轉(zhuǎn)錄因子SOX9在疾病中的作用研究進(jìn)展

王斌 李鵬

(貴陽市公共衛(wèi)生救治中心,貴州 貴陽 550000)

SOX家族是一類與胚胎發(fā)育有關(guān)的核轉(zhuǎn)錄因子，由于其與位于男性Y染色體上的SRY(sex-determining region of ychromosome)基因具有同源性而得名，其成員含有進(jìn)化高度保守的HMG(high-mobility group box)盒結(jié)構(gòu)域的轉(zhuǎn)錄因子，該編碼含79個(gè)氨基酸的DNA結(jié)合域，能識(shí)別基因組中的堿基序列，參與DNA的結(jié)合、轉(zhuǎn)錄調(diào)控等[1]。迄今為止，SOX家族成員已被發(fā)現(xiàn)20余種，其中，Sox9屬于Sox E家族家族的重要成員[2]。其通過激活細(xì)胞干性基因、維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)、調(diào)控細(xì)胞分化等方式，與腫瘤性疾病的預(yù)后密切相關(guān)。并且在性腺、肝臟、胰腺、心臟等器官組織的分化過程中發(fā)揮重要作用[3]，在人類的許多疾病中都與它的異常表達(dá)密切相關(guān)[4]，闡述其在疾病中作用機(jī)制意義重大。報(bào)告如下。

1 SOX9的結(jié)構(gòu)

1990年，研究人員克隆到人體Y染色體上的性別決定基因后，與之同源的一系列編碼基因逐漸被發(fā)現(xiàn)，被學(xué)者統(tǒng)稱SOX家族[5-6]。SOX9基因位于染色體17q24.3～q25.1區(qū)段內(nèi)[7]，長(zhǎng)度約為3934 bp，編碼產(chǎn)物有509個(gè)氨基酸多肽，包含兩個(gè)內(nèi)含子，編碼HMG SOX基因家族特征的保守序列[8]，它具有二聚化及轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域，也是一種與性腺發(fā)育關(guān)系密切的核轉(zhuǎn)錄因子。在機(jī)體組織器官中廣泛表達(dá)[9]。

2 SOX9在腫瘤中的作用

在各種損傷修復(fù)過程中需要干細(xì)胞的活化，而SOX9通過影響干細(xì)胞的功能導(dǎo)致組織細(xì)胞的惡變。如SOX9在膀胱癌中的表達(dá)是明顯上調(diào)的，但在膀胱損傷修復(fù)中是被激活的[10]。檢測(cè)發(fā)現(xiàn)在大腸癌細(xì)胞系中，SOX9的表達(dá)是明顯升高的，沉默或降低大腸癌細(xì)胞系中SOX9的表達(dá)水平后，細(xì)胞的分裂和細(xì)胞的增殖能力明顯下降[11]。鈣黏蛋白(Cadherin)主要存在于上皮組織中，其功能主要是維持組織的結(jié)構(gòu)完整性及組織的極性。研究已證實(shí)，標(biāo)志分子鈣黏蛋白-E向鈣黏蛋白-N的轉(zhuǎn)化是腫瘤上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵步驟，是評(píng)價(jià)腫瘤上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化程度和惡性程度重要指標(biāo)[12]。上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程涉及下調(diào)角蛋白表達(dá)和鈣黏蛋白-E，α-肌動(dòng)蛋白、膠原蛋白、纖連蛋白、波形蛋白、N-鈣黏蛋白等間質(zhì)標(biāo)志物的表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致細(xì)胞之間、細(xì)胞與基底膜之間的黏附能力下降，上皮細(xì)胞失去極性，運(yùn)動(dòng)能力增加。研究表明，通過Transwell實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，上調(diào)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中SOX9轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，其細(xì)胞的侵襲及遷移明顯增強(qiáng)，蛋白印跡檢測(cè)發(fā)現(xiàn)鈣黏蛋白-E表達(dá)下調(diào)，而波形蛋白、纖連蛋白以及鈣黏蛋白-E表達(dá)上調(diào)[13]。研究明確，高表達(dá)的SOX9通過增強(qiáng)Wnt/β-catenin信號(hào)來促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、細(xì)胞的侵襲、遷移等，上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化的過程中Wnt/β-catenin信號(hào)通路起到關(guān)鍵作用[14-16]。

在肺癌細(xì)胞株中，下調(diào)SOX9的表達(dá)則鈣黏蛋白-E表達(dá)上調(diào)，上調(diào)SOX9的表達(dá)則鈣黏蛋白-E的表達(dá)轉(zhuǎn)而下調(diào)，說明細(xì)胞的遷徙和侵襲通過轉(zhuǎn)錄因子SOX9負(fù)向調(diào)節(jié)鈣黏蛋白-E來實(shí)現(xiàn)的[17]。在原位胰腺癌干細(xì)胞中SOX9的表達(dá)比侵襲性胰腺癌干細(xì)胞中SOX9表達(dá)明顯要低，下調(diào)胰腺癌細(xì)胞SOX9的表達(dá)后，細(xì)胞的侵襲特性同樣被降低[18]。同樣，在食管腺癌中SOX9表達(dá)大部分呈陽性，隨著惡化程度的增高，SOX9陽性表達(dá)率也明顯增加，且無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和高分化的較淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及低分化的SOX9的表達(dá)率明顯要低[19]。有數(shù)據(jù)表明，食管腺癌患者中高表達(dá)的SOX9，提示預(yù)后不佳。通過對(duì)胃腺癌樣本研究發(fā)現(xiàn)，與周圍正常組織比較，SOX9的表達(dá)在胃腺癌組織中明顯增高[20]。而SOX9的表達(dá)量，與胃癌細(xì)胞的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移及臨床病理分期呈正相關(guān)。提示在胃癌治療中，SOX9可能成該病的預(yù)后、治療效果、生存時(shí)間等評(píng)估的重要標(biāo)記物。另有研究發(fā)現(xiàn)，SOX9在骨肉瘤患者中也存在的高表達(dá)，而SOX9表達(dá)越高，則多出現(xiàn)在晚期病例、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、及對(duì)化療藥物不敏感的患者中[21]，說明SOX9表達(dá)的升高與患者生存期短、腫瘤的進(jìn)展等明顯相關(guān)。

3 SOX9在心肌纖維化中的作用

到目前為止，關(guān)于SOX9在心血管疾病中的研究較少，但其在心血管疾病中發(fā)揮的作用逐漸受到人們的重視，特別是在心肌纖維化、心肌肥大、瓣膜鈣化等疾病中發(fā)揮重要的調(diào)控作用逐漸被人們關(guān)注。雖然SOX9在肝纖維化反應(yīng)中發(fā)揮作用，但到目前為止，它在心肌纖維化中的作用還不清楚。但研究發(fā)現(xiàn)，SOX9在缺血性損傷中被誘導(dǎo)，心肌梗死后體內(nèi)SOX9的缺失減弱了心肌纖維化對(duì)損傷的反應(yīng)，揭示了此前未知的SOX9在心肌纖維化中的作用。由于多種促纖維化因子、促炎因子的激活，導(dǎo)致心肌成纖維細(xì)胞的過度活化，均可促進(jìn)心肌纖維化進(jìn)展，隨著心肌纖維化程度的加重，心肌順應(yīng)性降低，心臟泵血功能也會(huì)減退，進(jìn)一步發(fā)展為心功能不全。如果有效的抑制心肌纖維化進(jìn)展，就能實(shí)現(xiàn)心功能的改善。研究證明，SOX9在心肌纖維化過程中發(fā)揮重要作用[22]，獲取正常心肌細(xì)胞及心肌梗死區(qū)域的細(xì)胞進(jìn)行高分辨率的基因組表達(dá)特征發(fā)現(xiàn)，SOX9是心肌細(xì)胞在缺血、缺氧性損傷后心肌細(xì)胞纖維化的關(guān)鍵調(diào)控因子。并證實(shí)，在缺血性心臟病患者的心肌中SOX9的表達(dá)明顯上調(diào)。在遭受缺血性損傷的模型中，人為敲除小鼠心肌細(xì)胞SOX9基因，心肌細(xì)胞纖維化程度減輕。認(rèn)為在SOX9基因敲除模型中，心肌細(xì)胞相關(guān)炎癥基因、蛋白水解表達(dá)、胞外基質(zhì)形成能力均下調(diào)，發(fā)揮抗心肌細(xì)胞纖維化的作用[23]。

4 SOX9在肝臟中的作用

在正常生理狀況下，肝臟穩(wěn)態(tài)主要通過成熟肝細(xì)胞的增殖來維持，當(dāng)肝臟出現(xiàn)損傷時(shí)，肝內(nèi)的祖細(xì)胞會(huì)增殖分化為肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞使損傷得以修復(fù)。Furuyama等的研究表明，正常肝內(nèi)膽管存在表達(dá)Sox9的肝祖細(xì)胞，通過細(xì)胞譜系示蹤顯示，在正常的肝臟中表達(dá)Sox9的肝祖細(xì)胞會(huì)逐漸分化成替代肝臟內(nèi)的成熟肝細(xì)胞，在膽管結(jié)扎等損傷模型中，表達(dá)Sox9的肝祖細(xì)胞在數(shù)天內(nèi)就會(huì)增殖分化為肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)對(duì)損傷的肝細(xì)胞進(jìn)行修復(fù)[24]。最近的研究還報(bào)道稱Sox9的表達(dá)會(huì)加速纖維化疾病進(jìn)程[25]，這可能與其促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的沉積相關(guān)。特別是有研究發(fā)現(xiàn)，在肝纖維化發(fā)生過程中TGF-β會(huì)誘導(dǎo)Sox9的表達(dá)而活化HSCs[26],進(jìn)而導(dǎo)致活化的HSCs向肝實(shí)質(zhì)遷移和分泌ECM，加速肝纖維化的進(jìn)程。這些均說明，在纖維化疾病過程中Sox9發(fā)揮重要作用。而Sox9作為一種轉(zhuǎn)錄因子，是否肝調(diào)節(jié)肝細(xì)胞EMT導(dǎo)致肝纖維化進(jìn)程的影響還需要進(jìn)一步探索。

5 結(jié) 語

在人體生長(zhǎng)發(fā)育的各階段，轉(zhuǎn)錄因子SOX9都發(fā)揮著重要作用，任何異位表達(dá)或表達(dá)量的變化都可能誘發(fā)先天性缺陷及獲得性疾病。由此可見其對(duì)組織和器官的生長(zhǎng)發(fā)育起到的作用。研究證實(shí)，SOX9在腫瘤的發(fā)生、增殖、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要的作用，推測(cè)該基因可能是重要的腫瘤相關(guān)基因。該基因及其表達(dá)產(chǎn)物能否成為腫瘤治療靶點(diǎn)，使其在腫瘤的診斷、治療、預(yù)后評(píng)估中等發(fā)揮作用，以達(dá)到早干預(yù)、改善預(yù)后的效果，還需要更深入的探索。同樣，在心臟、肝臟、腎臟疾病中，轉(zhuǎn)錄因子SOX9都發(fā)揮不同的作用，這種作用不僅體現(xiàn)發(fā)育、成熟，還體現(xiàn)在其能夠調(diào)控這些組織器官相關(guān)疾病中的病理過程。雖然SOX9在這些組織器官的研究較少，但隨大家的認(rèn)識(shí)加深和研究進(jìn)展，在將來成為預(yù)防和治療這些相關(guān)疾病的一種新途徑。