中藥治療高血壓的分子機(jī)制研究進(jìn)展

田豐銘，佘瑞寧，胡國恒

(1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410208；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院， 湖南 長沙 410007)

目前，原發(fā)性高血壓(以下簡稱高血壓)呈現(xiàn)出高發(fā)病率、多并發(fā)癥且漸趨年輕化等特點。機(jī)體長期的高血壓可以引起代謝紊亂，成為導(dǎo)致腦卒中、高血壓性心臟病、糖尿病、腎小球動脈硬化的重要危險因素[1]。西醫(yī)治療高血壓方面以血管緊張素酶轉(zhuǎn)化抑制劑、鈣離子通道阻滯劑、β-受體阻滯劑、腎髓袢利尿劑等為主導(dǎo)，從而起到針對性的降壓作用[2]。中藥較西藥在降壓方面具有多途徑、多靶點綜合干預(yù)的優(yōu)勢，且在長期用藥方面具有加減靈活、個體化、毒副作用相對較小等特點，因此加強(qiáng)對中藥治療高血壓疾病方面的探索具有重要意義[3]。隨著中藥藥理學(xué)研究的逐漸深入，可以發(fā)現(xiàn)中藥的有效成分，同樣能夠?qū)C(jī)體內(nèi)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)、血管內(nèi)皮細(xì)胞或心肌細(xì)胞的鈣離子通道、利尿等方面起到干預(yù)作用以達(dá)到降壓的目的[4]。本文結(jié)合已有的文獻(xiàn)報道研究，現(xiàn)將中藥治療高血壓的分子機(jī)制研究進(jìn)展報道如下。

1 阻斷RAAS

RAAS通過調(diào)節(jié)細(xì)胞外液量和動脈壓來維持血管張力，在該系統(tǒng)下人體水、血漿、淋巴液和間質(zhì)液被嚴(yán)格控制，腎素(Ren)及血管緊張素(Ang)是組成該系統(tǒng)的重要組成部分。RAAS的紊亂會影響血壓，導(dǎo)致各種慢性或急性疾病的產(chǎn)生，尤其對心血管系統(tǒng)的生理發(fā)育及病理狀態(tài)下血管重塑和心室重構(gòu)、調(diào)節(jié)水電解質(zhì)平衡、保持血壓穩(wěn)定都起著重要的作用。對高血壓患者而言RAAS被激活是重要原因，其中在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)的作用下AngⅡ的生成是血容量、血壓的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器。AngⅡ?qū)λ醒馨▌用}和靜脈均有活性作用?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對RAAS的認(rèn)知不斷深入，相關(guān)探討已經(jīng)擴(kuò)展到了包括前腎素受體(PPR)、ACE2、血管緊張素Ⅱ受體AT1R和AT2R、血管緊張素1-7[Ang(1-7)]和Mas受體(MasR)，并涉及到其他信號通路。目前，中藥阻斷RAAS的研究逐漸深入，從單味藥到復(fù)方均有涉及。

1.1 補(bǔ)益類代表藥物

主要有黃芪、西洋參、白芍等。黃芪中的有效成分皂苷類、多糖類等能夠影響RAAS，具有雙向調(diào)節(jié)血壓的作用，石海蓮等[5]通過研究發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷能夠抑制壓力過載型心肌肥厚大鼠RAAS 的過度激活，并推測其為逆轉(zhuǎn)左心室肥厚的途徑之一。聶佩等[6]通過研究發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷可以抑制血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)誘導(dǎo)的心肌H9c2細(xì)胞凋亡。西洋參的有效成分西洋參葉20S-原人參二醇組皂苷能夠抑制急性心肌梗死中交感神經(jīng)與腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)相互促進(jìn)的活化循環(huán)[7]。白芍內(nèi)含的白芍總苷能夠調(diào)節(jié)RAS，拮抗炎癥介質(zhì)和自由基的生成[8-9]。

1.2 活血化瘀類代表藥物

主要有當(dāng)歸、川芎、丹參等。伊琳等[10]應(yīng)用當(dāng)歸揮發(fā)油干預(yù)自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)得出了其能通過ACE2-Ang(1-7)-Mas受體軸拮抗ACE系統(tǒng)發(fā)揮降壓作用的新結(jié)論；某些研究證明當(dāng)歸注射液能夠逆轉(zhuǎn)AngⅡ誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞的直徑和蛋白含量增加，同時降低血漿活性腎素(PRA)、AngⅡ的含量，從而調(diào)節(jié)血壓[11-13]。國外的研究發(fā)現(xiàn)，川芎的有效成分川芎嗪能夠降低AngⅡ、血管內(nèi)皮素(ET)、血小板源生長因子(PDGF)的表達(dá)，從而避免血管內(nèi)皮過度收縮，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，具有保護(hù)血管內(nèi)皮的作用[14-16]。余良主等[17]應(yīng)用丹參酮ⅡA干預(yù)腎性高血壓大鼠，發(fā)現(xiàn)其能延緩左室肥厚的進(jìn)展，并證明這一機(jī)制與調(diào)節(jié)心肌組織中RAS不同成分的表達(dá)相關(guān)；丹參多酚酸鹽可通過促進(jìn)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(ACE2)使AngⅡ裂解成Ang-(1-7)，從而起到降低患者血清中AngⅡ的含量水平[18]。

1.3 清熱類代表藥物

主要有玄參、黃芩、葛根等。陳嬋等[19]應(yīng)用玄參提取物(ERS)能顯著降低SHR大鼠的血壓，并能抑制縮血管活性因子NA、AngⅡ、ET-1的釋放；顧偉梁等[20]采用玄參水煎液對心室重構(gòu)大鼠灌胃，發(fā)現(xiàn)用藥后大鼠心臟心肌組織中AngⅡ、醛固酮(ALD)含量及AT1 mRNA表達(dá)明顯降低，且呈一定的劑量依賴性，通過兩個實驗表明玄參可抑制AngⅡ的含量，具體信號途徑需要進(jìn)一步驗證。蘇寧等[21]應(yīng)用黃芩苷治療糖尿病腎病大鼠，發(fā)現(xiàn)其能抑制RAAS的活性，直接降低AngⅡ，改善內(nèi)循環(huán)環(huán)境；辛博等[22]應(yīng)用野黃芩苷逆轉(zhuǎn)AngⅡ誘導(dǎo)的小鼠心肌纖維化，并指出其是通過抑制 ERK1/2和p38-MAPK蛋白的磷酸化來實現(xiàn)這一途徑。黃幀檜等[23]運用葛根素對腎性高血壓大鼠血壓進(jìn)行干預(yù)，并通過觀察艾帕素-12(apelin-12)、AngⅡ和一氧化氮(NO)含量的變化，初步探討了葛根素的降壓機(jī)制。施偉麗[24]運用葛根素注射液治療SHR大鼠，證明葛根素能夠降低大鼠血漿中Ren、AngⅡ的水平，但對ALD的干預(yù)意義不大。

1.4 熄風(fēng)類代表藥物

主要有鉤藤、天麻、牡蠣等。程賢琨[25]應(yīng)用鉤藤堿對“兩腎一夾”的高血壓大鼠進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)其能有效降低高血壓大鼠的血清以及心肌中的 AngⅡ。另外龍吉美等[26]探究鉤藤堿對阿奇霉素致大鼠腎功能損傷的作用研究中發(fā)現(xiàn)，不同劑量的鉤藤堿注射液對模型大鼠進(jìn)行腹腔注射，能夠有效降低腎組織中ACE mRNA 的表達(dá)，并表現(xiàn)出一定的劑量依賴性，此外對于AT2R mRNA的表達(dá)有增強(qiáng)作用，考慮可能是因為AngⅡ降低，使得反饋性增加其受體的表達(dá)。天麻是息風(fēng)止痙的常用藥物，付彥君等[27]應(yīng)用天麻、川芎藥劑組合將其應(yīng)用于自發(fā)性高血壓大鼠，分別檢測其血漿、胸主動脈、心肌中的Ren、AngⅡ含量及其mRNA的表達(dá)，肯定了其通過抑制RAAS降壓的作用。牡蠣為藥食兩用的重要藥材，在防治高血壓相關(guān)應(yīng)用中被不斷挖掘。陶雅浩等[28]發(fā)現(xiàn)有氧運動聯(lián)合補(bǔ)充牡蠣肽可以降低自發(fā)性高血壓大鼠血清AngⅡ含量；張可佳等[29]以太平洋牡蠣為原料，制備相對分子質(zhì)量3 000以下的牡蠣ACE抑制肽，并通過雄性SHR大鼠進(jìn)行灌胃實驗，表明牡蠣的ACE抑制肽能在體內(nèi)能發(fā)揮較好作用并能持續(xù)性穩(wěn)定血壓。

1.5 中藥復(fù)方制劑

趙衛(wèi)芳等[30]建立腎性高血壓大鼠的模型以用于評估益心腦滴丸降壓效果及機(jī)制，發(fā)現(xiàn)該制劑可以調(diào)控血管舒縮因子釋放、血管的氧化應(yīng)激產(chǎn)物代謝來干預(yù)RAAS。江玲[31]通過觀察復(fù)方天麻降壓顆粒治療陰虛陽亢證高血壓患者血壓變異性的指標(biāo)及治療前后 Ren、AngⅡ、ALD等指標(biāo)的變化，提出通過調(diào)節(jié)RAAS系統(tǒng)，從而降低 BPV，是主要的降壓機(jī)制之一。

2 發(fā)揮鈣拮抗劑作用降壓

阻力血管如小動脈等的血管張力決定了外周血管阻力，對血液循環(huán)于身體組織和器官具有調(diào)節(jié)血壓的作用。阻力血管中血管平滑肌細(xì)胞 (VSMC) 的質(zhì)膜和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的Ca2+離子通道通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度是造成其收縮活動和血管張力的主要決定因素。影響Ca2+在細(xì)胞內(nèi)濃度的主要通路包括電壓門控Ca2+通道(VGCC) 、電壓門控K+(KV)通道、Ca2+激活K+(BKCa)通道、強(qiáng)內(nèi)向整流 K+(KIR) 通道、ATP敏感性K+(KATP)通道、蘭尼堿受體(RyRs)、肌醇1,4,5-三磷酸受體(IP3Rs)和多種瞬時受體電位(TRP)通道，這些通道在引起血管平滑肌或心肌細(xì)胞收縮方面起作用[32-34]。近年來，對中藥有效成分在相關(guān)通路中的作用探討也逐漸深化，對其認(rèn)識不斷加深，相關(guān)復(fù)方制劑也得到了開發(fā)應(yīng)用。

2.1 補(bǔ)益類代表藥物

目前補(bǔ)益類藥物在調(diào)節(jié)鈣離子通道方面的研究較少，代表性的藥物如黃芪，有學(xué)者認(rèn)為大劑量的黃芪皂苷可抑制心肌細(xì)胞鈉-鉀ATP酶活性，從而間斷抑制鈉-鈣交換，使Ca2+濃度增高，或者抑制磷酸二酯酶活性，使心肌cAMP濃度增高，而呈正性肌力作用；反之，小劑量黃芪皂苷興奮鈉-鉀 ATP 酶活性，呈負(fù)性肌力作用[35]。

2.2 活血化瘀類代表藥物

主要有三七、川芎、丹參等。姜河海等[36]采用雙電極電壓鉗檢測不同濃度的三七根總皂苷(RPNS)對電壓依賴性鈣離子和鉀離子通道的作用，最終表明RPNS對爪蟾卵母細(xì)胞的L-型鈣通道(Cav1.2)、T-型鈣通道(Cav3.1)存在抑制作用，同時激活BK通道，為其進(jìn)一步開發(fā)相關(guān)成分應(yīng)用于高血壓治療提供了理論依據(jù)。川芎嗪(TMP)的作用廣泛，是川芎的有效成分之一，其不僅可以調(diào)控鈣離子通道，還能改善血管內(nèi)皮及血流動力學(xué)情況。國內(nèi)外的研究表明，TMP可以通過抑制VSMC外Ca2+內(nèi)流及VSMC內(nèi)質(zhì)網(wǎng)儲存的Ca2+釋放，阻止血管收縮。ZHANG等[37]運用TMP對“二腎二夾型”高血壓大鼠進(jìn)行干預(yù)，通過檢測基底動脈和血漿中的 ET-1及Ang Ⅱ、PI3K/Akt通路的活化情況，推測TMP能部分抑制PI3K/Akt通路發(fā)揮其血管內(nèi)皮保護(hù)作用并防止基底動脈重構(gòu)。丹參的有效成分相對復(fù)雜，有研究發(fā)現(xiàn)丹參多糖及丹參素等成分均具有降壓作用，但作用機(jī)制不同，尚待進(jìn)一步實驗研究進(jìn)行驗證。GAO等[38]應(yīng)用丹參溶液對大鼠心肌細(xì)胞進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)其能調(diào)控心肌細(xì)胞的Cav1.2，降低[Ca2+]i。

2.3 清熱類代表藥物

主要有黃芩、黃連、葛根等。研究表明黃芩苷能激活鈣誘導(dǎo)的鉀離子通道，抑制電壓依賴性鈣通道，對動脈平滑肌細(xì)胞有舒張作用[39]。陳柏年等[40]應(yīng)用黃連堿對L-NAME 致高血壓大鼠進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)其對胸主動脈的收縮和舒張功能均有影響，并指出黃連堿可能影響IP3-Ca2+通路，對L-NAME誘導(dǎo)大鼠高血壓沒有降壓作用。薛立平等[41]研究葛根素對骨質(zhì)疏松癥引起心腦血管疾病大鼠的影響，結(jié)果顯示，葛根素治療后大鼠股骨中Ca2+含量明顯增多，血清、血管、心臟中的Ca2+含量明顯減少，并認(rèn)為其作用機(jī)制可能與Ca2+調(diào)節(jié)代謝、抑制“鈣搬家”現(xiàn)象有關(guān)。

2.4 熄風(fēng)類代表藥物

張?zhí)N慧等[42]應(yīng)用鉤藤堿和異鉤藤堿干預(yù)AngⅡ誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞[Ca2+]i濃度的超載模型，發(fā)現(xiàn)鉤藤堿和異鉤藤堿對AngⅡ誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞[Ca2+]i超載有顯著抑制作用。開麗等[43]發(fā)現(xiàn)鉤藤堿可縮短大鼠肺動脈平滑肌細(xì)胞BKCa通道的開放間期，其效應(yīng)與濃度相關(guān)，證明鉤藤堿在防治肺動脈高血壓的應(yīng)用價值。

2.5 中藥復(fù)方制劑

以往的一些研究表明中藥方劑如天麻鉤藤飲等能夠通過調(diào)控血管平滑肌的Cav1.2，對降低血壓起到作用[44]。黃月[45]應(yīng)用清達(dá)顆粒對SHR大鼠進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)該方可以能顯著降低血壓，并證明該復(fù)方制劑可以抑制VGCC等通路，對血管內(nèi)皮的Ca2+起到調(diào)節(jié)作用。除此之外，一些Meta分析的研究表明，中藥復(fù)方制劑相比傳統(tǒng)的CCB拮抗劑具有明顯的優(yōu)勢，但尚缺乏更多研究證據(jù)支持。

3 利尿降壓

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中缺少通過單一利尿劑干預(yù)，來起到調(diào)節(jié)血壓的作用的相關(guān)案例，往往都是聯(lián)合其他降壓方案使用，袢利尿劑和醛固酮受體拮抗劑是其主要代表。利尿?qū)p輕心臟負(fù)荷及在腎性高血壓中的腎臟保護(hù)作用不可忽略，但同樣有容易導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂等缺點。以往的一些研究表明，中藥當(dāng)中具有利水滲濕、祛風(fēng)濕、攻逐水飲、補(bǔ)益、平肝熄風(fēng)的功效的部分藥物能夠利尿降低血壓的作用，且由于此類中藥成分具有多途徑及多靶點的干預(yù)優(yōu)勢，其兼有調(diào)控血脂、尿酸等作用，并在副作用方面較西藥表現(xiàn)更好[46]。此外，中醫(yī)藥中的一些經(jīng)典名方如五苓散、澤瀉湯也被證明利尿降壓效果明顯[47]。遺憾的是，近年來缺乏相關(guān)中藥及方劑中活性成分的深入挖掘及實驗驗證，比較代表性的研究如：傅陽等[48]研究發(fā)現(xiàn)水梔子的乙酸乙酯部位可以通過降低大鼠腎中水通道蛋白2和3來發(fā)揮利尿降壓作用。王佩佩等[49]運用五味降壓散對SHR大鼠進(jìn)行干預(yù)，指出該方具有一定的利尿作用。

4 其他調(diào)節(jié)途徑

血管內(nèi)皮的功能障礙是引發(fā)血壓升高的重要原因，血管平滑肌收縮參與構(gòu)成血壓升高的外周循環(huán)阻力。內(nèi)皮收縮力的急性增加是由于血管內(nèi)過氧化物和前列環(huán)素的形成，激活血管內(nèi)皮細(xì)胞(ASMCs)的TP受體。當(dāng)ASMCs內(nèi)一氧化氮(NO)的產(chǎn)生受到損害時，內(nèi)皮收縮會加劇，并引起內(nèi)皮血管擴(kuò)張的鈍化，導(dǎo)致內(nèi)皮素-1(ET-1)的釋放促進(jìn)內(nèi)皮功能障礙，從而誘發(fā)血管外周阻力的進(jìn)一步增加[50]。因此，打破NO與ET-1的惡性循環(huán)，在血壓的調(diào)節(jié)中至關(guān)重要，目前中醫(yī)藥通過該機(jī)制對血管內(nèi)皮保護(hù)作用的研究較多，但尚缺乏足夠多的單藥及復(fù)方制劑的組分對高血壓下內(nèi)皮功能障礙的改善機(jī)制的研究。此外，中醫(yī)藥通過改善胰島素抵抗、調(diào)脂、改善血液流變學(xué)降低血壓，其中內(nèi)容值得進(jìn)一步的思考與探究。

5 總結(jié)

近年來，新的高血壓的發(fā)病機(jī)制被深化研究，中藥本身具有的多途徑、多靶點的干預(yù)優(yōu)勢使其在治療高血壓方面具有廣闊的前景，另外中藥干預(yù)高血壓治療的效果也是其走向深度發(fā)展的重要動力。在辨證論治的指導(dǎo)思想下對不同功效的中藥靈活加減應(yīng)用，也使得中醫(yī)藥更適合指導(dǎo)個體化高血壓的治療。在中藥學(xué)的相關(guān)方法指導(dǎo)下，對中藥有效成分及其作用機(jī)制進(jìn)行探討，能夠使中藥組方的組合不斷得到驗證與優(yōu)化，為指導(dǎo)臨床高血壓疾病的治療提供了更多依據(jù)，一些經(jīng)典方劑及中藥復(fù)方，也將得到更深入地挖掘，為其廣泛應(yīng)用，提供理論基礎(chǔ)。但需要指出的是，目前中藥在有效成分的探討上仍然存在不夠深入的問題，中藥復(fù)方制劑缺乏更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持，期待更多的相關(guān)領(lǐng)域研究不斷開展。