新型冠狀病毒肺炎相關(guān)肺曲霉病的研究進(jìn)展

孟冬梅，鄒映雪（通信作者）

天津市兒童醫(yī)院馬場(chǎng)院區(qū)呼吸科 （天津 300134）

由嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus-2，SARSCoV-2）引起的2019年新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）是一種新型病毒性呼吸道感染疾病，于2019年年底在湖北省武漢市首次被報(bào)道[1]，截至2021年10月04日，共有235 861 292例患者感染了SARS-CoV-2，總病死率為2.04%（n=4 822 788）。隨著COVID-19大流行的出現(xiàn)，高達(dá)40%的COVID-19住院患者的病情會(huì)發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS），從而出現(xiàn)細(xì)菌和真菌的混合感染[2]。近期，國(guó)內(nèi)外報(bào)道了許多COVID-19相關(guān)肺曲霉?。–OVID-19 associated invasive pulmonary aspergillosis，CAPA）的病例[3-4]。多項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究表明，CAPA可導(dǎo)致COVID-19患者病死率升高[5-6]。本研究綜述了CAPA的流行病學(xué)特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制、診斷及治療進(jìn)展。

1 流行病學(xué)特點(diǎn)

國(guó)內(nèi)的部分研究結(jié)果顯示，COVID-19患者的曲霉感染率較高[2，7]。在有關(guān)江蘇省的一項(xiàng)研究中，23.3%（60/257）COVID-19患者的咽拭子樣本中檢測(cè)出了曲霉屬，并證實(shí)合并曲霉菌感染[2]。在有關(guān)浙江省的另一項(xiàng)研究中，104例COVID-19患者中有8例（7.7%）患有侵襲性肺曲霉病（invasive pulmonary aspergillosis，IPA）[7]。同樣，來(lái)自歐洲的幾項(xiàng)研究和病例系列報(bào)告發(fā)現(xiàn)，在患有ARDS 的COVID-19病例中，CAPA 的發(fā)病率為20%～35%[3，8]。法國(guó)的一項(xiàng)病例系列報(bào)告顯示，33.3%（9/27）重癥監(jiān)護(hù)室（intensive care unit，ICU）COVID-19患者被診斷為CAPA，病死率為33.3%；德國(guó)的一項(xiàng)病例系列報(bào)告顯示，26.3%（5/19）ICU COVID-19患者被診斷為CAPA，病死率為80%[3]。CAPA 病情進(jìn)展十分迅速，COVID-19患者入住ICU 后3～28 d 即可發(fā)展為CAPA（中位時(shí)間為6 d）[8]。國(guó)外一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析顯示，ICU 中CAPA 的發(fā)病率和病死率分別為10.2% 和54.9%[9]。COVID-19患者中曲霉菌的感染與重癥流感患者入住ICU 后出現(xiàn)流感相關(guān)肺曲霉?。╥nfluenza-associated pulmonary aspergillosis，IAPA）的情況相似，一項(xiàng)比較IAPA和CAPA 的研究發(fā)現(xiàn)，流感和COVID-19患者的IPA 發(fā)病率相似，總體上無(wú)宿主危險(xiǎn)因素，診斷時(shí)間相似，預(yù)后較差[10]。因此，早期診斷CAPA，并及時(shí)進(jìn)行抗真菌治療，對(duì)降低病死率至關(guān)重要。

2 發(fā)病機(jī)制

CAPA 的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，可能與SARS-CoV-2感染、曲霉菌本身的作用和宿主的免疫反應(yīng)等多種因素有關(guān)。

2.1 SARS-CoV-2感染

與其他SARS 冠狀病毒類似，SARS-CoV-2通過(guò)其表面的刺突蛋白（S）與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2受體結(jié)合，靶向侵入上皮細(xì)胞和Ⅱ型肺泡細(xì)胞。2型跨膜蛋白酶TMPRSS2對(duì)S1/S2結(jié)構(gòu)域的切割導(dǎo)致刺突蛋白的激活，從而促進(jìn)病毒通過(guò)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2進(jìn)入靶細(xì)胞[11]。SARS-CoV-2對(duì)氣道上皮造成直接損害，使曲霉能夠侵入組織。此外，SARS-CoV-2會(huì)阻礙纖毛清除并導(dǎo)致局部或全身免疫功能障礙或失調(diào)。在嚴(yán)重的COVID-19患者中，彌漫性肺泡損傷和失調(diào)的免疫反應(yīng)會(huì)使其更易繼發(fā)真菌感染。目前尚不清楚SARS-CoV-2感染是否為CAPA 的主要危險(xiǎn)因素。

2.2 曲霉菌本身的作用

曲霉在環(huán)境中以空氣傳播的分生孢子的形式存在，很容易到達(dá)肺泡。宿主對(duì)曲霉的防御涉及多種免疫系統(tǒng)成分。第一個(gè)關(guān)鍵的層是氣道上皮，氣道上皮細(xì)胞釋放的各種抗微生物蛋白、細(xì)胞因子和趨化因子對(duì)曲霉菌的最初防御是必不可少的，SARSCoV-2會(huì)引起氣道上皮損傷，其特征通常是上皮連接中斷、纖毛清除受損和細(xì)胞功能喪失，例如抗菌蛋白的釋放，COVID-19患者中氣道內(nèi)固有免疫屏障的破壞，導(dǎo)致曲霉菌易侵入肺實(shí)質(zhì)[12-13]。第二個(gè)關(guān)鍵的層是肺抗曲霉菌防御層，涉及肺泡巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，這些細(xì)胞通過(guò)吞噬作用和釋放活性氧以及產(chǎn)生細(xì)胞因子和趨化因子來(lái)消除曲霉分生孢子[14]。SARS-CoV-2感染對(duì)肺部造成的結(jié)構(gòu)性損傷和免疫系統(tǒng)受損可能為分生孢子萌發(fā)和產(chǎn)生菌絲提供足夠的條件，便于菌絲侵入組織和血管。目前，地塞米松的使用已成為COVID-19患者的一種重要輔助治療方法。使用類固醇會(huì)抑制肺泡巨噬細(xì)胞的活性，從而促進(jìn)分生孢子的萌發(fā)。皮質(zhì)類固醇通過(guò)抑制核因子-kB 依賴性的促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生來(lái)發(fā)揮抗炎作用，這在曲霉菌感染的小鼠模型中得到了證實(shí)，采用皮質(zhì)類固醇治療的小鼠表現(xiàn)出缺乏腫瘤壞死因子-α 反應(yīng)[15]。

2.3 宿主的免疫反應(yīng)

目前關(guān)于免疫系統(tǒng)對(duì)抗SARS-CoV-2的機(jī)制尚不清楚。根據(jù)對(duì)其他冠狀病毒感染的研究，可以預(yù)期兩種可能的機(jī)制來(lái)解釋ARDS 和CAPA 的發(fā)生。

第一種機(jī)制為損傷相關(guān)的分子模式的釋放，即死亡或受損的細(xì)胞釋放的信號(hào)分子作為內(nèi)源性損傷信號(hào)，促進(jìn)和加劇導(dǎo)致肺損傷的免疫和炎癥反應(yīng)。值得注意的是，損傷相關(guān)的分子模式也被證實(shí)可以調(diào)節(jié)真菌感染后的炎癥反應(yīng)，用于晚期糖基化終產(chǎn)物軸的損傷相關(guān)的分子模式/受體與Toll 樣受體整合，在實(shí)驗(yàn)性曲霉病中產(chǎn)生和放大炎癥反應(yīng)[16]。此外，同種異體干細(xì)胞移植的受者攜帶的基因變異潛在的損傷信號(hào)，對(duì)感染做出反應(yīng)而導(dǎo)致?lián)p傷信號(hào)過(guò)度激活，顯示出IPA 的風(fēng)險(xiǎn)增加[17]。這一新興概念有助于解釋COVID-19患者炎癥過(guò)度時(shí)的真菌發(fā)病機(jī)制，并強(qiáng)調(diào)了在CAPA 中以損傷相關(guān)分子模式為靶點(diǎn)的潛在免疫調(diào)節(jié)策略。

第二種機(jī)制為激活抗病毒免疫所需的識(shí)別途徑的附帶效應(yīng)，這可能會(huì)導(dǎo)致有利于繼發(fā)感染的炎癥環(huán)境。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2在免疫細(xì)胞上表達(dá)不明顯，SARS-CoV-2被TLR4和TLR3識(shí)別，分別導(dǎo)致MyD88或TRIF 介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)的激活。值得注意的是，曲霉菌通過(guò)裂解纖維蛋白原來(lái)激活TLR4/MyD88/TRIF[18]。SARS-CoV-2可能在很大程度上導(dǎo)致了炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生的信號(hào)通路重疊。在重癥COVID-19患者中，促炎細(xì)胞因子和趨化因子，如腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白細(xì)胞介素-10（interleukin-10，IL-10）、白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和單核細(xì)胞趨化蛋白-1水平顯著升高，細(xì)胞因子水平升高也可能導(dǎo)致COVID-19致命并發(fā)癥的發(fā)生。

在細(xì)胞因子過(guò)度釋放綜合征中，IL-6是關(guān)鍵的細(xì)胞因子之一。IL-6是一種多功能細(xì)胞因子，在對(duì)抗曲霉的保護(hù)性免疫中發(fā)揮重要作用，煙曲霉感染后IL-6水平顯著升高[19]。IPA 患者可能表現(xiàn)出T 細(xì)胞對(duì)IL-6的反應(yīng)性降低。然而，在COVID-19合并細(xì)胞因子過(guò)度釋放綜合征患者中，過(guò)度的IL-6信號(hào)會(huì)導(dǎo)致一些生物學(xué)效應(yīng)，如血管通透性增加、ARDS、心律失常和心肌收縮力降低。免疫調(diào)節(jié)劑可能是抗病毒治療的有益補(bǔ)充。針對(duì)宿主免疫系統(tǒng)的IL-6阻斷可能對(duì)COVID-19有效。托珠單抗是一種重組人源化單克隆抗IL-6受體抗體。及時(shí)干預(yù)血清IL-6水平升高的患者，可預(yù)防COVID-19的進(jìn)展和并發(fā)癥的出現(xiàn)。然而，IL-6可能是一把雙刃劍，托珠單抗可以作為抗IL-6藥物應(yīng)用于COVID-19的治療，但也可能通過(guò)降低IL-6水平導(dǎo)致曲霉感染[20]。

另外，IL-10在調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫反應(yīng)中亦發(fā)揮著關(guān)鍵作用，并參與多種炎癥性疾病的發(fā)生。曲霉病大鼠模型與IL-10的產(chǎn)生顯著相關(guān)，IL-10介導(dǎo)吞噬細(xì)胞的流入，并可能限制曲霉感染導(dǎo)致局部組織破壞的程度。然而，更大的Th2反應(yīng)（包括IL-10增加）或更小的Th1反應(yīng)，可能與下調(diào)巨噬細(xì)胞反應(yīng)有關(guān)，并增加宿主對(duì)致命曲霉菌感染的敏感性[21]。總的來(lái)說(shuō)，呼吸道病毒Th-2免疫應(yīng)答后IL-10增加，隨后出現(xiàn)暫時(shí)性的Th1免疫抑制，易導(dǎo)致侵襲性曲霉菌病。

SARS-CoV 對(duì)炎癥小體的激活和隨后產(chǎn)生的IL-1β 可進(jìn)一步促進(jìn)炎癥反應(yīng)。COVID-19患者的轉(zhuǎn)錄組分析結(jié)果顯示，早期免疫反應(yīng)以白細(xì)胞介素-1（interleukin-1，IL-1）通路顯著上調(diào)為特征。IL-1受體拮抗劑anakinra 治療COVID-19繼發(fā)性噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥患者的良好反應(yīng)表明，IL-1及其相關(guān)促炎通路可能作為治療靶點(diǎn)[22]。在COVID-19的急性白血病患者中也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果[23]。同樣地，IL-1與anakinra 的阻斷也被發(fā)現(xiàn)可以改善慢性肉芽腫性疾病[24]和囊性纖維化[25]的炎癥，并且在這兩種情況下，均可以抑制曲霉菌感染或定植的易感性。因此，SARS-CoV-2感染誘導(dǎo)的IL-1通路的早期活化可能是建立一個(gè)有利于真菌發(fā)病的炎癥環(huán)境的主要因素。

此外，在COVID-19患者中觀察到的一個(gè)獨(dú)特的免疫細(xì)胞事件是T 細(xì)胞數(shù)量的減少，特別是在嚴(yán)重疾病患者中[26]。淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降可伴隨功能缺陷。嚴(yán)重的淋巴細(xì)胞減少已被確定為血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者侵襲性霉菌病風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)預(yù)測(cè)因素。綜上所述，CAPA 復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制仍不清楚，尚需不斷探索。

3 診斷進(jìn)展

CAPA 與危重型COVID-19的臨床表現(xiàn)類似，進(jìn)展迅速，當(dāng)出現(xiàn)以下情況之一，需警惕CAPA 的發(fā)生：在沒(méi)有任何其他明顯原因的情況下，持續(xù)3 d 以上的難治性發(fā)熱或在適當(dāng)?shù)目股刂委熎陂g退熱超過(guò)48 h 后出現(xiàn)新的發(fā)熱；呼吸狀況惡化（如呼吸急促或需氧量增加）；咯血；胸膜摩擦音或胸痛；盡管接受了COVID-19危重患者推薦的所有支持治療，呼吸衰竭仍持續(xù)惡化[27]。

盡管宿主因素、影像學(xué)和病原學(xué)常用于侵襲性真菌病患者的診斷和分類，但CAPA 患者可能沒(méi)有宿主因素和典型的影像學(xué)特征[3]。許多COVID-19患者的胸部CT 表現(xiàn)與IPA 患者相似，因此，僅靠影像學(xué)表現(xiàn)不足以診斷CAPA。病原學(xué)方面可通過(guò)呼吸道樣本培養(yǎng)和/或血清或支氣管肺泡灌洗液中的半乳甘露聚糖檢測(cè)試驗(yàn)（GM 試驗(yàn)）來(lái)確定是否存在曲霉菌感染。組織培養(yǎng)和顯微鏡顯示無(wú)菌標(biāo)本的有隔真菌菌絲的侵入性生長(zhǎng)是證明曲霉感染的金標(biāo)準(zhǔn)。支氣管肺泡灌洗液和肺活檢樣本是首選標(biāo)本。然而，由于氣溶膠的產(chǎn)生和病毒傳播的高風(fēng)險(xiǎn)，不建議對(duì)COVID-19患者進(jìn)行診斷性支氣管鏡檢查[28]。肺活檢在該患者人群中亦屬于高風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)，臨床中很少使用。氣管抽吸物和痰是相對(duì)更安全的替代選擇。然而，血清GM 試驗(yàn)在CAPA 中的診斷率很低，有報(bào)告顯示，只有20%患者的結(jié)果呈陽(yáng)性[17]。另一種生物標(biāo)志物，即血清（1-3）-β-D-葡聚糖，其屬于一種泛真菌標(biāo)志物，當(dāng)有≥2個(gè)陽(yáng)性結(jié)果時(shí)，可能有助于支持CAPA 的診斷，并可提高診斷性能[29]。使用實(shí)時(shí)PCR 檢測(cè)曲霉屬DNA 是另一種有助于支持CAPA 診斷的方式。血液和支氣管肺泡灌洗液的曲霉側(cè)流分析（lateral flow assay，LFA）或側(cè)流裝置（lateral-flow device，LFD）可用于IPA的診斷，且LFA的靈敏度高于LFD[30]。然而，LFA 和LFD 的臨床數(shù)據(jù)甚少。

鑒于對(duì)CAPA 患者的診斷和管理的挑戰(zhàn)，歐洲醫(yī)學(xué)真菌學(xué)聯(lián)合會(huì)/國(guó)際人類和動(dòng)物真菌學(xué)學(xué)會(huì)于2020年發(fā)布了CAPA 共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)[27]。CAPA 被定義為與先前的SARS-CoV-2感染在時(shí)間上接近的IPA。尤其是，臨床癥狀與COVID-19相符、經(jīng)RT-PCR檢測(cè)呈陽(yáng)性的患者，以及出現(xiàn)需要重癥監(jiān)護(hù)的呼吸功能不全的患者，應(yīng)被視為CAPA 的高?；颊摺Ｍㄟ^(guò)針對(duì)COVID-19的抗IL-6受體等免疫治療或針對(duì)潛在疾病的糖皮質(zhì)激素治療可能會(huì)進(jìn)一步增加感染的風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)證據(jù)的級(jí)別對(duì)CAPA 作出了確診、擬診和疑診的三個(gè)診斷[27]。確診的CAPA 定義為肺或氣管支氣管感染，需至少滿足以下一種情況：通過(guò)組織病理學(xué)或直接顯微鏡檢發(fā)現(xiàn)曲霉菌絲，顯示曲霉侵襲性生長(zhǎng)并伴有相關(guān)組織損傷；肺部無(wú)菌穿刺或活檢樣本中有曲霉生長(zhǎng)，顯微鏡檢陽(yáng)性，組織學(xué)陽(yáng)性或PCR 檢測(cè)到曲霉特異性片段。擬診的CAPA氣管支氣管炎需經(jīng)支氣管鏡檢查發(fā)現(xiàn)氣管支氣管潰瘍、結(jié)節(jié)、假膜、斑塊或焦痂，至少結(jié)合以下一種真菌學(xué)依據(jù)：支氣管肺泡灌洗液顯微鏡檢發(fā)現(xiàn)曲霉菌或曲霉培養(yǎng)陽(yáng)性或PCR 檢測(cè)到曲霉特異性片段；血清GM 試驗(yàn)＞0.5或血清LFA 指數(shù)＞0.5；支氣管肺泡灌洗液中GM 試驗(yàn)≥1.0或支氣管肺泡灌洗液中LFA 指數(shù)≥1.0。擬診的肺CAPA 的診斷需要胸部CT 證實(shí)的浸潤(rùn)或結(jié)節(jié)，或空洞浸潤(rùn)（非其他原因），并至少結(jié)合以下一種真菌學(xué)依據(jù)：支氣管肺泡灌洗液顯微鏡檢發(fā)現(xiàn)曲霉菌或曲霉培養(yǎng)陽(yáng)性；血清GM 試驗(yàn)＞0.5或血清LFA 指數(shù)＞0.5；支氣管肺泡灌洗液中GM 試驗(yàn)≥1.0或支氣管肺泡灌洗液中LFA 指數(shù)≥1.0；2次或2次以上血漿、血清或全血中PCR 檢測(cè)到曲霉特異性片段；單次支氣管肺泡灌洗液中PCR 檢測(cè)到曲霉特異性片段（＜36個(gè)周期）；單次血漿、血清或全血中PCR 檢測(cè)到曲霉特異性片段+單次支氣管肺泡灌洗液中PCR 檢測(cè)到曲霉特異性片段（允許任意閾值循環(huán)）。疑診的CAPA 需胸部CT 證實(shí)的浸潤(rùn)或結(jié)節(jié)，或空洞浸潤(rùn)（非其他原因），并至少結(jié)合以下一種真菌學(xué)依據(jù)：非支氣管鏡灌洗液中顯微鏡發(fā)現(xiàn)曲霉菌；非支氣管鏡灌洗液培養(yǎng)陽(yáng)性；單次非支氣管鏡灌洗液GM 試驗(yàn)＞4.5；2次或2次以上非支氣管鏡灌洗液GM 試驗(yàn)＞1.2；非支氣管鏡灌洗液GM 試驗(yàn)＞1.2+非支氣管鏡灌洗液PCR 或LFA 陽(yáng)性。

4 抗真菌治療

CPAP 進(jìn)展迅速，病死率高，缺乏早期診斷的敏感指標(biāo)，建議盡早啟動(dòng)抗真菌治療，推薦伏立康唑或艾沙康唑作為CAPA 的一線治療[31]。自2002年以來(lái)，伏立康唑一直是治療IPA 的基礎(chǔ)藥物。一般來(lái)說(shuō)，在血液系統(tǒng)惡性腫瘤的情況下，伏立康唑是IPA 的推薦一線治療[31]，但在嚴(yán)重的COVID-19患者中使用伏立康唑有幾個(gè)問(wèn)題，除了其狹窄的治療窗口和需要對(duì)治療藥物進(jìn)行監(jiān)測(cè)以確保療效和預(yù)防神經(jīng)和肝毒性之外，藥物-藥物相互作用尤其限制了伏立康唑在ICU 環(huán)境中的使用。伏立康唑通過(guò)CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4代謝，是ICU 中最常與治療藥物相互作用的藥物之一，并且可能顯示出與COVID-19治療藥物的相互作用，例如瑞德西韋，其亦屬于CYP3A4的底物，盡管其代謝主要由水解酶活性介導(dǎo)，但相關(guān)的總體機(jī)制尚未完全了解[32]。對(duì)于接受伏立康唑治療CAPA 的患者，另一個(gè)問(wèn)題是QTc 間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加，尤其是在基線QTc ≥450 ms 的情況下[33]。艾沙康唑和脂質(zhì)體兩性霉素B 是ICU 治療IPA 的主要替代選擇。與伏立康唑相比，艾沙康唑顯示出更有利的藥代動(dòng)力學(xué)特征，并且毒性更小，無(wú)QTc 延長(zhǎng)的副作用。然而，它也通過(guò)CYP3A4代謝，因此也可能存在藥物相互作用的問(wèn)題，但艾沙康唑的藥物相互作用通常比伏立康唑少[34]。脂質(zhì)體兩性霉素B 具有腎毒性，可能導(dǎo)致腎功能進(jìn)一步下降，特別是對(duì)于已經(jīng)患有急性腎損傷的患者。備選的二線藥物是泊沙康唑或棘白菌素。雖然目前可用的棘白菌素對(duì)曲霉屬的抗真菌活性有限，但它們通常具有良好的耐受性，藥物間相互作用少。棘白菌素不作單一療法，可以用于補(bǔ)救治療。

具有新作用模式的新型抗真菌藥正在研發(fā)中，可能會(huì)克服目前可用的抗真菌藥物的局限性，并在不久的將來(lái)成為首選的治療方式。新型抗真菌藥包括Ibrexafungerp、Olorofim、Fosmanogepix 和Rezafungin。Ibrexafungerp 在結(jié)構(gòu)上與棘白菌素相似，可抑制真菌1，3-β-葡聚糖合酶。Olorofim 和Fosmanogepix具有不同的新靶點(diǎn)，Olorofim 抑制二氫乳清酸脫氫酶，阻止真菌生長(zhǎng)所需的嘧啶的合成；Fosmanogepix靶向真菌酶Gwt1，阻止甘露糖蛋白移動(dòng)和固定在真菌細(xì)胞壁上，破壞真菌細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)的完整性[35]。Rezafungin 是一種新型棘白菌素，作為一種每周一次的療法進(jìn)行抗真菌治療[36]。所有新型抗真菌藥都具有抗曲霉屬的活性，這可能會(huì)對(duì)侵襲性曲霉菌病患者，更具體地說(shuō)是對(duì)CAPA 患者的未來(lái)產(chǎn)生積極影響。

最佳的抗真菌治療時(shí)間是不確定的，建議以6～12周為一個(gè)療程。對(duì)于免疫功能低下的患者，例如，患有血液系統(tǒng)惡性腫瘤或接受免疫抑制治療的患者，可能需要比其他患者更長(zhǎng)時(shí)間的治療。治療藥物監(jiān)測(cè)是CAPA 患者治療的另一個(gè)關(guān)鍵組成部分。腎或肝功能受損、連續(xù)腎臟替代治療或體外膜肺氧合使藥物濃度難以預(yù)測(cè)，因此建議進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)以確保有效和安全的藥物暴露。影響藥物暴露的其他重要因素是蛋白質(zhì)結(jié)合，尤其是艾沙康唑和泊沙康唑，以及藥物吸收、分布、代謝和清除的改變。此外，該人群經(jīng)常接受多種藥物治療，因此，發(fā)生藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)增加[27]。

對(duì)于完全易感曲霉菌屬的CAPA 患者，建議每周進(jìn)行一次治療藥物監(jiān)測(cè)（第1周兩次），特別是伏立康唑和泊沙康唑。對(duì)于伏立康唑，建議血漿谷濃度為2～6 mg/L。對(duì)于泊沙康唑，建議血漿谷濃度為1～3.75 mg/L。然而，艾沙康唑的目標(biāo)濃度尚未確定，需要對(duì)正在接受腎臟替代治療或其他體外治療的患者以及肥胖患者進(jìn)行艾沙康唑治療藥物監(jiān)測(cè)。不需要對(duì)脂質(zhì)體兩性霉素B 進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)。在肥胖患者中或在采用地塞米松治療期間，棘白菌素可能需要治療藥物監(jiān)測(cè)，以確保劑量保持在真菌的最低有效濃度之上[27]。

5 小結(jié)

COVID-19疫情在全球的傳播形勢(shì)仍十分嚴(yán)峻，臨床醫(yī)師應(yīng)不斷警惕CAPA 的發(fā)生。由于CAPA 起病隱匿、進(jìn)展快、且病死率高，我們需要不斷提高對(duì)CAPA 的認(rèn)識(shí)。尤其是需在COVID-19重型或免疫力低下的患者中早期開(kāi)展真菌篩查，爭(zhēng)取早期診斷、早期治療，以提高CAPA 患者的生存率。