肺癌抗血管生成治療：現(xiàn)狀、進(jìn)展與困惑

江舟 陳建華

2004年，抗血管生成治療率先打破了晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者只有化療的困局，使中位總生存期（overall survival, OS）首次突破1年，隨后的分子靶向治療、免疫治療使晚期NSCLC治療策略“百花齊放”，但抗血管生成治療“歷久彌新”，在不同治療模式及治療階段均顯示出聯(lián)合效應(yīng)。十余年的臨床研究及真實(shí)世界數(shù)據(jù)證實(shí)，抗血管生成治療聯(lián)合化療是經(jīng)典模式，聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑可擴(kuò)大免疫治療獲益人群，一線與靶向治療聯(lián)合可進(jìn)一步提高生存期，且在不同亞組展現(xiàn)優(yōu)勢(shì)差異。當(dāng)前認(rèn)為這些協(xié)同效應(yīng)的理論依據(jù)在于：①抗血管生成使局部血管正?；?，促進(jìn)化療藥物滲入乏氧的腫瘤中心，殺傷因“不可及”而產(chǎn)生耐藥的腫瘤細(xì)胞[1]；②表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinases inhibitor, EGFR-TKI）耐藥的重要因素之一是下游通路激活，而血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）與EGFR具有相同的下游通路，聯(lián)合抗VEGF可延緩EGFR-TKI耐藥[2]；③VEGF抑制治療使血管正?；?，增加淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和T細(xì)胞活化[3]，此外，可加速形成高內(nèi)皮性小靜脈（high endothelial venules, HEV）[10]，通過(guò)介導(dǎo)向次級(jí)淋巴器官的遷移，增強(qiáng)循環(huán)B和T細(xì)胞的激活，當(dāng)被密集的B和T細(xì)胞包圍時(shí)，HEV可以進(jìn)一步適應(yīng)三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)（tertiary lymphoid structure, TLS），從而觸發(fā)強(qiáng)大的抗腫瘤免疫效應(yīng)，顯著改善患者的預(yù)后[4]。同時(shí)，隨著“排列組合”的增多，肺癌抗血管生成治療的臨床決策又面臨許多新的困惑，本文將就抗血管生成治療在不同肺癌人群中的聯(lián)合治療現(xiàn)狀、最新進(jìn)展及需解決的問(wèn)題與研究方向進(jìn)行系統(tǒng)綜述。

1 與化療聯(lián)合

1.1 貝伐珠單抗

1.1.1 一線治療 “里程碑式”研究ECOG4599[5]證實(shí)，貝伐珠單抗+紫杉醇+卡鉑治療IIIb期/IV期非鱗NSCLC較單純化療延長(zhǎng)2個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）（12.3個(gè)月vs10.3個(gè)月，HR=0.79），歐洲人群為主的AVAiL研究[6]結(jié)果顯示不同劑量組（7.5 mg, 15 mg），貝伐珠單抗在PFS及客觀緩解率（objective response rate, ORR）上均有顯著獲益，但并未轉(zhuǎn)化成OS優(yōu)勢(shì)，原因考慮為后線治療的復(fù)雜性，但亞組分析顯示亞裔人群在不同劑量組的中位PFS均優(yōu)于總?cè)巳?；全球IV期研究SAiL，中國(guó)患者亞組分析亦顯示出優(yōu)于總?cè)巳旱腛S（18.5個(gè)月vs14.6個(gè)月）[7]；國(guó)內(nèi)開展了專門入組中國(guó)人為主的亞裔人群的BEYOND研究[8]，在ORR（54%vs26%）、中位PFS（9.2個(gè)月vs6.5個(gè)月，HR=0.4）及中位OS（24.3個(gè)月vs17.7個(gè)月，HR=0.68）上全面獲益，這一結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)聯(lián)合貝伐珠單抗較單純含鉑雙藥化療在一線治療中的優(yōu)勢(shì)地位，并且以中國(guó)人為代表的亞裔人群似乎獲益更多。但以上研究并未區(qū)分驅(qū)動(dòng)基因突變情況，近來(lái)一項(xiàng)中國(guó)真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)[9]顯示，一線含貝伐珠單抗方案較不含的方案，無(wú)論在驅(qū)動(dòng)基因突變陽(yáng)性或陰性人群中均有PFS獲益。

1.1.2 化療方案 眾多證實(shí)貝伐珠單抗一線治療獲益的研究所采用的化療方案不盡相同，包括紫杉醇+卡鉑、白蛋白紫杉醇+卡鉑、吉西他濱+順鉑以及非鱗NSCLC優(yōu)選的培美曲塞（+順鉑/卡鉑），Pointbreak研究[10]基于意向治療人群分析顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞+卡鉑或紫杉醇+卡鉑在疾病控制后進(jìn)入維持治療階段比例相當(dāng)（62%vs64%）；另一項(xiàng)納入29項(xiàng)臨床研究的meta分析[11]顯示無(wú)論化療方案是否包含紫杉醇，貝伐珠單抗一線聯(lián)合化療均可為非鱗NSCLC患者生存帶來(lái)獲益。因此，當(dāng)前并未有證據(jù)指導(dǎo)貝伐珠單抗的“最佳化療拍檔”。

1.1.3 維持與跨線 一線疾病控制后，眾多研究對(duì)維持模式進(jìn)行了探索。對(duì)美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）病例數(shù)據(jù)回顧分析及ARIES研究[12]證實(shí)了貝伐珠單抗單藥維持較不維持均未獲得近6個(gè)月的中位OS獲益；AVAPERL研究[13]聯(lián)合培美曲塞較貝伐珠單抗單藥維持可進(jìn)一步提高中位PFS及OS，但聯(lián)合方案≥3級(jí)的副反應(yīng)及嚴(yán)重不良事件（serious adverse event, SAE）發(fā)生率更高，COMPASS研究[14]亦證實(shí)聯(lián)合培美曲塞較貝伐珠單抗單藥顯著延長(zhǎng)PFS，EGFR野生型亞組分析提示聯(lián)合方案中位OS顯著延長(zhǎng)（23.3個(gè)月vs18.3個(gè)月，HR=0.82）；后續(xù)基于高加索人群的ECOG5508[15]對(duì)貝伐珠單抗、培美曲塞、貝伐珠單抗+培美曲塞維持治療療效進(jìn)行了頭對(duì)頭比較，結(jié)果顯示聯(lián)合維持方案并未比貝伐珠單抗單藥延長(zhǎng)中位OS，且3級(jí)-4級(jí)SAE發(fā)生率更高（51%vs29%）。因此，當(dāng)前單藥或聯(lián)合方案維持治療，均有數(shù)據(jù)支持，但聯(lián)合是否一定獲益大過(guò)單藥，并未有一致性結(jié)論，臨床決策需綜合考慮優(yōu)勢(shì)人群、腫瘤負(fù)荷及毒副反應(yīng)。

III期臨床研究ULTIMATE及小樣本回顧性研究[16]均證實(shí)一線單純化療進(jìn)展后，二線或三線采用貝伐珠單抗聯(lián)合化療較多西他賽有顯著生存獲益，但基于當(dāng)前臨床現(xiàn)狀，一線方案采用單純化療比例較低，免疫或靶向耐藥后的抗血管生成二線治療或者貝伐珠單抗跨線治療的數(shù)據(jù)對(duì)臨床指導(dǎo)作用更大。貝伐珠單抗在腸癌中的跨線治療獲益得到了證實(shí)，在肺癌領(lǐng)域，WJOG5610L研究及部分回顧性分析[14,17]亦顯示了貝伐珠單抗跨線在非鱗NSCLC中的PFS獲益，但在后續(xù)的III期研究AvaALL研究[18]中，跨線（二線及三線）治療對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)化療的優(yōu)勢(shì)并未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（11.9個(gè)月vs10.2個(gè)月，P=0.104），可能與研究入組較慢、入組人數(shù)未達(dá)到預(yù)期、方案違背率較高有關(guān)。因此，貝伐珠單抗在NSCLC中的應(yīng)用仍是較大的一個(gè)問(wèn)號(hào)。

1.2 重組人血管內(nèi)皮抑素 恩度是我國(guó)自主生產(chǎn)的重組人血管內(nèi)皮抑素，相較于貝伐珠單抗的“做減法”，重組人血管內(nèi)皮抑素是通過(guò)外源性補(bǔ)充血管生成的抑制分子。我國(guó)開展隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、多中心研究[19]證實(shí)重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱及順鉑較單純化療，可為經(jīng)治及初治III期/IV期NSCLC（包括鱗癌）帶來(lái)近期療效獲益[中位疾病進(jìn)展時(shí)間（time to progress,TTP）：6.3個(gè)月vs3.6個(gè)月]及生存質(zhì)量改善。但并未有后續(xù)OS、維持及跨線治療數(shù)據(jù)。

1.3 多靶點(diǎn)TKI 抗血管生成領(lǐng)域的多靶點(diǎn)TKI，通常在VEGF/VEGFR的基礎(chǔ)上再覆蓋血管生成其他通路及因子，如血小板源性生長(zhǎng)因子/受體（platelet-derived growth factor/receptor, PDGF/PDGFR）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子/受體（fibroblast growth factor/receptor, FGF/FGFR）及C-KIT等。而多年來(lái)該類藥物都止步于“低效高毒”，如一線索拉菲尼/凡德替尼聯(lián)合化療、二線索拉菲尼聯(lián)合培美曲塞等，LUME-Lung1結(jié)果顯示尼達(dá)尼布聯(lián)合多西他賽二線治療NSCLC較安慰劑有0.7個(gè)月PFS優(yōu)勢(shì)，腺癌亞組OS延長(zhǎng)2.3個(gè)月，這一結(jié)果可作為該領(lǐng)域近十年的突破，但并未有后續(xù)進(jìn)一步生存數(shù)據(jù)公布。安羅替尼亦作為我國(guó)自主研發(fā)的小分子多靶點(diǎn)TKI，顯示出了明顯優(yōu)于同類藥物的優(yōu)勢(shì)，原因可能歸結(jié)為安羅替尼極低的半數(shù)抑制濃度（50% inhibitory concentration, IC50），在較低濃度即可發(fā)揮作用，較同類藥物降低了毒副反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)?；贏LTER0303研究，安羅替尼獲批NSCLC三線治療（較安慰劑中位OS延長(zhǎng)3.3個(gè)月，中位PFS延長(zhǎng)4個(gè)月）[20]，而其正在逐步挺進(jìn)一線治療，I期研究顯示聯(lián)合化療一線治療驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC，30例患者的疾病控制率（disease control rate,DCR）達(dá)96.7%。一項(xiàng)meta分析發(fā)現(xiàn)安羅替尼較多個(gè)多靶點(diǎn)TKI在三線治療中PFS優(yōu)勢(shì)更明顯，因此，安羅替尼是該類藥物中最具潛力的一員，并作為抗血管生成治療，在臨床研究中全面參與不同肺癌人群的一線治療，但關(guān)于其與貝伐珠單抗的“一線優(yōu)選”研究，并未有涉及，ALTER0303亞組分析提示既往貝伐珠單抗及重組人血管內(nèi)皮抑素用藥史對(duì)安羅替尼三線治療的中位PFS及中位OS無(wú)影響[20]。

1.4 其他藥物 雷莫蘆單抗是全球第二個(gè)被批準(zhǔn)用于NSCLC的大分子單抗，與貝伐珠單抗相比不同之處在于：①靶向VEGFR2；②適應(yīng)證只有二線聯(lián)合多西他賽；③因在鱗癌與非鱗癌中療效相當(dāng)，出血風(fēng)險(xiǎn)類似，成為第一個(gè)獲批鱗癌適應(yīng)證的抗血管生成藥物[21]。但因藥物可及性及在國(guó)內(nèi)并未獲批適應(yīng)證，雷莫蘆單抗應(yīng)用較少，可作為后線個(gè)體化治療的選擇。

阿帕替尼作為我國(guó)首個(gè)自主研發(fā)的靶向VEGFR2的口服抗血管生成藥物，II期研究證實(shí)其三線治療NSCLC較安慰劑顯著提高ORR、DCR，明顯延長(zhǎng)mPFS，小樣本探索性研究證實(shí)阿帕替尼聯(lián)合培美曲塞及鉑類一線治療NSCLC，ORR和DCR分別達(dá)到80%和100%。

2 與免疫治療聯(lián)合

2.1 一線治療 Impower150研究[22]較為全面地將免疫時(shí)代下，一線抗血管生成治療需要比較的三種模式囊括，并且同時(shí)入組了EGFR/ALK敏感突變患者。最終的結(jié)果分析顯示晚期非鱗NSCLC一線治療，四藥聯(lián)合組（ABCP）中位OS超過(guò)25個(gè)月，在野生型患者，ABCP較ECOG4599模式（BCP）顯著的OS獲益（19.5個(gè)月vs14.7個(gè)月，HR=0.8），提示在抗血管生成聯(lián)合化療的基礎(chǔ)上再加一個(gè)PD-L1抑制劑，可進(jìn)一步提高生存獲益；而阿特珠單抗聯(lián)合化療（ACP）相較貝伐珠單抗聯(lián)合化療（BCP）有4.3個(gè)月OS獲益，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.05），對(duì)于這一結(jié)果，需考慮BCP組有46%患者至少接受了一次阿特珠單抗治療，因此該組OS結(jié)果亦有免疫治療因素。當(dāng)前尚無(wú)法下結(jié)論一線免疫聯(lián)合化療優(yōu)效于抗血管生成聯(lián)合化療，臨床決策中或許仍需結(jié)合PD-L1等生物標(biāo)志物綜合考慮，此外，當(dāng)前臨床一線免疫聯(lián)合方案，多為PD-1抑制劑，當(dāng)前并未有PD-1抑制劑聯(lián)合化療與VEGF抑制劑聯(lián)合化療的頭對(duì)頭比較。我們可以確定的是免疫治療與抗血管生成在晚期非鱗NSCLC一線治療的協(xié)同效應(yīng)。該研究另一個(gè)驚喜點(diǎn)在于突變?nèi)巳旱寞熜?，暫不討論一線納入敏感突變?nèi)巳哼@一爭(zhēng)議點(diǎn)，但結(jié)果顯示在EGFR突變?nèi)巳褐校珹BCP較BCP延長(zhǎng)OS達(dá)11.3個(gè)月，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)69%，雖亦未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，原因考慮較少的入組人數(shù)（26例vs32例）影響了效能，但明顯分開的兩條生存曲線，提示明顯的生存獲益，而ACP與BCP的生存數(shù)據(jù)近乎一致，綜合證實(shí)抗血管生成治療對(duì)于突變?nèi)巳簭拿庖咧委熤蝎@益的關(guān)鍵作用，但過(guò)少的樣本量及33%的不良反應(yīng)終止治療比例，讓ABCP模式?jīng)]能改變EGFR突變?nèi)巳旱囊痪€治療選擇譜，但卻為后續(xù)將“免疫+抗血管生存”作為突變?nèi)巳耗退幒笾委熖剿魈峁┝艘罁?jù)和方向。另外肝轉(zhuǎn)移亞組中也呈現(xiàn)了一樣的結(jié)果和趨勢(shì)：ABCP較BCP可顯著延長(zhǎng)生存，但ACP與BCP無(wú)明顯差異，提示加入抗血管生成治療后對(duì)免疫微環(huán)境的改善作用。2021年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology, ASCO）展示了一項(xiàng)單臂II期研究，將ABCP中的化療方案換成了培美曲塞+卡鉑，同樣入組突變?nèi)巳海?年OS率達(dá)82.9%，似乎是在為四藥聯(lián)合尋找“最佳化療搭檔”，國(guó)內(nèi)亦有類似的卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼及白蛋白紫杉醇的“ABC”模式探索。

IMPOWER150展示出“免疫+抗血管生成”的巨大潛力，眾多研究開始探索驅(qū)動(dòng)基因陰性患者一線“去化療”模式：I期研究顯示信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼DCR達(dá)100%[23]；卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼II期研究結(jié)果更新顯示ORR: 40.0%，DCR: 92.0%，中位PFS達(dá)11.0個(gè)月，所有PD-L1表達(dá)水平亞組的療效一致[24]；另一些PD-1及VEGF的雙抗臨床研究亦在開展中；但驗(yàn)證帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼一線療效的III期研究LEAP-007以O(shè)S劣于安慰劑的陰性結(jié)果告終，提示多靶點(diǎn)抗血管生成TKI肺癌中的應(yīng)用需謹(jǐn)慎。此外，筆者認(rèn)為從“四藥聯(lián)合”到“去化療”，仍需考慮腫瘤負(fù)荷并結(jié)合生物標(biāo)志物。

2.2 跨線及后線探索 相較于“四藥聯(lián)合”及“去化療”，當(dāng)前臨床晚期NSCLC一線免疫聯(lián)合化療應(yīng)用更為廣泛，如何讓免疫聯(lián)合抗血管生成在患者全程治療中持續(xù)獲益是另一個(gè)探索方向。2021年世界肺癌大會(huì)上公布了一項(xiàng)開放標(biāo)簽、兩階段、II期研究評(píng)價(jià)貝伐珠單抗聯(lián)合阿替利珠單抗治療既往阿替利珠單抗單藥治療后進(jìn)展的NSCLC患者的應(yīng)用效果，旨在探索免疫跨線加用抗血管生成的療效。類似的“再挑戰(zhàn)”研究也在進(jìn)行中，如帕博利珠單抗聯(lián)合雷莫蘆單抗對(duì)免疫治療進(jìn)展患者的療效與安全性研究[25]等。另有一項(xiàng)II期研究采用納武利尤單抗+伊匹單抗聯(lián)合尼達(dá)尼布治療復(fù)發(fā)性NSCLC，無(wú)論前線治療方案，旨在探索雙免聯(lián)合抗血管生成多靶點(diǎn)TKI的后線療效。

3 與EGFR-TKI聯(lián)合

3.1 一線治療 從JO25567[26]到NEJ026[27]，貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼較厄洛替尼單藥顯著延長(zhǎng)PFS，奠定了“A+T”模式作為晚期EGFR突變?nèi)巳阂痪€優(yōu)選的基礎(chǔ)，但兩項(xiàng)研究后續(xù)的OS數(shù)據(jù)（46個(gè)月-50個(gè)月）均未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，對(duì)于明顯的PFS優(yōu)勢(shì)未轉(zhuǎn)化為OS優(yōu)勢(shì)的原因仍需考慮復(fù)雜多樣的后線治療，且NEJ026研究中厄洛替尼單藥組有28.6%患者進(jìn)展后選擇了貝伐珠單抗，此外，“A+T”模式下明顯延長(zhǎng)的生存期使JO2557失訪率達(dá)16%。進(jìn)一步的亞組分析顯示了21L858R組獲益更大，2021年ARTEMIS最新數(shù)據(jù)[28]顯示聯(lián)合治療給21L858R亞組帶來(lái)近10個(gè)月的PFS延長(zhǎng)（19.5個(gè)月vs9.7個(gè)月），這也是目前抗血管聯(lián)合EGFR-TKI治療前瞻性臨床研究中最好的結(jié)果，抗血管生成治療再次為21L858R人群的療效帶來(lái)了突破，但相較于抗血管生成對(duì)免疫療效改善機(jī)制的易理解，“A+T”在21L858R人群及19del人群中療效差異的理論依據(jù)尚未有轉(zhuǎn)化研究闡明。一線直接聯(lián)合奧希替尼，ORR達(dá)80%，總?cè)巳褐形籔FS達(dá)19個(gè)月，但21L858R亞族沒有顯示出明顯的優(yōu)勢(shì)[29]；這也提示“A+T”模式中，一代和三代TKI的優(yōu)勢(shì)人群不盡相同，而聯(lián)合抗血管生成治療的背景下，一代序貫三代或一線給予三代藥物，也是未來(lái)要解決的臨床困惑；另有I期研究[30]探索了貝伐珠單抗聯(lián)合阿法替尼的一線療效（RR=0.813, DCR=100%），二代TKI的優(yōu)勢(shì)在于對(duì)非經(jīng)典突變?nèi)巳旱母采w，因此，未來(lái)期待針對(duì)該類人群的“A+T”模式的III期臨床研究數(shù)據(jù)。

在靶向VEGFR2方面，ACTIVE研究發(fā)現(xiàn)阿帕替尼聯(lián)合吉非替尼一線治療可為總?cè)巳簬?lái)7個(gè)月的中位PFS優(yōu)勢(shì)（13.7個(gè)月vs10.2個(gè)月），且19del亞組獲益更大；RELAY研究[31]證實(shí)聯(lián)合雷莫蘆單抗較厄洛替尼單藥可獲得7個(gè)月的PFS優(yōu)勢(shì)（19.4個(gè)月vs12.4個(gè)月），在2021年世界肺癌大會(huì)上，RELAY研究公布聯(lián)合方案在19del不同突變之間的PFS獲益差異，似乎不常見突變（19.4個(gè)月vs13.9個(gè)月）優(yōu)于常見突變（E746_A750del：mPFS：15.2個(gè)月vs9.9個(gè)月）；以上提示不同抗血管生成靶點(diǎn)，其優(yōu)勢(shì)人群亦不同，即便同一藥物，我們?nèi)砸獛е愘|(zhì)性的觀點(diǎn)去繼續(xù)挖掘當(dāng)前認(rèn)為的各類亞組；此外，旨在評(píng)估雷莫蘆單抗聯(lián)合三代TKI療效的III期研究TORG1833正在進(jìn)行中，亦期待其亞組分析結(jié)果。

安羅替尼聯(lián)合吉非替尼對(duì)比吉非替尼的III期研究（FL-ALTER）仍在進(jìn)行中，目前僅有多項(xiàng)I期、II期的單臂研究數(shù)據(jù)，DCR可達(dá)100%，PFS達(dá)13個(gè)月。安羅替尼多靶點(diǎn)的特征在“A+T”模式下，會(huì)為患者帶來(lái)較VEGF單抗更優(yōu)的療效，或是提高小分子抑制劑相關(guān)副反應(yīng)，以及在不同突變亞型中療效差異值得期待。

ACTIVE研究[32]瞄準(zhǔn)EGFR敏感突變晚期NSCLC（包括鱗癌）一線治療，聯(lián)合治療組取得了整體人群PFS的顯著獲益。亞組分析顯示，不同于CTONG1509，19del獲益更明顯（HR: 0.67vs0.72），另外攜帶TP53外顯子8突變的患者獲益明顯（HR=0.24）。

3.2 耐藥后選擇及跨線治療 在免疫治療時(shí)代及“A+T”模式到來(lái)之前，貝伐珠單抗聯(lián)合化療可成為EGFE-TKI治療失敗后的選擇，一項(xiàng)前瞻性、多中心、單臂II期研究[33]數(shù)據(jù)顯示入組30例患者，ORR及DCR分別為37%、83%，中位PFS及OS分別為6.6個(gè)月及18.2個(gè)月。在免疫治療背景下，如何讓突變?nèi)巳涸谀退幒髲拿庖咧委熤蝎@益，是當(dāng)下熱點(diǎn)與難點(diǎn)，基于IMPOWER150的數(shù)據(jù)提示，“四藥聯(lián)合”或“免疫+抗血管生成”成為該領(lǐng)域探索模式，ORIENT-31是全球首個(gè)證實(shí)四藥聯(lián)合模式在EGFRTKI耐藥后療效的III期研究[34]，在2021年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（European Society for Medical Oncology, ESMO）上公布了結(jié)果，信迪利單抗+國(guó)產(chǎn)貝伐珠單抗類似物+培美曲塞+順鉑組（6.9個(gè)月）較貝伐珠單抗類似物+化療組（5.6個(gè)月）及單純化療組（4.3個(gè)月）顯著延長(zhǎng)中位PFS，該研究同時(shí)入組T790M陽(yáng)性、T790M陰性、一線使用一代/二代/三代EGFR-TKI、一代/二代耐藥后序貫三代EGFR-TKI患者，證實(shí)“國(guó)產(chǎn)四藥聯(lián)合”模式在EGFRTKI耐藥后的廣泛療效；同時(shí)眾多“去化療”模式的臨床研究正在進(jìn)行中，卡瑞利珠單抗+阿帕替尼的I期/II期研究也顯示出對(duì)耐藥人群的潛在獲益：DCR為82.4%，中位PFS為5.9個(gè)月。

一線“A+T”模式的顯著獲益使得貝伐珠單抗在突變?nèi)巳褐械慕槿霑r(shí)機(jī)前移，因此，一線聯(lián)合靶向藥物，耐藥后跨線聯(lián)合免疫治療是今后抗血管生成治療在突變?nèi)巳褐械臐撛谥委熌Ｊ?，而目前尚無(wú)數(shù)據(jù)顯示跨線甚至全程應(yīng)用抗血管生成治療的獲益。

3.3 與其他靶點(diǎn)TKI聯(lián)合 在EGFR突變?nèi)巳褐械娘@著獲益，引發(fā)了對(duì)其他驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者一線聯(lián)合抗血管生成治療策略的思考。首先是ALK，當(dāng)前無(wú)一代ALK聯(lián)合方案的臨床研究，二代ALK抑制劑阿來(lái)替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療ALK陽(yáng)性的晚期NSCLC的I期/II期研究（NCT02521051）正在進(jìn)行中。而當(dāng)前在EGFR突變?nèi)巳褐刑剿鞯膯?wèn)題，亦將成為其余靶點(diǎn)治療要面臨的困惑。

4 肺鱗癌

由于組織學(xué)差異導(dǎo)致的出血風(fēng)險(xiǎn)，以貝伐珠單抗為代表的抗血管生成治療一直無(wú)法惠及肺鱗癌患者，當(dāng)前可用于肺鱗癌的抗血管生成藥物有三種：國(guó)內(nèi)尚不可及的雷莫蘆單抗[21]、國(guó)產(chǎn)重組人血管內(nèi)皮抑素（恩度）[19]以及可用于周圍型無(wú)出血風(fēng)險(xiǎn)鱗癌患者的安羅替尼[35]。如前所述，僅重組人血管內(nèi)皮抑素有一線聯(lián)合化療優(yōu)于單純化療的國(guó)內(nèi)多中心數(shù)據(jù)，雷莫蘆單抗在國(guó)外有二線適應(yīng)證，安羅替尼一線治療的臨床研究尚在進(jìn)行中。筆者認(rèn)為未來(lái)肺鱗癌的探索方向可分為兩個(gè)方面：①新靶點(diǎn)的發(fā)掘：雷莫蘆單抗（抗VEGFR2）及安羅替尼（多靶點(diǎn)TKI）因不同靶點(diǎn)而突破鱗癌適應(yīng)證，基礎(chǔ)研究領(lǐng)域從腫瘤免疫代謝微環(huán)境的角度鑒定了許多潛在鱗癌抗血管生成靶點(diǎn)；②與免疫治療的“排兵布陣”：免疫治療為長(zhǎng)期只有放化療的晚期肺鱗癌治療帶來(lái)了突破，而在非鱗NSCLC中，抗血管生存與免疫治療的協(xié)同效應(yīng)可否推及鱗癌患者，一線“四藥聯(lián)合”及疾病穩(wěn)定后的“去化療”維持等治療模式，在鱗癌領(lǐng)域都是空白。

5 小細(xì)胞肺癌

對(duì)于小細(xì)胞癌肺癌的抗血管生成治療，多年來(lái)不斷有研究嘗試：貝伐珠單抗一線聯(lián)合依托泊苷/伊利替康+順鉑[36]，阿柏西普（抗血管生成融合蛋白藥物）二線聯(lián)合拓?fù)涮婵礫37]，重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合依托泊苷+順鉑以及小分子抑制劑阿帕替尼、帕唑帕尼及索拉菲尼聯(lián)合含鉑化療[38]，都因陰性結(jié)果、入組例數(shù)太少或微弱獲益限制了進(jìn)一步的擴(kuò)大研究，直到II期研究ALTER1202[35]，證實(shí)安羅替尼三線治療化療失敗的小細(xì)胞肺癌患者，顯著延長(zhǎng)中位PFS（4.1個(gè)月vs0.7個(gè)月，HR=0.19）及中位OS（7.3個(gè)月vs4.9個(gè)月，HR=0.53）。2021年ASCO展示了安羅替尼聯(lián)合化療一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌，ORR及DCR達(dá)90%及100%，OS達(dá)15個(gè)月；安羅替尼聯(lián)合AK105（PD-1單抗）二線治療化療進(jìn)展后的小細(xì)胞肺癌患者，ORR達(dá)50%，PFS達(dá)4.7個(gè)月，在眾多PD-1單抗折戟于小細(xì)胞肺癌的背景下，這一結(jié)果非常矚目，再次讓大家思考聯(lián)合抗血管生成會(huì)否改變PD-1單抗在SCLC的敗局；結(jié)合PD-L1單抗在小細(xì)胞肺癌免疫治療領(lǐng)域的突破，PD-L1單抗+安羅替尼+含鉑化療一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌的III期研究正在進(jìn)行。

6 特殊人群

抗血管生成治療腦轉(zhuǎn)移、伴惡性胸腔積液、老年患者等臨床上“特殊人群”也顯示出一致獲益。Brain研究[39]納入91例無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移IV期非鱗NSCLC患者，證實(shí)了貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者的一線療效（中位PFS：6.7個(gè)月；中位OS：16個(gè)月）?；仡櫺匝芯縖40]證實(shí)聯(lián)合貝伐珠單抗較單純培美曲塞+鉑類化療可明顯提升肺腺癌伴腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)PFS（24.3個(gè)月vs10.9個(gè)月）；一項(xiàng)回顧性分析及ALTER0303[41,42]證實(shí)聯(lián)合貝伐珠單抗二線及安羅替尼三線治療無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移的獲益；對(duì)于安全性，囊括多瘤種的探索性回顧性分析[43]顯示貝伐珠單抗并未增加顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)，此外，對(duì)于放射性腦水腫及腦壞死患者，貝伐珠單抗較單純激素治療可顯著提高有效率（66.5%vs31.5%）及獲益人數(shù)（62.1%vs42.6%）。在突變?nèi)巳褐?，CTONG-1509[28]證實(shí)，一線聯(lián)合貝伐珠單抗較厄洛替尼單藥可顯著降低58%的腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)；回顧性分析顯示聯(lián)合治療在顱內(nèi)ORR、全身ORR、顱內(nèi)PFS、全身PFS及OS全面獲益。對(duì)于伴惡性胸腔積液患者，日本一項(xiàng)II期研究[44]胸腔積液中VEGF水平高低顯著影響患者胸腔中位PFS及OS，中國(guó)的一項(xiàng)研究證實(shí)聯(lián)合貝伐珠單抗胸腔灌注較單純順鉑組顯著提高胸水控制率（88.33%vs50%）并降低胸腔積液VEGF表達(dá)。中國(guó)一項(xiàng)III期研究[45]證實(shí)重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合順鉑較重組人血管內(nèi)皮抑素或者順鉑單藥組顯著提高胸水ORR，且在血性胸水亞組，聯(lián)合組及重組人血管內(nèi)皮抑素單藥組的ORR及TTP均顯著優(yōu)于順鉑單藥組。此外，SAiL[7]、TORG1323[46]、ARIES[12]、ALTER0303[20]等多項(xiàng)研究均顯示在不同年齡分組（65歲、70歲、75歲），聯(lián)合抗血管生成治療的獲益并無(wú)差異，提示高齡并非貝伐珠單抗及安羅替尼的療效的獨(dú)立影響因素。

7 轉(zhuǎn)化研究方向

針對(duì)以上提到的臨床困惑，當(dāng)前基礎(chǔ)研究領(lǐng)域聚焦在以下幾個(gè)方面：①利用腫瘤相關(guān)血管內(nèi)皮細(xì)胞及正常血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的代謝差異發(fā)掘療效與毒副反應(yīng)的生物標(biāo)志物：可加速糖酵解的PFKFB3，可募集胰蛋白酶陽(yáng)性肥大細(xì)胞的MYC及脯氨酸從頭生物合成必需的酶和膽固醇生物合成的限速酶[47,48]等；②闡明腫瘤免疫微環(huán)境對(duì)血管生成及耐藥的調(diào)控：如成纖維細(xì)胞及骨髓源性抑制細(xì)胞對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的重塑作用，胰蛋白酶陽(yáng)性肥大細(xì)胞（mast cells, MCs）的數(shù)量與微血管密度的線性相關(guān)性[49,50]；③將靶向非血管生成方式（血管選定及血管生成擬態(tài)等）納入策略制定范圍[51]；④鑒定血管生成過(guò)程中的協(xié)同、耐藥靶點(diǎn)，使抗血管生成不局限于抗VEGF：如酪氨酸激酶受體Tie1[52]、參與血管生成的保守肽Apelin[53]等；⑤借助新技術(shù)解決藥物脫靶、腫瘤內(nèi)部滲透度等問(wèn)題：如構(gòu)建針對(duì)纖連蛋白結(jié)構(gòu)域EIIIB或TEM8（TEC標(biāo)志物之一）的嵌合抗原受體T細(xì)胞治療[54]、納米材料[55]、靶向VEGF及PDGF的雙特異性抗體[56]。

8 總結(jié)與展望

從含鉑雙藥化療，到分子靶向治療，再到免疫治療，晚期肺癌治療格局在近十年迅速發(fā)生變化，而抗血管生成治療貫穿始終，與每種治療都具有協(xié)同效應(yīng)，在不同人群（病理分型、分子分型）以及同一人群不同治療階段（一線、跨線、后線）均有獲益，其高效的“輔助角色”毋庸置疑，但廣泛的受益面也使得我們?nèi)孕杼接懽罴崖?lián)合治療方案（四藥聯(lián)合、去化療）、最佳給藥模式（單抗、小分子抑制劑）以及以上方案和模式在不同亞組人群及不同治療階段的最佳“排兵布陣”；轉(zhuǎn)化研究發(fā)掘新型治療及耐藥靶點(diǎn)、療效與毒副反應(yīng)生物標(biāo)志物等將為抗血管生成治療的進(jìn)一步精準(zhǔn)優(yōu)化打下基礎(chǔ)。