藥物洗脫球囊治療頸動脈支架植入后支架內(nèi)再狹窄進展

郝家偉，鄂亞軍，郭東方，彭 偉，李志強

(河北大學(xué)附屬醫(yī)院介入血管外科，河北 保定 071000)

隨著相關(guān)材料及技術(shù)的進步，藥物洗脫球囊(drug-eluting balloon, DEB)已廣泛用于腔內(nèi)治療冠狀動脈及周圍血管狹窄性疾病，但在腦血管疾病方面尚處于起步階段。已有大量研究[1-2]證實，頸動脈支架(carotid artery stent, CAS)植入術(shù)與頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)(carotid endarterectomy, CEA)治療頸動脈狹窄效果相當，且植入CAS創(chuàng)傷更?。坏踩隒AS后可發(fā)生支架內(nèi)再狹窄(in-stent restenosis, ISR)，發(fā)生率約5%～20%[3-4]，對此臨床常采用再次植入支架、CEA去除支架及球囊擴張等方法進行治療。近年來，DEB逐漸用于治療植入CAS后ISR[5-6]。本文對DEB治療植入CAS后ISR進展進行綜述。

1 DEB概述

DEB主要包括載藥球囊、涂層、標志環(huán)、導(dǎo)管座及桿端等組成成分，其中的涂層則由治療藥物和賦形劑組成。進行經(jīng)皮腔內(nèi)介入操作時，折疊狀態(tài)的DEB被送至靶血管位點后發(fā)生充盈、膨脹，與血管內(nèi)皮貼合，涂層藥物釋放并迅速被血管內(nèi)皮細胞吸收，進而發(fā)揮抗新生血管內(nèi)膜增生作用[7]。

目前DEB主要附載藥物為紫杉醇和西羅莫司(即雷帕霉素)等親脂性藥物，均影響血管內(nèi)皮細胞增生，區(qū)別在于作用靶點不同。紫杉醇可被組織快速攝取，并維持較長時間的藥物濃度，干擾平滑肌細胞(smooth muscle cell, SMC)增殖、運動及遷移，并影響細胞內(nèi)物質(zhì)運輸及跨膜信號傳遞、抑制微管解聚相關(guān)的激活過程，從而發(fā)揮抗血管內(nèi)皮細胞增殖作用[8]。西羅莫司可作用于人體的雷帕霉素靶點，即哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)，阻止細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑p27kip1降解，進而調(diào)節(jié)血管SMC增殖和遷移[9]。從機制而言，兩種涂層藥物均能減少血管管腔支架植入術(shù)后ISR發(fā)生率及血管腔內(nèi)負性重塑。研究[10-12]顯示，動脈壁對于上述兩種藥物的吸收均約為肝素的20倍，內(nèi)皮細胞中涂層藥物濃度高于同種藥物經(jīng)全身給藥途徑的400～1 000倍，聯(lián)合賦形劑后藥物吸收能力較單純藥物增加3～4倍，故可實現(xiàn)較短時間內(nèi)接觸血管壁并充分發(fā)揮抗血管SMC增殖作用[13-14]。隨著對藥物球囊的深入研究，近年來藥物釋放方式已由單一連續(xù)性釋放發(fā)展為噴涂、浸潤涂層及微型納米涂層等，呈現(xiàn)出多元化特點[15]。

2 DEB治療CAS植入后ISR研究進展

現(xiàn)有研究[16-17]多以紫杉醇為洗脫藥物，僅部分研究[18]選擇西羅莫司。張志超等[19]采用DEB治療2例植入CAS后ISR患者，治療后頭暈等癥狀均消失，且2～5個月隨訪期間復(fù)查頸部血管多普勒超聲均提示管腔通暢。LIISTRO等[20]以DEB治療3例植入CAS后ISR患者，其中1例患者曾有多次血管介入手術(shù)史，包括雙側(cè)髂總動脈支架植入、右側(cè)股總動脈內(nèi)膜切除術(shù)等，治療后36個月隨訪期間均未出現(xiàn)頭暈、頭痛等再狹窄相關(guān)癥狀。BHATIA等[21]以DEB治療2例有高血壓病史的植入CAS后ISR患者，其中1例有嚴重慢性阻塞性肺病和心房顫動等既往史，術(shù)前頸部血管多普勒超聲提示頸動脈收縮期峰值流速(peak systolic velocity, PSV)分別為326 cm/s和365 cm/s(頸動脈PSV≥300 cm/s提示頸動脈ISR率≥80%)，DEB治療后1天、1個月、6個月頸部多普勒超聲顯示頸動脈PSV分別降至66、67、56 cm/s和205、118、206 cm/s(頸動脈ISR率為20%～49%)，且未出現(xiàn)再狹窄癥狀。GANDINI等[22]的一組9例植入CAS后ISR患者既往曾接受多次支架植入、普通球囊擴張等且療效均不佳，以DEB治療后，除1例術(shù)后出現(xiàn)短暫性神經(jīng)功能缺損及右下肢功能異常但于24 h內(nèi)恢復(fù)正常、考慮為暫時性腦缺血導(dǎo)致外，其余8例術(shù)后均未出現(xiàn)神經(jīng)功能障礙如四肢麻木等癥狀，PSV由術(shù)前(470±150)cm/s降至(130±50)cm/s；在隨后平均36.6個月隨訪中，5例無明顯ISR癥狀且PSV值與術(shù)后基本保持一致，1例死于外傷，3例分別于術(shù)后18、25、32個月因再狹窄(PSV>300 cm/s)而接受再次DEB治療。

MONTORSI等[23]以DEB治療7例植入CAS后ISR患者，術(shù)前頸動脈狹窄程度(84.5±4.9)%，術(shù)后降至(19.0±4.9)%；術(shù)后平均隨訪(13.5±1.5)個月，1例術(shù)后2個月出現(xiàn)腦卒中癥狀，多普勒超聲提示支架內(nèi)血液流速正常，僅顱內(nèi)大腦前動脈-中動脈交界處見小的充盈缺損，予以常規(guī)保守治療后癥狀緩解，其余6例平均PSV維持在(90±10)cm/s，且隨訪期間未見ISR相關(guān)癥狀。

POHLMANN等[24]報道9例CAS植入后出現(xiàn)ISR且均伴高血壓、糖尿病、吸煙、高膽固醇血癥等患者，以DEB進行治療后，1例于術(shù)后19個月再次出現(xiàn)狹窄，且在第2次DEB治療過程中發(fā)生短暫性腦缺血癥狀，但長期隨訪顯示恢復(fù)良好；1例術(shù)后11個月死于肺癌、1例術(shù)后20個月死于尿毒癥；其余6例術(shù)后恢復(fù)良好，術(shù)后1年無事件生存率(event-free survival, EFS)為100%。PICCOLI等[25]報道18例CAS植入后ISR患者接受DEB治療，術(shù)中1例在球囊持續(xù)膨脹期間發(fā)生短暫性腦缺血，之后順利完成手術(shù)，其余17例術(shù)中及術(shù)后均無不良反應(yīng)，平均隨訪18個月，僅4例出現(xiàn)近端支架邊緣輕度增生，但超聲提示ISR率≤50%，且無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

3 DEB治療后復(fù)發(fā)ISR的影響因素及預(yù)防措施

既往研究[26]提示，年齡是頸動脈予DEB治療后復(fù)發(fā)ISR的影響因素，且一些炎癥因子(如磷酸化c-jun、CD40等)均與ISR復(fù)發(fā)率呈正相關(guān)；高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙等均顯著提升再狹窄風(fēng)險[27-28]。

以DEB治療植入CAS后ISR患者時，可結(jié)合患者情況選擇采用栓塞保護裝置(embolic protection devices, EPD)，以預(yù)防術(shù)中新發(fā)卒中的發(fā)生。SCHEINERT等[29]認為，應(yīng)用EPD不僅可預(yù)防術(shù)中頸動脈遠端栓塞，還可保護腦血管、顯著降低腦卒中發(fā)生率，對術(shù)后康復(fù)具有積極意義；OMRAN等[30]則認為EPD對生存率無明顯改善作用。亦有研究[31-32]發(fā)現(xiàn)，無論近端保護還是遠端保護，均與遠期療效呈正相關(guān)。LAI等[16]以DEB進行治療時，在充盈球囊階段囑患者從1數(shù)到10，觀察其是否隨球囊膨脹而出現(xiàn)腦缺血癥狀，值得推薦。此外，將DEB用于頸動脈前，應(yīng)對顱內(nèi)循環(huán)進行充分評估，防止斑塊突然脫落形成新的栓塞；術(shù)后積極應(yīng)用阿司匹林、氯吡格雷等藥物，以防止新生血栓形成。

4 DEB治療CAS植入后IRS的優(yōu)缺點

4.1 優(yōu)點 ①相比植入傳統(tǒng)裸支架，應(yīng)用DEB可維持血管原有形態(tài)，避免植入永久金屬網(wǎng)格等異物，減少血管內(nèi)皮的炎癥反應(yīng)，降低血栓發(fā)生概率，安全性較高[33-34]；②相比藥物洗脫支架(drug-eluting stent, DES)，DEB不僅能使球囊充分貼合于靶血管，還可攜帶更多藥物，增大藥物與靶血管的接觸面積，促進藥物吸收；③與植入支架相比，DEB能減少血管壁彈性反沖作用，抑制血管內(nèi)皮發(fā)生慢性炎癥反應(yīng)[35]；④與普通球囊相比，以DEB治療后ISR的發(fā)生率降低；⑤高順應(yīng)性的DEB可用于走行紆曲或條件復(fù)雜的血管(如分叉血管等)，為二次血管內(nèi)治療創(chuàng)造有利條件；⑥D(zhuǎn)EB治療后僅需口服阿司匹林、氯吡格雷等藥物3個月左右，相比植入傳統(tǒng)裸支架后6～12個月的給藥時間，可顯著減低因藥物依賴性高及用藥依從性差而導(dǎo)致的再狹窄風(fēng)險。

4.2 局限性 ①無法針對不同程度頸動脈狹窄精確控制藥物劑量、藥物動力學(xué)變異性和藥物非靶向抑制等，而藥量過多可能導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，過少則不能有效抑制內(nèi)皮增生；②無法將藥物均勻地涂在血管內(nèi)皮表面，可能導(dǎo)致區(qū)域性腔內(nèi)狹窄；③目前尚難以克服可能對血管條件差者造成嚴重影響的球囊膨脹后機械性彈性后坐力。

綜上所述，DEB治療植入CAS后IRS效果較好，但仍需積累病例并進行長期隨訪進一步觀察，并制定以DEB治療IRS的具體準則和相應(yīng)規(guī)范。