血管支架用可降解聚合物專利技術(shù)解析

陳琳，李爽娜，范潔

血管支架是用于治療冠心病等心腦血管疾病的重要醫(yī)療器械，主要分為冠脈支架、腦血管支架、大動(dòng)脈支架、腎動(dòng)脈支架等。在管腔球囊擴(kuò)張成形的基礎(chǔ)上，在病變段置入血管支架可以起到支撐狹窄閉塞段血管，減少血管彈性回縮以及再塑形、保持管腔血流通暢的目的。部分血管支架還具有預(yù)防再狹窄的作用。而生物可降解聚合物支架，顧名思義，則是由可生物降解的聚合物材料制備而成的血管支架，又稱為可吸收支架。其在冠狀動(dòng)脈植入過(guò)程中，起到支撐血管內(nèi)皮的作用。當(dāng)血管修復(fù)后，支架則可以被吸收、降解，從而可恢復(fù)原有血管的結(jié)構(gòu)和功能，所以是一種比較理想的支架類型。

現(xiàn)有報(bào)道的可降解支架大多具有良好的生物相容性、降解性和加工性，但目前在臨床應(yīng)用中仍存在著降解時(shí)間可控性差、力學(xué)強(qiáng)度不足、易出現(xiàn)局部炎癥反應(yīng)等缺陷。本文通過(guò)對(duì)國(guó)內(nèi)外血管支架用可降解聚合物的相關(guān)專利申請(qǐng)情況進(jìn)行歸納、統(tǒng)計(jì)和梳理分析，總結(jié)了現(xiàn)有技術(shù)中的研究重點(diǎn)，并對(duì)生物可降解性支架的未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)作出了預(yù)測(cè)。

1 專利申請(qǐng)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析

在國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利檢索與服務(wù)系統(tǒng)（主要采用CNABS、CNTXT、DWPI 數(shù)據(jù)庫(kù)）中，以關(guān)鍵詞（血管支架、降解、吸收、聚乳酸、聚酯、stent??、scaffold??、degrada+、bioabsorb+、PCL、PGA、P?LA、PHBV 等）配合 IPC/CPC分類號(hào)（A61F2/8+、A61F2/9+等）進(jìn)行檢索，共獲得 2656 項(xiàng)專利申請(qǐng)，檢索截至 2022 年 5 月 22 日。

圖1 為全球血管支架用可降解聚合物領(lǐng)域的專利申請(qǐng)量趨勢(shì)圖。從圖中可以看出，2000 年以后，隨著經(jīng)濟(jì)技術(shù)的不斷發(fā)展以及科研工作者的不斷努力，全球的血管支架專利技術(shù)發(fā)展迅速，該領(lǐng)域的研發(fā)投入持續(xù)增長(zhǎng)，血管支架全球需求不斷擴(kuò)大。自 2007 年專利申請(qǐng)量增長(zhǎng)漸緩，總體布局基本形成，且一直維持在較高水平，呈現(xiàn)出非常良好的發(fā)展前景。

圖1 全球相關(guān)專利申請(qǐng)量趨勢(shì)

圖2 和圖 3 分別為全球相關(guān)專利申請(qǐng)的地域統(tǒng)計(jì)分析和申請(qǐng)人統(tǒng)計(jì)，從中可以看出，申請(qǐng)量前 5 的國(guó)家分別為中國(guó)、美國(guó)、德國(guó)、日本和瑞士。申請(qǐng)人主要包括企業(yè)申請(qǐng)人和高校申請(qǐng)人，國(guó)外申請(qǐng)人中申請(qǐng)量排名第一的是美國(guó)雅培公司，國(guó)內(nèi)則是上海微創(chuàng)醫(yī)療器械（集團(tuán)）有限公司。

圖2 全球相關(guān)專利申請(qǐng)地域統(tǒng)計(jì)

圖3 全球相關(guān)專利申請(qǐng)人統(tǒng)計(jì)分析

經(jīng)全球相關(guān)專利技術(shù)主題統(tǒng)計(jì)分析，在全部標(biāo)引的專利中，涉及可降解支架結(jié)構(gòu)的專利占比為 37%，涉及材料的占比為 38%，涉及制備工藝占比為 25%。由此可以看出，可降解支架材料和結(jié)構(gòu)一直屬于研發(fā)熱點(diǎn)，而可降解支架的制備工藝仍然具有較大的研發(fā)空間，后勁十足。

2 重點(diǎn)專利技術(shù)解析

2.1 血管支架用可降解聚合物材料種類

依據(jù)材料種類，血管支架用可降解聚合物材料主要分為聚乳酸類、多元共聚類和復(fù)配類三種。

聚乳酸是最常見的生物可降解聚合物材料，具有較好的生物相容性，自 20 世紀(jì) 90 年代起，聚乳酸血管支架相繼出現(xiàn)，并在此后的幾十年間一直作為研究主體。例如，CN103877624A[1]、CN110051889A[2]等眾多專利都公開了以聚乳酸為主要材質(zhì)的可降解聚合物支架。除了聚乳酸、聚己內(nèi)酯等聚酯類可降解支架以外，近年來(lái)其他種類可降解聚合物的研究也逐漸增多，例如 CN105944155A[3]公開了一種藥物洗脫支架及其制備方法和應(yīng)用，支架基體為聚酯、聚氨基酸、聚多糖和藥物緩釋層。CN101732764A[4]公開了一種殼聚糖血管支架及其制備方法，支架基體為殼聚糖纖維。

此外，為克服單一聚合物的性能局限，還可以采用多元共聚和復(fù)配手段進(jìn)行改性。例如，CN103030795A[5]將左旋丙交酯、三亞甲基碳酸酯、乙交酯三種單體進(jìn)行開環(huán)聚合，由此制得的共聚物支架韌性得到了提高。US2006058868A1[6]公開了在支架中加入增塑劑以增強(qiáng)支架的剛性。

2.2 可降解聚合物血管支架技術(shù)發(fā)展重點(diǎn)

當(dāng)前，生物可降解聚合物血管支架的技術(shù)發(fā)展重點(diǎn)和熱點(diǎn)主要集中在對(duì)其力學(xué)性能、降解速率、藥物控釋、生物活性、支架顯影等方面的改進(jìn)。

2.2.1 力學(xué)性能 生物可降解聚合物普遍存在力學(xué)強(qiáng)度較低的缺陷，但理想的血管支架需要具備一定的力學(xué)性能以支撐狹窄閉塞段的血管，并減少血管的彈性回縮。當(dāng)前，改善可降解聚合物用血管支架力學(xué)性能的手段主要有如下幾種。

2.2.1.1 加入增強(qiáng)劑和增塑劑 加入增強(qiáng)劑、增塑劑來(lái)改善聚合物的力學(xué)性能是高分子材料領(lǐng)域的常規(guī)手段，也是最早采用的方法。例如，JP2005168646A[7]公開了添加長(zhǎng)度為0.1～100 μm 的碳纖維作為增強(qiáng)劑；US2011057339A1[8]公開了添加生物陶瓷顆粒以增加聚合物材料的韌性和模量；US2014011957A1[9]公開了在聚（L-丙交酯）中復(fù)配含磷膽堿基團(tuán)的共聚物來(lái)增加斷裂強(qiáng)度；CN110051889A[2]公開了在聚乳酸基質(zhì)中添加了 0.5%～80% 的聚乳酸纖維，兩者相容性好，能有效增強(qiáng)支架的拉伸強(qiáng)度，平均強(qiáng)度達(dá)到 90～110 MPa。

2.2.1.2 從材料自身進(jìn)行改進(jìn) 材料的結(jié)晶度、分子量、分子結(jié)構(gòu)對(duì)其力學(xué)性能的影響較大，一些專利申請(qǐng)正是從上述方面進(jìn)行考量的。例如，WO2008002479A2[10]在基質(zhì)聚合物中加入聚合物納米顆粒作為聚合物成形過(guò)程中的成核點(diǎn)，形成基質(zhì)聚合物的結(jié)晶域，限制聚合物鏈的移動(dòng)自由度，從而增強(qiáng)聚合物的韌性、強(qiáng)度和模量。US2007282435A1[11]采用支鏈聚合物來(lái)制備支架，增強(qiáng)了機(jī)械穩(wěn)定性，降低了物理老化和應(yīng)力松弛。US20100262224A1[12]采用超高分子量（大于 106g/mol）的聚（L-丙交酯）來(lái)制備支架，抗疲勞性和抗斷裂性都有了較大提高。WO2011096241A1[13]在聚酯支架主體中添加了具有一個(gè)或多個(gè)芳環(huán)的芳香族化合物，利用芳香環(huán)的堆積作用使聚酯的分子鏈更規(guī)則地排列，提高機(jī)械強(qiáng)度。

2.2.1.3 從結(jié)構(gòu)方面進(jìn)行改進(jìn) 一旦支架材料確定后，支架的機(jī)械性能在很大程度上就取決于支架設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)，許多專利通過(guò)設(shè)計(jì)特定的支架結(jié)構(gòu)來(lái)獲得較好的力學(xué)性能。例如，CN107708620A[14]公開了一種閉孔結(jié)構(gòu)的支架，由在縱向方向上以 90°～170° 的交叉角相交的彎曲支桿構(gòu)成，所述支架具有優(yōu)異的縱向柔性和徑向強(qiáng)度。CN209377815U[15]公開了一種立體骨架，由矩形骨架一以及矩形骨架二組成，兩者通過(guò)連接骨架進(jìn)行固定與整合，連接骨架則由直性骨架以及曲性骨架通過(guò)連接鈕構(gòu)造而成，形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)了血管支架的徑向支撐力。

2.2.1.4 從制備工藝方面進(jìn)行改進(jìn) 還有一些專利著眼于從支架的制備工藝方面進(jìn)行改性以提高支架的力學(xué)性能。例如，US2010213634A1[16]在低于可降解聚合物的熔融溫度下對(duì)其進(jìn)行縱向伸長(zhǎng)和扭曲，使該取向材料具有改善的徑向力和抗蠕變性。CN102371670A[17]采用吹塑成型工藝制備生物可降解支架，吹塑坯型時(shí)使坯型的每個(gè)波桿中的材料都沿其波桿處的受力方向進(jìn)行高度取向，可以有效提高支架的強(qiáng)度和韌性。

2.2.2 降解速率 生物可降解聚合物支架的主要優(yōu)勢(shì)在于其后期可降解，但聚合物的降解速率需得到有效調(diào)控，若降解速率過(guò)快，力學(xué)支撐過(guò)早喪失，臨床療效得不到充分的發(fā)揮；若降解速率過(guò)慢，降解產(chǎn)物在血管內(nèi)長(zhǎng)期滯留，損害血管壁的完整性，且會(huì)導(dǎo)致血管再狹窄的可能。當(dāng)前，控制可降解聚合物用血管支架降解速率的主要手段有采用降解速率不同的組分共混或共聚、添加降解速率調(diào)節(jié)劑等。

2.2.2.1 共混或共聚 通過(guò)分子量及分子量分布來(lái)調(diào)節(jié)聚合物的降解速度有很大的局限性，因而一般采用共混或共聚的方法調(diào)控。例如，US2007050018A1[18]在聚合物基質(zhì)中加入與其降解速率不同的纖維，通過(guò)調(diào)節(jié)纖維的種類以及纖維在聚合物基質(zhì)中的取向來(lái)調(diào)節(jié)支架的降解速率。CN103374208A[19]采用由至少兩種不同降解速度的脂肪族聚酯按照降解速度由低到高或者由高到低的順序排列并通過(guò)熔融的方式制備可梯度降解的聚合物支架。CN106589336A[20]公開了一種 PTMC-LLA-GA 共聚物支架，先利用三亞甲基碳酸酯（TMC）開環(huán)聚合制備相對(duì)柔性的 PTMC 大分子預(yù)聚物，再與左旋丙交酯（LLA）、乙交酯（GA）進(jìn)行開環(huán)無(wú)規(guī)聚合，TMC 單元的引入，使得該共聚物降解產(chǎn)物的酸性降低，并且通過(guò)加入不同含量的GA 單元可以調(diào)控共聚物的體內(nèi)降解速度。

2.2.2.2 添加降解速率調(diào)節(jié)劑 添加可以調(diào)節(jié)降解速率的組分也是實(shí)現(xiàn)支架降解速率可控的一種常見方式。例如，US2007282434A1[21]公開了添加生物陶瓷納米顆粒來(lái)調(diào)控材料的降解時(shí)間。US2012290071A1[22]公開了一種具有延遲性的降解加速的聚合物支架，其在 PLLA 基質(zhì)中分散有表面被侵蝕性聚合物包封的 L-丙交酯顆粒，當(dāng)支架暴露在濕氣中時(shí)，表面侵蝕性聚合物在選定的誘導(dǎo)時(shí)間后侵蝕掉以加速降解。

另外，還有其他一些手段可以有效調(diào)控聚合物的降解速率。例如，CN110496250A[23]公開了一種光控可降解聚合物支架，在 PLGA 支架表面構(gòu)建光熱涂層（即包裹光敏劑吲哚菁綠的 ZIF-8 晶體層），在 808 nm 近紅外光照射下通過(guò)光熱涂層的光熱效應(yīng)來(lái)調(diào)控 PLGA 支架的降解速率。

2.2.3 藥物控釋 目前常用的藥物涂層支架的制備方法是將聚合物，多為聚乳酸及其共聚物，與抑制再狹窄的藥物制成混合溶液，涂敷到血管支架表面，溶劑干燥后即在支架表面形成聚合物藥物涂層。但單純以可降解聚合物作為藥物載體，藥物的釋放速度往往不能得到很好的控制。當(dāng)前主要針對(duì)支架涂層組分、涂層結(jié)構(gòu)、藥物濃度等方面進(jìn)行改進(jìn)來(lái)實(shí)現(xiàn)藥物控釋。

US2007078513A1[24]采用聚合物梯度涂層，每一層至少影響一種與摻入其中的藥物化合物釋放相關(guān)的物理性質(zhì)（如溶解度常數(shù)、分子量、洗脫曲線和結(jié)合強(qiáng)度），從而將藥物可控地釋放到局部區(qū)域。US2008299164A1[25]采用包括支鏈結(jié)構(gòu)的取代聚己內(nèi)酯作為藥物涂層載體，其支鏈側(cè)基可以幫助藥物從載體中受控釋放。US2010023116A1[26]使聚合物基質(zhì)與藥物進(jìn)行配位，從而使基質(zhì)中的藥物洗脫速率隨 pH值增加而增加。

CN102448406A[27]針對(duì)藥物涂層的厚度隨結(jié)構(gòu)進(jìn)行漸變式設(shè)計(jì)，降低隨著支架的擴(kuò)張變形而在藥劑涂層中產(chǎn)生的應(yīng)變或應(yīng)力，避免藥劑脫落；CN102579172A[28]針對(duì)藥物涂層的濃度進(jìn)行漸變式設(shè)計(jì)，自前端至后端涂層上藥物濃度逐漸降低，通過(guò)這種設(shè)計(jì)，可以保證支架植入血管后雖然受到血流的沖刷作用，但是仍保持支架內(nèi)軸向上藥物濃度的基本均衡。

2.2.4 生物相容性 可降解支架后期需要被機(jī)體吸收和降解，因而生物相容性也是需要考量的另一個(gè)重要方面。CN201143321Y[29]提出了在支架涂層上交替地涂覆多層絲素肽層和幾丁糖層，可以大大提高支架涂層與血液的相容性，降低支架術(shù)后心臟血管晚期再狹窄率。US2011118827A1[30]指出在可降解聚酯基質(zhì)中分散有生物陶瓷納米粒子，可出乎意料地改善生物相容性。CN109776778A[31]提供了一種具有堿性共聚中心的可控生物降解的共聚物，由不同旋光比的丙交酯、己內(nèi)酯和堿性共聚中心制備，該共聚物可以改善因聚乳酸降解引起的 pH 值下降，提高共聚物的生物相容性。

2.2.5 支架顯影 聚合物材料通常具有較低的密度，在X 光下幾乎不可見。在進(jìn)行 PCI 手術(shù)時(shí)，醫(yī)生無(wú)法對(duì)支架準(zhǔn)確定位，很可能給患者帶來(lái)傷害，加大手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，故可降解支架的顯影性能具有很重要的意義。一些專利針對(duì)支架顯影功能作了研究，例如，US2008058919A1[32]將不透射線的金屬顆?；旌匣蚍稚⒃诨|(zhì)聚合物中來(lái)實(shí)現(xiàn)支架顯影；US2008009939A1[33]將 X 射線顯影劑作為涂層涂覆在支架表面；WO2009099958A1[34]公開了在支架兩端另外添加支撐體用來(lái)填充顯影物質(zhì)；CN103169556A[35]在支架主體的連接直桿上預(yù)留有孔，孔中填充有在 X 射線可顯影的標(biāo)志物，標(biāo)志物由外保護(hù)層-顯影層-內(nèi)保護(hù)層組成，可控制在6 個(gè)月～2 年時(shí)間之內(nèi)完全降解，顯影時(shí)間更持久。

3 技術(shù)發(fā)展趨勢(shì)預(yù)測(cè)

可降解聚合物支架被稱之為冠脈介入領(lǐng)域的“第四次革命”，當(dāng)前基本上處于研發(fā)階段，臨床應(yīng)用較少，但研究?jī)r(jià)值和發(fā)展空間很大。經(jīng)過(guò)檢索和分析，筆者大膽預(yù)測(cè)，該領(lǐng)域未來(lái)的發(fā)展方向可能在：①新材料研發(fā)——力求獲得強(qiáng)度高、韌性好、生物相容性佳、降解速率可控、加工容易的綜合性能；②新結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)——根據(jù)特定材料和支架使用位置設(shè)計(jì)出相應(yīng)合理的支架結(jié)構(gòu)，在滿足醫(yī)用功能的基礎(chǔ)上最大程度發(fā)揮出材料特性；③新工藝探索——如采用 4D 打印等先進(jìn)聚合物加工制備工藝，注重結(jié)構(gòu)精度和降低生產(chǎn)成本，推廣臨床應(yīng)用；④新功能定制——如針對(duì)疾病種類和病人需求，通過(guò)定制化的功能性涂層，賦予支架其他醫(yī)用性能，一物多用，針對(duì)不同患者提供定制化產(chǎn)品。

4 重要申請(qǐng)人研發(fā)技術(shù)分析

由圖 3 可以看出，美國(guó)雅培公司在生物可降解支架領(lǐng)域的研究處于全球的領(lǐng)先地位。其生產(chǎn)的聚乳酸支架Absorb 也是全球首款獲得 CE 認(rèn)證和上市批準(zhǔn)的可降解支架產(chǎn)品，相關(guān)專利申請(qǐng)量遠(yuǎn)超其他申請(qǐng)人，且在全球主要國(guó)家和地區(qū)都作了專利布局。

雅培公司自 20 世紀(jì) 90 年代就開始進(jìn)行可降解聚合物支架的技術(shù)研發(fā)，技術(shù)主題涉及支架主體材料、涂層材料、支架結(jié)構(gòu)、制備工藝等各方面。通過(guò)對(duì)相關(guān)專利進(jìn)行梳理分析發(fā)現(xiàn)，雅培公司早期主要針對(duì)支架結(jié)構(gòu)進(jìn)行設(shè)計(jì)，側(cè)重于研究支架的藥物緩釋功能。自 2005 年后開始著眼于對(duì)支架主體/涂層材料進(jìn)行研究，側(cè)重于提高支架的力學(xué)性能和獲得可控的降解速率。現(xiàn)篩選出部分重點(diǎn)專利，展示于圖 4 中。

圖4 美國(guó)雅培公司重點(diǎn)專利時(shí)間軸分布圖

5 總結(jié)與展望

可降解聚合物血管支架的研究已經(jīng)超過(guò)了 30 年。我國(guó)雖然起步較晚，但近年來(lái)發(fā)展非常迅速，專利申請(qǐng)量逐年上升。其中，多數(shù)專利技術(shù)都是在針對(duì)新型材料和結(jié)構(gòu)進(jìn)一步改性，主要側(cè)重于力學(xué)性能、降解速率、藥物控釋、生物相容性、支架顯影性能的提升。該領(lǐng)域的國(guó)外重點(diǎn)申請(qǐng)人是美國(guó)雅培公司，國(guó)內(nèi)重點(diǎn)申請(qǐng)人是上海微創(chuàng)醫(yī)療器械（集團(tuán)）有限公司。如何在保證性能的前提下進(jìn)一步通過(guò)對(duì)材料、結(jié)構(gòu)、工藝的改進(jìn)來(lái)降低成本是未來(lái)的一個(gè)發(fā)展趨勢(shì)。相信，隨著該領(lǐng)域技術(shù)的發(fā)展進(jìn)步，生物可降解聚合物支架在臨床上的應(yīng)用將會(huì)越來(lái)越廣泛，為更多的心血管患者帶來(lái)福音！