克羅恩病合并肛瘺的治療研究進(jìn)展

王 燕，孫娟玲，張如潔，冷冬玲，陳光華

(江西中醫(yī)藥大學(xué)： 1臨床醫(yī)學(xué)院，江西 南昌 330004； 2附屬醫(yī)院，江西 南昌 330006)

克羅恩病(Crohn’s disease, CD)是一種病因尚不明確的慢性、復(fù)發(fā)性炎癥性腸病，病變可累及從口至肛門(mén)的整個(gè)消化道，好發(fā)于回結(jié)腸和肛周。肛周克羅恩病(perianal Crohn’s disease，PCD)若不及時(shí)處理將會(huì)進(jìn)一步發(fā)展，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至威脅生命。其中肛瘺是最常見(jiàn)也是最具有挑戰(zhàn)性的CD并發(fā)癥之一，其發(fā)病率為14%～38%，并且多數(shù)為復(fù)雜瘺管，臨床復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)高[1]。2014版《克羅恩病肛瘺分類、診斷和治療全球共識(shí)》中研究表明，20%的CD并發(fā)肛瘺，其中30%的患者存在復(fù)發(fā)[2]。一項(xiàng)經(jīng)典研究納入了90例CD肛瘺患者，發(fā)現(xiàn)在治療1年后瘺管活動(dòng)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)為48%，2年后為59%[3]。由此可見(jiàn)CD肛瘺具有難診斷、難治療、難愈合的特點(diǎn)，所以不能僅依照常規(guī)肛瘺方式來(lái)治療，否則容易增加復(fù)發(fā)的概率，對(duì)患者的身心健康造成二次傷害，因此如何恰當(dāng)?shù)靥幚鞢D肛瘺顯得尤為重要。

1 輔助檢查及診斷

要想獲得理想的治療效果，前提是明確診斷。CD肛瘺在內(nèi)口位置和外口分布上與普通肛瘺相比有顯著差異，必要的輔助檢查有助于我們判斷瘺管的位置、了解瘺管的走行，從而確定相應(yīng)的手術(shù)方式?？梢愿鶕?jù)臨床需求選擇合適的檢查方法，如瘺管造影、CT、腔內(nèi)超聲(endoanal ultrasound，EUS)、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、內(nèi)鏡、麻醉下檢查等。其中EUS、MRI和內(nèi)鏡在臨床上運(yùn)用最廣泛，由于CD肛瘺多為復(fù)雜性，MRI已作為評(píng)估肛周瘺管疾病的首選成像方法[4]。已有研究表明，EUS和內(nèi)鏡在疑似CD患者的初步診斷中起著重要作用，并且具有較高的靈敏度和特異度[5]。MRI成像不僅能對(duì)管道進(jìn)行準(zhǔn)確分類，還能識(shí)別原本可能被漏診的疾病，具有較高的解剖精度和在手術(shù)相關(guān)平面成像的能力，根據(jù)矢位、冠位及軸位即能在我們腦海中呈現(xiàn)清晰的瘺管走行和與各組織關(guān)系的3D影像；內(nèi)鏡和EUS則可直觀地看見(jiàn)內(nèi)口的位置、腸道的炎性情況、腸道內(nèi)有無(wú)腫瘤或狹窄等。由于瘺管造影術(shù)和CT需要暴露于輻射下，以及對(duì)瘺管與盆底肌肉解剖關(guān)系的可視化較差，目前已經(jīng)不再作為常規(guī)診斷方法。

依據(jù)世界胃腸病學(xué)組織發(fā)布的最新指南[6]，CD的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：①臨床表現(xiàn)有腹痛、腹瀉、營(yíng)養(yǎng)不良、腹部腫塊等。②內(nèi)鏡、影像檢查顯示腸道黏膜呈鵝卵石樣、縱行潰瘍或跳躍樣病變、和(或)肛周病變等。③組織病理結(jié)果為透壁炎癥和(或)上皮樣肉芽腫。

準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)瘺管的活動(dòng)程度，有助于臨床治療CD肛瘺。肛周疾病活動(dòng)指數(shù)(perianal disease activity index，PDAI)是對(duì)CD肛瘺的活動(dòng)性進(jìn)行量化評(píng)分，可準(zhǔn)確地反映疾病的嚴(yán)重程度和治療效果，從分泌物、疼痛和活動(dòng)程度、性生活影響、肛周病變類型和硬結(jié)5個(gè)方面對(duì)CD患者肛周病變進(jìn)行評(píng)價(jià)。PDAI評(píng)分見(jiàn)文獻(xiàn)[7]。

2 CD肛瘺的治療

CD肛瘺的治療是具有挑戰(zhàn)性的，僅靠?jī)?nèi)科藥物或外科手術(shù)治療顯然不能達(dá)到治療目的，如何將藥物治療和手術(shù)治療完美地結(jié)合是現(xiàn)代外科醫(yī)生不斷探索的目標(biāo)。許多患者在有效處理腸道疾病后便可自愈，癥狀輕微的患者可能不需要任何特定治療，因?yàn)榧みM(jìn)的手術(shù)干預(yù)可能會(huì)增加復(fù)發(fā)的概率。

2.1 藥物治療

2.1.1 抗生素 長(zhǎng)久以來(lái)，抗生素一直運(yùn)用于CD的治療。有研究表明，CD的腸道炎癥與腸道微生物群密切相關(guān)，失衡的腸道菌群易產(chǎn)生大量有害的兼性厭氧菌，甲硝唑和環(huán)丙沙星則為一種不錯(cuò)的選擇[8]。對(duì)于難治性患者而言，口服他克莫司或環(huán)孢素可有效治療活動(dòng)性瘺管，使臨床癥狀迅速改善，但因其具有腎毒性，臨床需謹(jǐn)慎應(yīng)用或降低劑量[9-10]。甲硝唑作為治療CD最常用的抗生素，主要用于治療或預(yù)防厭氧菌引起的系統(tǒng)或局部感染，因其可以減少炎癥因子的黏附和聚集、抑制由中性粒細(xì)胞釋放的自由基，有助于免疫調(diào)節(jié)細(xì)菌的生長(zhǎng)，減少菌群的移位和免疫激活作用，從而改變疾病病程，控制局部感染，進(jìn)一步促進(jìn)瘺管愈合，減少發(fā)展為膿腫的可能性[11-12]。最近的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究納入了70例CD術(shù)后患者，發(fā)現(xiàn)給予低劑量甲硝唑治療組的復(fù)發(fā)率僅為20.0%，而對(duì)照組的復(fù)發(fā)率為54.3%，結(jié)果表明低劑量甲硝唑可明顯降低CD患者內(nèi)鏡下的復(fù)發(fā)率，并且具有良好的耐受能力[13]。

2.1.2 5-氨基水楊酸和皮質(zhì)類固醇 盡管氨基水楊酸鹽在臨床中大量應(yīng)用，但是沒(méi)有明確的臨床研究表明其對(duì)于PCD有效果。最新研究顯示，氨基水楊酸鹽對(duì)于CD效果不顯著，而是更加適用于潰瘍性結(jié)腸炎[14]。雖然皮質(zhì)類固醇能誘導(dǎo)緩解CD炎癥期，但是不能起到良好的維持緩解作用[15]。如果長(zhǎng)期大劑量使用皮質(zhì)類固醇制劑會(huì)產(chǎn)生如痤瘡、滿月臉、影響腎上腺功能等副作用，因此不推薦使用。

2.1.3 免疫抑制劑和生物制劑 最近一項(xiàng)回顧性分析顯示免疫抑制劑可降低CD患者的內(nèi)鏡復(fù)發(fā)率，可明顯緩解臨床癥狀[16]。免疫抑制劑可通過(guò)抑制 B 細(xì)胞、T 細(xì)胞的增多，減少細(xì)胞因子、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)等的生成來(lái)抑制免疫反應(yīng)。主要代表藥物有英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗、賽妥珠單抗等。英夫利昔單抗是第一種用于治療CD的生物制劑。研究表明，對(duì)于有癥狀的瘺管性CD患者，英夫利西單抗的維持治療效果顯著[17]。一項(xiàng)回顧性多中心研究共納入46例未經(jīng)抗TNF治療的CD肛瘺患者，在治療6個(gè)月后發(fā)現(xiàn)72%的患者顯著有效，證實(shí)了阿達(dá)木單克隆抗體治療CD肛瘺的有效性[18]。這類價(jià)格昂貴的新興制劑在治療CD肛瘺中有一定的前景，但其主要缺點(diǎn)是再介入率高、維持治療時(shí)間長(zhǎng)以及有一定的復(fù)發(fā)率，因此仍需人們繼續(xù)去探尋。

2.1.4 微生態(tài)制劑 有研究表明CD患者腸道微生態(tài)菌群存在失調(diào)的現(xiàn)象，致病菌的增多以及益生菌的減少與疾病發(fā)展密切相關(guān)[19]，因此調(diào)節(jié)腸道菌群為治療CD肛瘺提供了一種新思路。目前臨床上常見(jiàn)的微生態(tài)制劑有蠟樣芽孢桿菌、美常安、整腸生等，這類微生態(tài)制劑不僅可以提高腸道黏膜的免疫屏障功能，還能抑制致病菌生長(zhǎng)、促進(jìn)益生菌定植，對(duì)腸道菌群調(diào)節(jié)具有顯著作用，有助于維持腸黏膜的完整性[20]。并且經(jīng)過(guò)我們多年的臨床用藥經(jīng)驗(yàn)證實(shí)，蠟樣芽孢桿菌在治療和調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)相關(guān)的炎性腸病方面有良好的效果。蠟樣芽孢桿菌作為一種需氧菌，會(huì)消耗腸道內(nèi)大量的氧氣，使得腸道內(nèi)的氧化還原電勢(shì)降低，進(jìn)而促進(jìn)乳酸桿菌、雙歧桿菌等有益菌的生長(zhǎng)，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，抑制病原菌對(duì)腸道的破壞能力，通過(guò)改善腸道微生態(tài)環(huán)境達(dá)到治療目的[21]。

2.2 手術(shù)治療

疾病的進(jìn)行性發(fā)展易導(dǎo)致肛周組織受損，增加了肛門(mén)失禁的風(fēng)險(xiǎn)，然而大多數(shù)的肛門(mén)失禁是因?yàn)椴磺‘?dāng)?shù)耐饪剖中g(shù)操作所導(dǎo)致。因此，這更加需要外科醫(yī)生過(guò)硬的技術(shù)操作與豐富的理論知識(shí)。外科治療的主要目的是清除瘺管、緩解癥狀、控制感染，同時(shí)減少肛門(mén)功能的損傷[22]。在清除瘺管的情況下避免肛門(mén)失禁是十分關(guān)鍵的，因此，如何權(quán)衡手術(shù)成功率與肛門(mén)失禁率，是外科醫(yī)生值得思考的問(wèn)題。對(duì)于活動(dòng)期患者，我們治療的目的是誘導(dǎo)緩解，可予以掛線或置管引流；而對(duì)于非活動(dòng)期患者，便可進(jìn)行合適的外科手術(shù)來(lái)維持疾病緩解。無(wú)論是活動(dòng)期還是非活動(dòng)期，手術(shù)均應(yīng)遵循“損傷最小化”的原則，盡可能地保護(hù)肛門(mén)周?chē)∪饨M織，維持肛門(mén)功能[23]。

2.2.1 傳統(tǒng)術(shù)式 ①膿腫引流。當(dāng)CD肛瘺患者存在肛周膿腫時(shí)必須盡快進(jìn)行手術(shù)引流，通常建議在開(kāi)始藥物治療前引流。十字形切口可避免皮緣過(guò)早愈合，根據(jù)膿腫的范圍選擇合適的切口。坐骨直腸窩膿腫應(yīng)在括約肌復(fù)合體外做引流切口，必要時(shí)放置導(dǎo)管或者掛線以對(duì)口引流；黏膜下膿腫應(yīng)切開(kāi)黏膜以及內(nèi)括約肌進(jìn)行引流；對(duì)于肛提肌上膿腫可選擇經(jīng)肛門(mén)內(nèi)、經(jīng)括約肌間或經(jīng)坐骨直腸間隙做合適的引流切口。②掛線。由于CD肛瘺容易復(fù)發(fā)，多次手術(shù)干預(yù)易導(dǎo)致肛門(mén)失禁、括約肌功能降低，松掛線即是CD肛瘺良好的選擇，既能保護(hù)肛門(mén)括約肌避免失禁，又能良好引流使瘺管纖維化以緩解癥狀，從而提高患者生活質(zhì)量。巫秀義等[24]認(rèn)為反復(fù)發(fā)作的CD肛瘺治療可采取長(zhǎng)期掛線治療，并表明掛線療法不僅能充分引流膿液，還保留了肛門(mén)功能、降低了肛門(mén)的失禁率。毫無(wú)疑問(wèn)，掛線引流已經(jīng)成為CD肛瘺的重要治療手段。③瘺管切開(kāi)術(shù)。歐洲克羅恩病和腸炎協(xié)會(huì)發(fā)布的炎癥性腸病指南中提出瘺管切開(kāi)術(shù)已成為CD肛瘺的診療共識(shí)[25]。近期一項(xiàng)納入156名CD肛瘺患者的回顧性分析研究顯示，其中15%的患者行瘺管切開(kāi)術(shù)，29個(gè)月后的隨訪發(fā)現(xiàn)患者的瘺管閉合率為90%，并且復(fù)發(fā)率低[26]。對(duì)于處于非活動(dòng)期的低位肛瘺的患者來(lái)說(shuō)，瘺管切開(kāi)術(shù)是首選，并且這是一種具有較高的愈合率和較低的復(fù)發(fā)率的安全有效的方法。

2.2.2 微創(chuàng)術(shù)式 ①直腸黏膜瓣推移術(shù)(rectal advancement flap，RAF)。RAF作為一種安全性較高的經(jīng)典保肛手術(shù)，可用于治療復(fù)雜性肛瘺。RAF成功的關(guān)鍵在于黏膜瓣血供是否良好[27]，較薄的黏膜瓣血供差、易壞死；含肌層的黏膜瓣血供豐富，但會(huì)損傷括約肌而影響肛門(mén)功能。因?yàn)镃D患者的黏膜有透壁性炎癥，并且RAF需要游離健康的黏膜組織，CD肛瘺復(fù)發(fā)率會(huì)比腺源性肛瘺高[28]，考慮到CD肛瘺的特殊性以及手術(shù)技術(shù)操作要求高等原因，臨床上不優(yōu)先使用此術(shù)式。②經(jīng)括約肌瘺管結(jié)扎術(shù)(ligation of intersphincteric fistula tract，LIFT)。LIFT是一種新興的保留括約肌術(shù)式，常規(guī)運(yùn)用于低位肛瘺。主要步驟是在內(nèi)括約肌與外括約肌部分經(jīng)括約肌間縫扎瘺管兩端，再離斷瘺管，最后將覆蓋內(nèi)外括約肌間溝上的皮膚切口封閉。LIFT更加適用于低位肛瘺，然而多數(shù)CD肛瘺是高位復(fù)雜性肛瘺，LIFT雖有一定的效果，但是該術(shù)式的復(fù)發(fā)率較高，其遠(yuǎn)期療效尚存爭(zhēng)議。③間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells，MSCs)、纖維蛋白膠(fibrin glue，F(xiàn)G)、肛瘺栓(anal fistula plug，AFP)等生物技術(shù)治療。近幾年興起多種生物技術(shù)可用于治療CD肛瘺，如MSCs、FG、AFP等。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)MSCs就是將從患者或者健康供體中提取的干細(xì)胞注入到瘺管中，使瘺管愈合的方法。有研究報(bào)道，MSCs可通過(guò)顯著減少TNF、白細(xì)胞介素-1β等促炎細(xì)胞因子的分泌而抑制炎癥反應(yīng)[29]。FG膠灌注是一種不涉及分離肌肉組織的相對(duì)簡(jiǎn)單的方法，但由于無(wú)法將FG完全填充于瘺管及其分支中，而有較高的復(fù)發(fā)率[30]。AFP是由豬小腸黏膜下層或生物可吸收聚合物制成的栓子，與纖維蛋白密封劑類似。AFP避免了肛門(mén)直腸失禁的風(fēng)險(xiǎn)，是一種簡(jiǎn)便易行的閉合瘺管的方法[31]。以上幾類手術(shù)適應(yīng)性較強(qiáng)，可以重復(fù)操作，但在實(shí)際臨床治療中難以達(dá)到理想的治愈效果，波動(dòng)范圍大，因此較少在臨床中應(yīng)用。

2.2.3 其他術(shù)式 腸造口術(shù)和直腸切除術(shù)。對(duì)于重度、復(fù)雜、難治性CD肛瘺患者，可選擇分流性臨時(shí)造口，但大多數(shù)接受腸造口術(shù)的患者最終還需要行直腸切除治療，因?yàn)閮H有少數(shù)患者的腸道連續(xù)性能夠得到恢復(fù)[32]?？傮w而言，對(duì)于無(wú)法控制的感染、組織破壞嚴(yán)重或保守治療失敗的患者，應(yīng)考慮使用改道造口。

3 結(jié)語(yǔ)

肛瘺仍是CD一種常見(jiàn)的并且非常具有挑戰(zhàn)性的并發(fā)癥，通常需要影像學(xué)、消化科、外科等多學(xué)科方法治療。CD導(dǎo)致的肛瘺病程長(zhǎng)、復(fù)發(fā)率高，也給患者帶來(lái)巨大的身體、心理痛苦，對(duì)于臨床表現(xiàn)不明顯的患者，容易誤診為普通肛瘺，因此早期診斷十分重要。臨床上常遇到臨床癥狀不明顯的疑似CD的患者，但在創(chuàng)面愈合不良或術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)我們才考慮CD的可能性，檢查這類患者的腸鏡常常會(huì)發(fā)現(xiàn)回腸末端有充血、潰瘍或者水腫。經(jīng)驗(yàn)告訴我們，外科醫(yī)生必須具有高度的臨床敏銳性，特別是對(duì)回腸末端有炎癥的患者，應(yīng)始終考慮潛在CD的可能性。并且我們發(fā)現(xiàn)給予這類疑似CD的肛瘺患者手術(shù)治療配合口服甲硝唑及蠟樣芽孢桿菌，一期愈合效果良好。需要注意的是，蠟樣芽孢作為一種外源菌難以通過(guò)宿主胃腸屏障在腸內(nèi)定植，當(dāng)與甲硝唑同用時(shí)還可抑制其活性，不利于其在腸道內(nèi)定植，因此蠟樣芽孢桿菌片與甲硝唑應(yīng)分開(kāi)服用[33]。

對(duì)于目前現(xiàn)有的治療而言，要想獲得理想的療效，我們不僅需要規(guī)范化使用藥物治療、掌握合適的手術(shù)時(shí)機(jī)，更需要臨床醫(yī)生高度的敏銳性和專業(yè)的判斷力，在致力于緩解癥狀的同時(shí)注重保護(hù)肛門(mén)功能。微創(chuàng)術(shù)式與傳統(tǒng)術(shù)式治療CD肛瘺各有利弊，臨床中應(yīng)根據(jù)具體情況進(jìn)行選擇。前者創(chuàng)傷小、對(duì)肛門(mén)功能影響也小，但較易復(fù)發(fā)；后者手術(shù)一期治愈率高，可減少患者后期痛苦。就臨床經(jīng)驗(yàn)而言，傳統(tǒng)切開(kāi)術(shù)配合掛線療法仍是高位復(fù)雜性肛瘺的一線治療方法，新興的微創(chuàng)術(shù)式如RAF、LIFT、MSCs、FG、AFP等治愈率不高，遠(yuǎn)期療效不確切，綜合患者承受巨大的經(jīng)濟(jì)、心理壓力，其在臨床應(yīng)用受到較大限制。傳統(tǒng)手術(shù)合并藥物治療不僅可以改善患者的生活質(zhì)量，甚至還能降低肛周疾病的復(fù)發(fā)率，這不僅是大多數(shù)患者的最佳選擇，也逐漸成為學(xué)界的共識(shí)。

未來(lái)對(duì)于CD合并肛瘺的治療，還需人們?nèi)ヌ綄ひ环N去蕪存菁的絕佳治療方式：在藥物治療方面，有一定治療前景的新興生物制劑仍需大量實(shí)驗(yàn)研究證明其遠(yuǎn)期療效，在降低成本的同時(shí)惠及大眾，追求副作用小，療效確切的藥物是我們的目標(biāo)；在手術(shù)治療方面，應(yīng)結(jié)合傳統(tǒng)術(shù)式與微創(chuàng)術(shù)式的特點(diǎn)，在加強(qiáng)治愈率、降低復(fù)發(fā)率的同時(shí)尋求對(duì)肛門(mén)功能損傷小、創(chuàng)面愈合速度快、經(jīng)濟(jì)實(shí)惠的術(shù)式。我們治療的最終目的是降低瘺管復(fù)發(fā)率、有效緩解癥狀、保護(hù)肛門(mén)功能并且改善患者的生活質(zhì)量，為CD合并肛瘺的患者帶來(lái)最大的福祉。