脊柱內(nèi)固定術(shù)后耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的研究進(jìn)展

王 旭，鞏慧妍，李沐風(fēng)，鄭晟源，朱宇航，朱慶三

(1. 吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院骨科，吉林 長春 130000； 2. 吉林大學(xué)第二醫(yī)院口腔科，吉林 長春 130000)

金黃色葡萄球菌按耐藥性目前主要分為兩類：甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(methicillin-sensitiveStaphylococcusaureus，MSSA)和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus，MRSA)，后者也可稱為苯唑西林耐藥金黃色葡萄球菌。由于MRSA感染在全球各地均有報(bào)道，現(xiàn)已成為全球性醫(yī)學(xué)難題之一。MRSA是臨床最多見的多重耐藥菌之一，其特點(diǎn)為致病性強(qiáng)、耐藥性高以及流行傳播速度快等，引起的皮膚及軟組織感染并發(fā)癥、菌血癥及腦膜炎等疾病給臨床治療帶來巨大困難。因此，本文針對(duì)脊柱內(nèi)固定術(shù)后MRSA感染治療和預(yù)防措施等相關(guān)問題的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為脊柱內(nèi)固定術(shù)后MRSA感染的臨床治療及防控提供參考。

1 MRSA的相關(guān)研究

1.1 MRSA的分類 目前，MRSA主要分為醫(yī)院獲得性MRSA(hospital-acquired MRSA, HA-MRSA)和社區(qū)獲得性MRSA(community-acquired MRSA, CA-MRSA)兩種。按照48 h標(biāo)準(zhǔn)，患者門診或入院后2 d內(nèi)培養(yǎng)出MRSA菌群，且過去1年之內(nèi)沒有住院治療、手術(shù)干預(yù)、護(hù)理中心長期理療等經(jīng)歷以及血液透析、留置導(dǎo)管、假體植入等病史，則該感染視為CA-MRSA感染，有以上情況的其他感染視為HA-MRSA感染。與傳統(tǒng)的HA-MRSA相比，CA-MRSA具有更強(qiáng)的毒力以及適應(yīng)性。對(duì)于脊柱內(nèi)固定手術(shù)來說，其術(shù)后感染主要由HA-MRSA導(dǎo)致。但有研究[1]發(fā)現(xiàn)，從流行病學(xué)和微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)來看，與CA-MRSA相比，HA-MRSA感染率在近年來有所下降，且該研究預(yù)測CA-MRSA在未來有可能取代傳統(tǒng)HA-MRSA。

1.2 MRSA的毒力 MRSA的毒力是由多種因素決定的，包括一系列毒素、黏附因子以及抗免疫應(yīng)答等多種毒性決定因素，而這些毒性因素進(jìn)一步促進(jìn)了生物膜(biofilm)的形成以及細(xì)菌抗藥性的產(chǎn)生和進(jìn)展。針對(duì)脊柱內(nèi)固定手術(shù)來說，MRSA很容易在內(nèi)固定器械或植入物表面繁殖，并分泌大量多聚基質(zhì)如多糖蛋白、纖維蛋白等，并進(jìn)一步形成膜樣蛋白復(fù)合物即生物膜。生物膜除了能使細(xì)菌附著在生物或非生物表面外，還能有效地保護(hù)MRSA免受抗菌藥物和宿主的防御。因此，生物膜有助于延長感染周期，穩(wěn)定細(xì)菌定植，并進(jìn)一步促進(jìn)MRSA在醫(yī)院和社區(qū)環(huán)境中的傳播[2-3]。此外，生物膜不僅可以使MRSA在體內(nèi)存活并快速繁殖，還可以使細(xì)菌耐藥性提高100倍，甚至使萬古霉素的最低抑菌濃度(MIC)也顯著增加[4]。由于生物膜使MRSA的毒力和發(fā)生率顯著增加，導(dǎo)致脊柱內(nèi)固定術(shù)后MRSA感染的破壞性以及并發(fā)癥愈發(fā)嚴(yán)重，因此，對(duì)于脊柱外科醫(yī)生來說，在治療脊柱內(nèi)固定術(shù)后MRSA感染時(shí)，最重要的是面對(duì)內(nèi)固定器械植入后MRSA所形成的生物膜的相關(guān)治療。

1.3 MRSA的流行病學(xué)特點(diǎn) 手術(shù)部位感染(surgical site infection，SSI)是脊柱內(nèi)固定術(shù)后常見并發(fā)癥之一，文獻(xiàn)[4-5]報(bào)道脊柱術(shù)后SSI發(fā)病率為0.2%～16.1%，一項(xiàng)最新的Meta分析顯示，脊柱內(nèi)固定術(shù)后SSI發(fā)病率為3.1%[6]。自1961年英國Jevons發(fā)現(xiàn)第一株MRSA以來，MRSA的檢出率逐年增高。MRSA是脊柱內(nèi)固定術(shù)后感染的主要致病菌之一，且MRSA對(duì)多種抗菌藥物有較高的耐藥性，比MSSA及凝固酶陰性葡萄球菌有著更嚴(yán)重的感染并發(fā)癥及復(fù)發(fā)率[7-8]。2013年中國CHINET細(xì)菌耐藥性檢測數(shù)據(jù)表明，金黃色葡萄球菌的檢出率為9.61%，MRSA的平均檢出率為45.2%，最高為72%[9]；Koutsoumbelis等[10]報(bào)道84例后入路腰椎內(nèi)固定術(shù)后感染的致病菌中，MRSA所占比率為34.5%；Abdul-Jabbar等[11]在針對(duì)脊柱術(shù)后感染的研究中發(fā)現(xiàn)，金黃色葡萄球菌陽性標(biāo)本占送檢標(biāo)本總數(shù)的45.2%，其中15.5%為MRSA；Zhou等[6]的脊柱手術(shù)后SSI發(fā)病率的相關(guān)研究顯示，檢出病原菌中MRSA占23.1%。此類患者普遍感染癥狀嚴(yán)重，易形成手術(shù)-感染-治愈-復(fù)發(fā)-再治愈的惡性循環(huán)。不僅降低患者的生存質(zhì)量，也增加相關(guān)并發(fā)癥的出現(xiàn)以及患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此，MRSA已成為臨床治療脊柱內(nèi)固定術(shù)后感染的關(guān)注重點(diǎn)之一。

1.4 MRSA感染的危險(xiǎn)因素 脊柱內(nèi)固定術(shù)后MRSA感染相關(guān)危險(xiǎn)因素主要可分為三類：術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后危險(xiǎn)因素。術(shù)前危險(xiǎn)因素包括MRSA定植以及患者自身狀態(tài)。與術(shù)中及術(shù)后臨床干預(yù)相比，術(shù)前的宿主因素對(duì)SSI風(fēng)險(xiǎn)的影響更大[12]。MRSA與其他金黃色葡萄球菌類似，具有共生菌和致病菌的雙重特點(diǎn)，人鼻前庭是其常見定植部位，其他部位還包括腋窩、腹股溝及胃腸道等，定植方式分為持續(xù)定植和間歇定植兩種。術(shù)前MRSA鼻腔定植陽性與脊柱內(nèi)固定術(shù)后MRSA感染具有相關(guān)性，Thakkar等[13]在對(duì)519例脊柱術(shù)后患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)前30 d內(nèi)的鼻腔MRSA定植篩查試驗(yàn)結(jié)果(陽性率4.8%)表明，脊柱內(nèi)固定術(shù)后感染合并MRSA與術(shù)前MRSA定植具有很強(qiáng)的相關(guān)性。一項(xiàng)關(guān)于金黃色葡萄球菌定植的研究[14]發(fā)現(xiàn)，與感染高風(fēng)險(xiǎn)患者相比，骨科醫(yī)生雖然在MRSA定植率上與其相近，但是骨科醫(yī)生的MSSA定植率(35.7%)高于患者(18.0%)。可能與菌群一旦附著于內(nèi)固定器械并產(chǎn)生生物膜后，將出現(xiàn)耐藥性的改變進(jìn)而出現(xiàn)MRSA感染有關(guān)。其他研究[15]表明糖尿病是脊柱內(nèi)固定術(shù)后感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且糖尿病患者的感染風(fēng)險(xiǎn)是非糖尿病患者的1.9倍，可能與糖尿病患者體內(nèi)利于細(xì)菌繁殖的高血糖環(huán)境有關(guān)；肥胖也多次被報(bào)道為脊柱內(nèi)固定術(shù)后感染的危險(xiǎn)因素[16]，Campbell等[17]回顧分析1 708例脊柱和關(guān)節(jié)術(shù)后感染的患者，其中MRSA感染的患者中，肥胖是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素。同時(shí)Abdallah等[18]研究發(fā)現(xiàn)，身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)每增加5%，脊柱內(nèi)固定術(shù)后感染的風(fēng)險(xiǎn)增加21%。此外患者低蛋白血癥及吸煙史也與脊柱內(nèi)固定術(shù)后MRSA感染存在相關(guān)性。Deng等[19]在2 252例接受胸腰椎手術(shù)患者的隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，術(shù)后出現(xiàn)感染的患者最常見的病原菌為MRSA，且冠心病、糖尿病以及男性患者是SSI發(fā)病率增加的預(yù)測因子。

而針對(duì)脊柱內(nèi)固定術(shù)后MRSA 感染，尤其值得注意的是術(shù)中手術(shù)相關(guān)因素導(dǎo)致的感染。脊柱手術(shù)時(shí)間相對(duì)較長，且脊柱手術(shù)涉及內(nèi)固定材料植入以及術(shù)中透視等輔助檢查，手術(shù)切口暴露時(shí)間較長，增加了與病原菌接觸的機(jī)會(huì)，使得患者術(shù)后感染率增加，研究[20-22]報(bào)道手術(shù)時(shí)間>3 h會(huì)導(dǎo)致手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)顯著增加；其他手術(shù)相關(guān)因素還包括手術(shù)部位、手術(shù)入路等。從手術(shù)部位來看，脊柱內(nèi)固定術(shù)后SSI發(fā)病率由高至低依次為胸椎、腰椎、頸椎，這可能與胸椎病變多合并截癱以及手術(shù)時(shí)間長、出血量大、創(chuàng)傷大有關(guān)；從手術(shù)入路來看，后路手術(shù)相比前路手術(shù)的SSI發(fā)病率更高[21]。此外，有研究[23]報(bào)道手術(shù)開始時(shí)間段為晚間也是脊柱內(nèi)固定術(shù)后感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，該結(jié)論可能與晚間手術(shù)室人員流動(dòng)過多，空氣流通導(dǎo)致?lián)P塵和細(xì)菌擴(kuò)散和積累，以及晚間術(shù)者疲憊和精神因素有關(guān)。術(shù)后危險(xiǎn)因素包括術(shù)后輸血、引流管放置及長期臥床等。

因此，脊柱內(nèi)固定術(shù)后MRSA感染患者不僅有可能通過自身菌群定植而發(fā)生感染，也有可能在手術(shù)過程中發(fā)生手術(shù)相關(guān)性感染?；颊咦陨砦ｋU(xiǎn)因素與手術(shù)相關(guān)因素共同作用影響患者術(shù)后MRSA感染的發(fā)生，在脊柱內(nèi)固定術(shù)前及術(shù)后著重關(guān)注具有上述明顯危險(xiǎn)因素特征的患者，以及在制定手術(shù)方案時(shí)，對(duì)于需要進(jìn)行長時(shí)間手術(shù)及復(fù)雜手術(shù)的患者進(jìn)行早期預(yù)防，對(duì)脊柱內(nèi)固定術(shù)后MRSA感染的防控及早期治療具有重要意義。

2 脊柱內(nèi)固定術(shù)后MRSA感染的診斷

脊柱內(nèi)固定術(shù)后MRSA感染的早期臨床癥狀并不典型，結(jié)合目前現(xiàn)有報(bào)道及臨床經(jīng)驗(yàn)，脊柱內(nèi)固定術(shù)后MRSA感染的患者可出現(xiàn)突發(fā)或反復(fù)高熱，體溫可達(dá)40℃甚至以上，切口滲出以及深壓痛，因術(shù)后MRSA感染的臨床表現(xiàn)與其他病原菌感染類似，所以臨床上需借助影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查綜合分析。影像學(xué)檢查中磁共振成像(MRI)可以較為準(zhǔn)確地定位感染病灶及感染范圍，并且可以清楚地顯示神經(jīng)受壓情況，是目前診斷脊柱內(nèi)固定術(shù)后MRSA感染的最佳影像學(xué)檢查之一。由于正常血腫與感染膿腫的術(shù)后影像不易區(qū)分，在脊柱內(nèi)固定術(shù)后MRSA感染的早期診斷中，影像學(xué)的作用有限。此外，常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)有血常規(guī)檢測、C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率(ESR)以及降鈣素原(PCT)等，上述炎癥指標(biāo)若出現(xiàn)持續(xù)升高或下降后又反復(fù)升高，應(yīng)高度注意。并且在脊柱內(nèi)固定術(shù)后MRSA感染的患者中，C反應(yīng)蛋白通常升高且特異性最好[24]，可以相對(duì)有效的反映感染狀態(tài)。但是，由于C反應(yīng)蛋白及ESR在脊柱內(nèi)固定術(shù)后感染中通常是升高的，因此針對(duì)脊柱內(nèi)固定術(shù)后MRSA感染患者，綜合檢測C反應(yīng)蛋白、ESR以及PCT比單純檢測某一炎癥指標(biāo)更加有效，可以大大提高脊柱內(nèi)固定術(shù)后MRSA感染的確診率[25]。目前認(rèn)為血培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)依舊為診斷脊柱內(nèi)固定術(shù)后MRSA感染的“金標(biāo)準(zhǔn)”以及合理選擇抗菌藥物的主要依據(jù)，但脊柱內(nèi)固定術(shù)后感染患者的血培養(yǎng)結(jié)果在一定情況下可存在陰性。BIackmur等[26]報(bào)道在臨床高度懷疑脊柱內(nèi)固定術(shù)后感染的患者中，培養(yǎng)陽性率僅為65%，可能與培養(yǎng)時(shí)間以及植入物表面形成的生物膜有關(guān)[27-28]。此外，患者手術(shù)部位的膿液、穿刺液以及分泌物均可同時(shí)進(jìn)行病原菌培養(yǎng)，提高術(shù)后感染確診的準(zhǔn)確性并進(jìn)一步明確感染病原菌類型。

3 脊柱內(nèi)固定術(shù)后MRSA感染的治療

脊柱內(nèi)固定術(shù)后MRSA感染的早期治療有兩個(gè)主要目標(biāo)：清除感染和保留內(nèi)固定。綜合目前文獻(xiàn)報(bào)道及臨床經(jīng)驗(yàn)，脊柱內(nèi)固定術(shù)后感染的常規(guī)外科處理方法為：在確診SSI后，建議在行抗菌藥物治療前進(jìn)行微生物學(xué)檢驗(yàn)，手術(shù)清創(chuàng)，去除壞死及感染組織，術(shù)中以過氧化氫、碘伏、生理鹽水等反復(fù)沖洗切口。術(shù)后及時(shí)給予有效抗菌藥物治療，建議每隔2～3 d行引流液培養(yǎng)[29-30]。由于MRSA可產(chǎn)生一系列毒素并對(duì)多種抗菌藥物耐藥，在確診MRSA感染后，除上述外科常規(guī)干預(yù)措施，以萬古霉素為主的糖肽類抗生素已成為治療脊柱內(nèi)固定術(shù)后MRSA感染的金標(biāo)準(zhǔn)，但隨著MRSA感染的增多以及萬古霉素在臨床上的長期應(yīng)用，萬古霉素的最低抑菌濃度逐年上升[31]，目前尚未出現(xiàn)耐萬古霉素的MRSA，但MRSA的耐藥問題仍需高度重視。根據(jù)美國感染病學(xué)會(huì)(IDSA)發(fā)布的成人和兒童MRSA感染的臨床實(shí)踐指南，對(duì)于早發(fā)性脊柱植入物感染(術(shù)后<30 d)，建議行抗菌藥物治療至脊柱融合完成，對(duì)于遲發(fā)性感染(術(shù)后30 d)，建議取出內(nèi)固定裝置[32-33]。Agarwal等[34]的一項(xiàng)涵蓋49篇文獻(xiàn)的研究強(qiáng)調(diào)了內(nèi)固定物移除對(duì)于避免脊柱內(nèi)固定術(shù)后感染復(fù)發(fā)的重要性，同時(shí)該研究中也表明感染最常見的細(xì)菌為MRSA。

4 脊柱內(nèi)固定術(shù)后MRSA感染的預(yù)防

4.1 MRSA術(shù)前篩查及去定植 針對(duì)脊柱內(nèi)固定術(shù)后MRSA感染的治療，術(shù)前篩查和清除MRSA定植格外重要，可起到一定預(yù)防作用。在術(shù)前30 d進(jìn)行MRSA篩查，并外用莫匹羅星進(jìn)行鼻腔攜帶者去定植治療，脊柱手術(shù)后MRSA的SSI發(fā)病率可有所降低[13, 35]；在一項(xiàng)關(guān)于脊柱外科SSI危險(xiǎn)因素及預(yù)防的共識(shí)會(huì)議上有學(xué)者提出脊柱手術(shù)前是否應(yīng)進(jìn)行MRSA常規(guī)篩查，最終認(rèn)為在脊柱手術(shù)后金黃色葡萄球菌及MRSA SSI感染高發(fā)病率的醫(yī)院，MRSA篩查可能是有用的[36]。此外，也有學(xué)者探討患者術(shù)前使用葡萄糖酸氯己定(CHG)沐浴，研究最終證實(shí)術(shù)前CHG沐浴可降低SSI發(fā)病率[19, 37]。但也有研究[38]指出MRSA攜帶者不一定與脊柱內(nèi)固定術(shù)后MRSA感染相關(guān)，但與引流管尖端細(xì)菌培養(yǎng)陽性相關(guān)，同時(shí)該研究指出，對(duì)于是否存在MRSA定植的患者，術(shù)后SSI發(fā)病率的比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此目前很難證明單獨(dú)使用莫匹羅星去定植后可有效降低脊柱內(nèi)固定術(shù)后MRSA感染發(fā)病率，但由于MRSA攜帶者很大可能發(fā)生內(nèi)源性感染，因此，術(shù)前篩查以及鼻腔定植的清除依舊十分重要。

4.2 內(nèi)植物抗菌改良 脊柱內(nèi)固定術(shù)后MRSA感染的發(fā)生與內(nèi)植物表面的生物膜密切相關(guān)，因此，從控制生物膜的形成角度來預(yù)防感染發(fā)生可以對(duì)脊柱內(nèi)固定術(shù)后MRSA感染的控制起到積極作用。Chen等[39]采用水熱法在鈦表面制備了鋅和鍶納米涂層用于內(nèi)植物，由于涂層中鋅和鍶的結(jié)合，鈦的材料性能、早期成骨效果和抗菌能力都得到了提高；Dong等[40]利用多酚層(聚單寧酸)作為中間體，將細(xì)胞膜與內(nèi)植物表面結(jié)合，在宏觀水平上制備可控制的生物活性細(xì)胞膜基涂層，用于骨科/牙科內(nèi)植物，表現(xiàn)出良好的生物相容性和巨噬細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)能力，并可能降低內(nèi)植物感染尤其是金黃色葡萄球菌感染的風(fēng)險(xiǎn)；Elliott等[41]利用堿性水熱處理(AHT)在納米水平上仿生鈦合金表面，研究結(jié)果表明，在鈦表面生成的納米結(jié)構(gòu)具有顯著的殺菌性能；Wang等[42]使用聚多巴胺(PDA)、ZnO納米粒子(nZnO)和殼聚糖(CS)/納米羥基磷灰石(nHA)，在鈦植入物上制備了層次雜交生物涂層，顯著抑制金黃色葡萄球菌和大腸埃希菌的生長。此外，抗菌藥物浸泡內(nèi)植物可用于預(yù)防感染，研究[43-44]表明，術(shù)前采用萬古霉素浸泡內(nèi)植物與等量萬古霉素噴灑切口比較，浸泡組患者感染率為0.2%，而噴灑組感染率為2.6%，且術(shù)后證實(shí)并無感染并發(fā)癥的出現(xiàn)。

5 小結(jié)與展望

脊柱內(nèi)固定術(shù)后MRSA感染已不能作為一個(gè)單獨(dú)的臨床問題來考慮，MRSA感染發(fā)病率逐年上升，尤其是在脊柱內(nèi)固定術(shù)后，MRSA在脊柱手術(shù)的感染中占獨(dú)特地位，MRSA在內(nèi)固定物上形成的生物膜使治療非常困難。對(duì)于控制脊柱內(nèi)固定術(shù)后MRSA感染發(fā)病率，目前臨床醫(yī)務(wù)人員的關(guān)注重點(diǎn)應(yīng)為如何有效篩查及預(yù)防術(shù)后MRSA SSI，由于大部分內(nèi)源性MRSA均可導(dǎo)致術(shù)后SSI，因此，下一步在處理存在MRSA定植患者時(shí)，需考慮應(yīng)用合適的治療及去定植方案在術(shù)前清除MRSA。

有效控制MRSA SSI可降低手術(shù)后感染對(duì)脊柱內(nèi)固定手術(shù)效果的損害。目前現(xiàn)有方法對(duì)于清除MRSA定植以及預(yù)防脊柱內(nèi)固定術(shù)后MRSA SSI的有效性還有待進(jìn)一步研究，目前MRSA的鼻腔定植與SSI的相關(guān)性，可進(jìn)一步證明MRSA去定植可有效降低脊柱內(nèi)固定術(shù)后SSI發(fā)病率，甚至降低MRSA SSI發(fā)病率，因此，在脊柱內(nèi)固定術(shù)前對(duì)存在相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行篩查和去定植十分重要。臨床上可以采用改良內(nèi)植物表面性狀及抗菌藥物浸泡內(nèi)植物來預(yù)防感染發(fā)生，盡管上述方法并未在臨床廣泛應(yīng)用，內(nèi)植物表面性狀的改變及浸泡后是否會(huì)影響成骨效果以及對(duì)機(jī)體產(chǎn)生不良反應(yīng)，還需要大量臨床病例來驗(yàn)證其穩(wěn)定性和有效性，但上述方法為脊柱內(nèi)固定術(shù)后MRSA感染的預(yù)防提供了廣闊思路。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。