越來越多地被應(yīng)用于無(wú)法手術(shù)切除的晚期ATC患者。研究發(fā)現(xiàn)，靶向治療可提高ATC患者的生存率。BRAF基因是ATC中最常見的基因突變，存在于40%～70%的病例中[19]，而當(dāng)乳頭狀甲狀腺癌（papillary thyroid carcinoma,PTC）與ATC共存時(shí)，超過90%的患者可能存在BRAFV600E突變。對(duì)于BRAFV600E基因突變的ATC患者，研究顯示用達(dá)拉非尼+曲美替尼治療，表現(xiàn)出整體的高反應(yīng)率以及長(zhǎng)期反應(yīng)，延長(zhǎng)了生存時(shí)間，而且毒性可控。這也是第一個(gè)在BRAFV600E突變ATC中展示強(qiáng)大臨床活性的治療方案[20]。為此，2018年美國(guó)FDA批準(zhǔn)BRAF/MEK抑制劑組合（達(dá)拉非尼+曲美替尼）用于治療攜帶BRAFV600E突變的ATC患者。建議ⅣC期存在BRAFV600E突變的ATC患者使用這些藥物。對(duì)于ⅣB期不可切除階段的ATC患者，考慮行前期放化療。當(dāng)患者存在放化療禁忌證或不希望進(jìn)行前期放化療時(shí)，也可以考慮使用這些藥物進(jìn)行全身治療[5]。目前這組抑制劑組合作為新輔助劑的相關(guān)研究也在進(jìn)行中，用來將不可切除的原發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)換為可切除腫瘤。并且有研究顯示新輔助療法后，進(jìn)行手術(shù)切除利于長(zhǎng)期存活（1年的總存活率達(dá)到94%，n=20）[3]。另一項(xiàng)研究顯示，對(duì)于BRAFV600E突變的6例ATC患者，通過達(dá)拉非尼+曲美替尼的組合進(jìn)行新輔助治療，均實(shí)現(xiàn)了完整的手術(shù)切除，一年生存率達(dá)到83%，局部控制更是達(dá)到100%[9]。

目前對(duì)于BRAF野生型患者缺乏有效治療?？梢钥紤]同時(shí)進(jìn)行放射治療和化療，也可考慮其他激酶抑制劑，如樂伐替尼和帕唑帕尼，也表現(xiàn)出對(duì)ATC的活性。許多抗血管生成藥，如樂伐替尼、卡博替尼、帕唑帕尼、吉非替尼和伊馬替尼等已經(jīng)用于控制ATC生長(zhǎng)的治療。索拉非尼是首個(gè)被推薦用于治療ATC的抗血管生成藥物。在一項(xiàng)使用索拉非尼治療ATC的二期臨床試驗(yàn)中，局部控制率為40%，平均生存時(shí)間約5月[21]。樂伐替尼也是一個(gè)多激酶抑制劑，可作用于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1-3、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1-4、血小板源生長(zhǎng)因子受體α、RET和KIT。樂伐替尼并不明顯抑制腫瘤細(xì)胞增殖，而是阻礙腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵犯。有研究顯示使用樂伐替尼的ATC患者對(duì)比安慰劑組，生存時(shí)間提高了3.2月[22]。

PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路在ATC細(xì)胞中也起到重要作用，一些抗mTOR抑制劑已經(jīng)被應(yīng)用并產(chǎn)生效果。依維莫司通過阻斷細(xì)胞間PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)抑制腫瘤生長(zhǎng)、腫瘤細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)代謝及腫瘤血管生成的三重抗腫瘤作用。有研究報(bào)道，應(yīng)用依維莫司治療ATC患者的反應(yīng)時(shí)間達(dá)到18月[23]。

在ATC的治療中，還有其他通過靶向治療可控的分子突變，包括RET重排、ALK重排、NTRK融合和TSC2突變。對(duì)于更常見的突變，包括TERT（75%）、TP53（63%）和RAS（24%），目前靶向治療極具挑戰(zhàn)性[24]。對(duì)于ⅣC期NTRK和RET基因融合的患者，推薦在臨床試驗(yàn)背景下使用FDA批準(zhǔn)的TRK抑制劑（拉羅替尼和恩曲替尼）和RET抑制劑（塞爾帕替尼和普拉替尼）[5]。

5 免疫治療

在ATC組織中存在腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和其他腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞，表現(xiàn)出了腫瘤-免疫細(xì)胞相互作用的相關(guān)性[25]。腫瘤細(xì)胞以PD-1/PD-L1相互作用為機(jī)制而實(shí)現(xiàn)免疫逃逸，PD-1/PD-L1通路抑制劑通過阻斷PD-1/PD-L1的相互作用，激活細(xì)胞毒性T細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的死亡和清除。據(jù)報(bào)道，22%～29%的ATC腫瘤樣本中表達(dá)PD-L1，顯示出有希望針對(duì)PD-1/PD-L1軸的治療[26]。Spartalizumab（PDR001）是一種人源化免疫球蛋白4單克隆抗體，可以阻斷與PD-L1和PD-L2的相互作用[27]。在一項(xiàng)對(duì)42例ATC患者使用Spartalizumab的試驗(yàn)研究中，無(wú)論是否合并BRAF突變，都有反應(yīng)，在PD-L1的表達(dá)≥50%的患者（6/17,35.3%）中，反應(yīng)率最高，在PD-L1陽(yáng)性的患者中一年生存率達(dá)到了52.1%[28]。對(duì)于具有高PD-L1表達(dá)的 ⅣC 期ATC患者，免疫檢查點(diǎn)（PD-L1、PD1）抑制劑可在其他靶點(diǎn)突變?nèi)笔У那闆r下作為一線或后續(xù)治療[5]。

6 姑息治療

鑒于ATC預(yù)后極差，對(duì)于一些不愿采取激進(jìn)治療的患者，姑息治療在患者治療期間的任何時(shí)間都是有效的，及時(shí)評(píng)估和治療疼痛以及其他生理、心理和精神問題來預(yù)防并緩解患者痛苦。通過姑息性減瘤手術(shù)或低劑量放療緩解腫瘤局部壓迫導(dǎo)致的疼痛、呼吸困難、吞咽困難以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的對(duì)應(yīng)癥狀。關(guān)注患者的個(gè)人情況和心理狀況，提供醫(yī)療咨詢，加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持，減輕病痛，提高患者的生活質(zhì)量。

7 小結(jié)

ATC惡性程度高、臨床進(jìn)展快、極易局部侵犯和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。明確診斷后，應(yīng)及時(shí)處理。對(duì)于局限性病灶、術(shù)前評(píng)估可實(shí)現(xiàn)R0或R1切除的ATC患者，進(jìn)行手術(shù)切除聯(lián)合放化療效果顯著。對(duì)于局部侵犯較重。術(shù)前評(píng)估難以切除的ATC患者，可以進(jìn)行新輔助療法（放化療或BRAF/MEK抑制劑聯(lián)合）縮小腫瘤體積，以期能夠行手術(shù)切除。對(duì)于所有ATC患者，建議行基因檢測(cè)。對(duì)于BRAFV600E突變患者，達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼已取得較好療效。對(duì)于靶點(diǎn)突變?nèi)笔У幕颊撸?dāng)PD-L1高表達(dá)時(shí)，可考慮使用免疫檢查點(diǎn)（PD-L1、PD-1）抑制劑進(jìn)行治療。對(duì)于常規(guī)治療無(wú)效的晚期ATC患者，建議進(jìn)行姑息治療來控制局部癥狀，減輕痛苦，提高生活質(zhì)量。