人類遺傳資源保藏審批行政許可現(xiàn)狀與申報要點分析

陳葉苗，景一嫻，楊森，夏成爽，沈艷，陳耀凱

人類遺傳資源是人類認(rèn)知自我、維系健康，開展生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究不可或缺的基礎(chǔ)性資源[1]。近年來，隨著生物技術(shù)和生物醫(yī)藥研究的快速發(fā)展，國外主要發(fā)達國家已投入大量人力、財力和物力開展遺傳資源的收集和研究，并建立標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化的生物樣本庫以保藏這些樣本和相關(guān)數(shù)據(jù)信息。以此為基礎(chǔ)，開發(fā)出新藥品或生物制品，將成果以專利或產(chǎn)品的形式進行銷售，獲取高額壟斷利潤[2]。

我國有 56 個民族，突破 14 億人口，是人類遺傳資源十分豐富的國家。為充分保護和合理利用我國人類遺傳資源，以及在與發(fā)達國家的競爭中占據(jù)有利地位，國家相關(guān)部門和行業(yè)協(xié)會出臺了一系列法律法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)，如《中華人民共和國生物安全法》《中華人民共和國人類遺傳資源管理條例》《中國人類遺傳資源保藏技術(shù)規(guī)范（試行）》和《生物樣本庫質(zhì)量和能力通用要求》等，對采集、保藏、利用和對外提供我國人類遺傳資源做了全方位的規(guī)范。自 2015 年 7 月國務(wù)院下發(fā)《人類遺傳資源采集、收集、買賣、出口、出境審批行政許可事項服務(wù)指南》[3]（以下簡稱《服務(wù)指南2015》）起，人類遺傳資源管理辦公室開始受理保藏我國人類遺傳資源的行政審批。本文將結(jié)合科技部公布的保藏審批項目數(shù)據(jù)和申報實踐經(jīng)驗，對我國人類遺傳資源保藏審批的現(xiàn)狀以及申報要點和常見駁回因素等進行分析和探討。

1 人類遺傳資源保藏的定義與保藏審批適用范圍

為配合《中華人民共和國人類遺傳資源管理條例》[4]（以下簡稱《條例》）的順利實施，科技部編寫了相應(yīng)的行政許可與備案服務(wù)指南和相關(guān)技術(shù)規(guī)范?！吨袊祟愡z傳資源保藏審批行政許可事項服務(wù)指南》中明確指出，“保藏”是指將來源合法的人類遺傳資源保存在適宜環(huán)境條件下，保證其質(zhì)量和安全，用于未來科學(xué)研究的行為，不包括實驗室檢測后按照法律、法規(guī)要求或臨床研究方案約定的臨時存儲行為。用于非科學(xué)研究而保存人類生物樣本的行為，如醫(yī)療機構(gòu)用于診斷的蠟塊庫、用于診療的血庫、用于輔助生殖的精子庫，紀(jì)檢機構(gòu)用于查處違法犯罪和殯葬等的核酸庫，體育機構(gòu)用于興奮劑檢測的生物標(biāo)本庫等，則無須申報保藏審批行政許可。

從這也可以看出，并不是所有的生物樣本庫都需要申報保藏審批。但是，保存人類生物樣本和（或）數(shù)據(jù)信息用于未來科學(xué)研究的生物樣本資源庫，必須申報人類遺傳資源保藏審批。另外值得注意的是，如果要將保存于非科學(xué)研究類樣本庫的人類遺傳資源用作科學(xué)研究，比如將不適合回輸給患者的血液樣本、應(yīng)予廢棄的蠟塊或檢驗剩余的血液樣本等留存下來用于科學(xué)研究，則應(yīng)根據(jù)相關(guān)操作規(guī)程將該部分樣本轉(zhuǎn)存于有保藏資質(zhì)的樣本庫或事先申請人類遺傳資源保藏審批。

2 人類遺傳資源保藏審批的現(xiàn)狀

2.1 《條例》實施前人類遺傳資源保藏審批項目情況

《服務(wù)指南 2015》下發(fā)后，科技部自 2016 年起開始受理人類遺傳資源保藏項目的申請。從 2016 年 1 月至2019 年 6 月期間，共有 105 家單位（112 個項目）獲批保藏資質(zhì)（數(shù)據(jù)未發(fā)表）。這一時期內(nèi)，同一個法人單位就同一個項目或不同項目，均可申請多項人類遺傳資源保藏行政審批。這與《條例》實施后，同一個法人單位原則上只允許申請一項保藏審批有所不同。保藏審批一般為期 5 年，目前這一階段獲批的單位都已經(jīng)或正在按照《條例》規(guī)定申報新的保藏審批。因此，本文將著重分析《條例》實施后的保藏項目情況。

2.2 《條例》實施后人類遺傳資源保藏審批項目情況

自 2019 年 7 月至 2022 年 3 月，科技部共下發(fā)保藏審批行政許可 124 項，分屬 119 家法人單位或集團（數(shù)據(jù)統(tǒng)計自“科技部政務(wù)服務(wù)平臺”網(wǎng)站“通知公告”欄目）。其中，2019 年下發(fā) 3 項，2020 年下發(fā) 16 項，相比 2021年的 63 項與 2022 年第一季度的 42 項，數(shù)量要少很多。一方面，是由于新法規(guī)剛開始實施，各方不是很熟悉申報和審核流程；另一方面，新冠肺炎疫情的暴發(fā)推遲了部分審批進程；再者，2019 -2020 年期間，保藏審批過程中設(shè)有現(xiàn)場勘查的環(huán)節(jié)（2021 年開始改為網(wǎng)絡(luò)視頻答辯），在一定程度上增加了申報難度，實地核查專家的協(xié)調(diào)與調(diào)配也有可能延緩審批進度。此外，每一年當(dāng)中實施保藏項目審批的時間分布也不均勻（圖 1），自 2021 年后約為每兩個月下發(fā)一次行政許可；每批次獲批項目數(shù)量也有較大差異，2022 年以來獲批數(shù)量大為增加?？偟膩碚f，保藏審批的申請耗時較長，需提前進行周密的準(zhǔn)備工作。

圖1 2019 年 7 月 -2022 年 3 月獲得保藏審批的項目數(shù)月份統(tǒng)計圖

119 家保藏單位或集團分布于全國 25 個省市及地區(qū)，分布范圍較廣但并不均衡（表 1）。其中，保藏單位數(shù)量排名前五的省市或地區(qū)為北京市（24 家，20.17%）、廣東?。?8 家，15.13%）、上海市（13 家，10.92%）、浙江?。?1 家，9.24%）和江蘇?。?0 家，8.4%）。超半數(shù)省市或地區(qū)僅獲批 1～2 家，另有安徽、山西等 6 省暫無單位在《條例》實施后獲批保藏資質(zhì)。可以看出，保藏資質(zhì)的獲批與經(jīng)濟和生物醫(yī)藥行業(yè)是否發(fā)達有明顯的相關(guān)性。

表1 2019 年 7 月 -2022 年 3 月獲批保藏資質(zhì)的項目地域統(tǒng)計表

《條例》規(guī)定具有法人資格的中方單位可以申報保藏審批行政許可[4]。只要是中方單位，無論是醫(yī)療機構(gòu)，還是科研院所、高等學(xué)校或企業(yè)都可以申請。從當(dāng)前獲批的單位性質(zhì)來看，119 家單位中，醫(yī)療機構(gòu) 94 家，占比 79.0%；科研院所 11 家，占比 9.24%；高等學(xué)校 8 家，占比 6.72%；企業(yè) 6 家，占比 5.04%?？傮w來看，絕大多數(shù)保藏單位為醫(yī)療機構(gòu)，這可能與醫(yī)療機構(gòu)是產(chǎn)生人類遺傳資源樣本和數(shù)據(jù)最為直接的場所有關(guān)。

為加強醫(yī)療機構(gòu)人類生物樣本資源的管理，國家衛(wèi)生健康委員會于 2022 年 2 月下發(fā)了《醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)科研用人類生物樣本管理暫行辦法（征求意見稿）》。該暫行辦法鼓勵醫(yī)療機構(gòu)集中保存人類生物樣本資源，可以通過自建生物樣本庫的方式進行，也可以委托第三方存儲。標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化的樣本庫建設(shè)需要花費大量人力和財力。而無論是該暫行辦法還是《條例》都要求生物樣本庫建設(shè)符合行業(yè)技術(shù)規(guī)范，保證樣本質(zhì)量。因此，并不是每一家醫(yī)療機構(gòu)都有能力或有必要自行建立生物樣本庫。最近的保藏審批中，就有以醫(yī)療集團（多家醫(yī)療機構(gòu)的聯(lián)合體）的名義申報保藏審批的實例，如深圳市羅湖醫(yī)院集團和臺州恩澤醫(yī)療中心（集團）。這種情況也符合樣本庫行業(yè)規(guī)?；?、集約化發(fā)展的趨勢。

3 人類遺傳資源保藏審批申報要點

3.1 保藏審批申報簡要流程

相較于其他幾類行政許可，保藏審批準(zhǔn)備工作更加復(fù)雜，耗時較長，大體可分為前期準(zhǔn)備、網(wǎng)絡(luò)申報、審查與答辯和跟蹤管理等 4 個階段（圖 2）。

圖2 人類遺傳資源保藏審批申報階段流程圖

3.2 保藏審批申報前期準(zhǔn)備

申報保藏審批前，依托單位應(yīng)對照《條例》和《中國人類遺傳資源保藏技術(shù)規(guī)范（試行）》等進行準(zhǔn)備，大體可分為兩個方面：一是保藏架構(gòu)體系建設(shè)，即中方法人單位對建設(shè)生物樣本庫事項的支撐，如批復(fù)組建生物樣本庫、審核樣本庫建設(shè)目的、組織架構(gòu)、運行方式、人員和經(jīng)費保障等，通?？梢约{入《某單位生物樣本庫管理辦法》《某單位生物樣本庫質(zhì)量管理體系》等文件，如有必要還可以成立單獨的管理委員會或?qū)W術(shù)委員會等機構(gòu)；二是生物樣本庫硬/軟件建設(shè)，包括樣本庫場地、樣本保藏和處理設(shè)備、安全保障設(shè)施、安全警報系統(tǒng)、信息管理系統(tǒng)等的建設(shè)。此外，樣本庫建設(shè)項目需通過本單位或委托機構(gòu)倫理委員會的倫理審查。只有在這些基礎(chǔ)建設(shè)和倫理審查完成后，提交的保藏審批才會被受理。

3.3 保藏審批網(wǎng)絡(luò)填報

3.3.1 網(wǎng)絡(luò)填報資料清單及要求 申報保藏審批需要在線提交 8 個類別的資料，其中 ②～⑧ 屬于附件的內(nèi)容。①申請書。申請書含封面信息、基本信息、保藏信息、工作目的及必要性、工作基礎(chǔ)及條件、人類遺傳資源保藏計劃、設(shè)備/設(shè)施情況、團隊基本情況和審核意見等板塊。申請書要求在線填寫，科技部網(wǎng)絡(luò)預(yù)審查通過后，由申請單位打印正式版申請書（帶二維碼），在審核意見頁蓋章后，將申請書和附件進行膠裝，郵寄到科技部生物中心。②法人資格材料。企業(yè)上傳法人營業(yè)執(zhí)照，事業(yè)單位上傳法人證書，民辦非企業(yè)單位上傳單位登記證書。提交時應(yīng)確保證書處于有效期內(nèi)。③知情同意書文本。保藏項目是為將來科學(xué)研究高質(zhì)量保存人類遺傳資源，因此屬于非特定研究，所以項目知情同意書原則上應(yīng)為泛知情同意書。該知情同意書一般需要考慮保藏項目概況、樣本捐贈者的貢獻和共同獲益、樣本與信息捐贈的可能風(fēng)險、隱私保護、樣本捐贈者的自主決定權(quán)和撤銷權(quán)、聯(lián)系方式和捐贈者聲明等幾個部分。④倫理審查批件?！稐l例》要求保藏項目須事先通過倫理審查。提交倫理審查批件應(yīng)注意批件的有效期、成員簽到表等內(nèi)容。如果項目經(jīng)歷過多次審查，應(yīng)提交所有的審查意見和批件。⑤保藏方案。保藏方案應(yīng)至少包含保藏樣本疾病類型、樣本來源和獲取途徑、儲存方式和保藏規(guī)模（規(guī)格、類型、數(shù)量）等內(nèi)容。保藏方案須通過倫理委員會的審查。⑥保藏管理制度。主要包含樣本庫管理機制和崗位職責(zé)，人類遺傳資源登記、處理、使用記錄和檔案管理制度，人員培訓(xùn)制度，安全管理制度，保密管理制度，應(yīng)急預(yù)案和處置方案等。⑦保藏技術(shù)文件。主要包括樣本庫設(shè)施、場地、設(shè)備和環(huán)境管理要求、技術(shù)操作規(guī)范和質(zhì)量控制體系文件等。⑧法律法規(guī)要求的材料。一般的保藏項目無需提交額外資料。特殊情況下，比如烈性傳染病樣本的跨區(qū)轉(zhuǎn)運，則需要提交轉(zhuǎn)運證書；法人變更的空檔期，需要提交法人空缺說明等。

3.3.2 網(wǎng)絡(luò)填報關(guān)注要點 ①需充分闡釋項目建設(shè)的目的和必要性?？蓮膰疑茖W(xué)或醫(yī)學(xué)發(fā)展戰(zhàn)略，所在單位學(xué)科建設(shè)與支撐的角度出發(fā)，說明建設(shè)該保藏庫的意義。例如建設(shè)一個大型人群隊列樣本資源庫，應(yīng)說明本項目的主要工作內(nèi)容，采集和保藏大型人群樣本資源的重要作用，國內(nèi)外相關(guān)類型樣本庫建設(shè)情況和運行效果，所在單位建設(shè)與運行該項目的必要性或優(yōu)勢等。②需結(jié)合實際，充分說明項目的工作基礎(chǔ)和條件。保藏項目的工作基礎(chǔ)和條件可以從兩個方面說明，一是結(jié)合項目建設(shè)目的和必要性，從學(xué)科建設(shè)與戰(zhàn)略發(fā)展層面。比如依托單位在該學(xué)科領(lǐng)域的基礎(chǔ)，包括科研實驗室、人才、科學(xué)研究和醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化成果等；還比如依托單位在人類遺傳資源，包括疾病種類、樣本捐贈者等方面的基礎(chǔ)。二是樣本庫建設(shè)的基礎(chǔ)。比如樣本庫架構(gòu)搭建，包括組織架構(gòu)、文件體系、運行模式、人員與經(jīng)費支持等；以及樣本庫軟硬件建設(shè)情況，包括場地、設(shè)施設(shè)備和信息處理系統(tǒng)等。③需考慮保藏方案的合理性。保藏方案是否符合相關(guān)技術(shù)規(guī)范是關(guān)鍵因素，比如建設(shè)方案能否體現(xiàn)公正性、保密性原則，場地建設(shè)和日常運行是否符合安全規(guī)范，樣本全流程管理是否建立標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)規(guī)程，人員與經(jīng)費支撐是否與建設(shè)規(guī)模相匹配，設(shè)施設(shè)備是否能容納擬保藏樣本量等。④需充分考慮倫理因素。倫理審查是保藏項目需要重點考慮的因素。首先，建設(shè)生物樣本庫本身需要經(jīng)過倫理委員會的審查；其次，項目知情同意書一般為廣泛知情同意，需涵蓋項目目的、捐贈者權(quán)益與風(fēng)險、隱私保護、樣本歸屬與利用、獲取樣本或信息具體內(nèi)容等板塊；再次，利用樣本進行科學(xué)研究的項目需要進行額外的倫理審查。⑤需保持申報材料的一致性。這一點是保藏審批網(wǎng)絡(luò)預(yù)審查或會審不通過的常見因素之一，所以在撰寫申請書時應(yīng)充分注意材料的一致性。比如保藏計劃書中的樣本類型、規(guī)格和數(shù)量應(yīng)與通過倫理審查的保藏方案保持完全一致；保藏信息表中保藏場所總面積應(yīng)與各保藏場所的面積之和一致；保藏信息表中的人員應(yīng)與團隊基本情況表保持一致；工作基礎(chǔ)中關(guān)于設(shè)施/設(shè)備的介紹應(yīng)與設(shè)施/設(shè)備情況表保持一致等。

3.4 保藏審批審查與答辯

保藏審批填寫完畢，由負(fù)責(zé)人提交至所在單位，再由單位提交至科技部進行網(wǎng)絡(luò)預(yù)審查。預(yù)審查階段，中國人類遺傳資源管理辦公室（以下簡稱“遺傳辦”）主要關(guān)注依托單位的資質(zhì)是否符合要求，申請書格式是否正確，資料是否完整和前后一致，項目倫理審查是否合規(guī)等形式上的內(nèi)容。一般五個工作日在線返回預(yù)審查結(jié)果。

預(yù)審查通過后，遺傳辦將通知聯(lián)系人提交紙質(zhì)資料和答辯事宜。紙質(zhì)資料審查主要關(guān)注簽字、簽章是否合規(guī)，與電子材料是否一致等。自 2021 年起，保藏審批的“專家現(xiàn)場勘查”環(huán)節(jié)改成了“網(wǎng)絡(luò)視頻答辯”。該環(huán)節(jié)是項目組以幻燈的形式向評委專家進行在線匯報，匯報時長 30 分鐘，問答 15 分鐘。因此，幻燈片的制作不宜過多，應(yīng)在規(guī)定時間內(nèi)向評委完整匯報保藏項目情況，包括基本情況、目的和方案、擬保藏的人類遺傳資源情況、倫理審查情況、人遺管理部門和制度、保藏軟/硬件建設(shè)以及規(guī)劃與展望等內(nèi)容。此外，參與匯報的人員應(yīng)充分掌握項目情況，如果負(fù)責(zé)人不方便親自匯報，應(yīng)提前向遺傳辦提交委托匯報申請。有條件的單位可拍攝一段 5 分鐘內(nèi)的小視頻對樣本庫、樣本的全流程管理等進行展示，以便評委專家對樣本庫概況和運行方式有個直觀的了解。問答環(huán)節(jié)，要充分考慮樣本庫運行與發(fā)展、文件體系建設(shè)、人員與設(shè)備/設(shè)施以及安全與安保等四個主要類別的問題。

3.5 獲得保藏審批后跟蹤管理

獲得保藏審批后，核心環(huán)節(jié)是嚴(yán)格按照決定書所批復(fù)的樣本或數(shù)據(jù)的類型、規(guī)格和數(shù)量進行保藏，嚴(yán)禁超規(guī)/超范圍保藏。此外，應(yīng)嚴(yán)格按照既定質(zhì)量控制體系和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程等對樣本進行全流程管理，保障樣本質(zhì)量以符合技術(shù)規(guī)范的要求。樣本庫運行過程中，對樣本出/入數(shù)據(jù)、人員/設(shè)備增減、樣本庫建設(shè)進展和存在的問題與應(yīng)對措施等進行記錄和整理分析，在規(guī)定的時間完成保藏活動年度報告的提交。如果樣本保藏方案有所變更，如保藏場所、保藏樣本疾病種類、樣本類型或規(guī)格/數(shù)量等發(fā)生變化，或者保藏審批的時限即將到期，需要提前向科技部申請保藏審批的變更。

4 保藏審批中常見的駁回因素與糾正措施

保藏審批申請中常有在預(yù)審查階段以及視頻評審后被駁回的，經(jīng)過前期交流以及自身經(jīng)歷，我們總結(jié)發(fā)現(xiàn)有以下幾個容易犯錯的點，我們同時將糾正措施一并列出，供申請單位參考。

⑴保藏項目名稱。當(dāng)前，在線填報系統(tǒng)要求保藏項目名稱需包含依托單位的全稱。初次填報的單位，尤其是已經(jīng)建立有生物樣本庫的單位，常常會按現(xiàn)有生物樣本庫的名稱來填報。如果已有樣本庫名稱不含有依托法人單位名稱，則不滿足要求，從而在預(yù)審查階段被駁回。建議項目名稱就用依托單位全稱加上“生物樣本庫”“樣本資源中心”或“信息中心”等字樣來填報。

⑵申報依托單位。人類遺傳資源管理辦公室要求保藏項目必須以樣本實際保藏和管理單位進行申報。例如，有些規(guī)模較大的高校和其附屬醫(yī)院，如果樣本庫實際建設(shè)和管理單位在附屬醫(yī)院，則只能以附屬醫(yī)院的名義申報，不能以所屬大學(xué)的名義申報。

⑶建設(shè)目的。保藏項目應(yīng)服務(wù)于整個法人單位或某些科學(xué)研究領(lǐng)域，不能為某個單獨的項目申報保藏。此外，當(dāng)前原則上只允許一個法人單位申報一項保藏審批。因此，申報單位須統(tǒng)籌安排，考慮整個法人單位的擬保藏樣本情況，以一個整體進行申報。結(jié)合當(dāng)前已獲批的情況，只有在樣本實體庫和信息庫分開的情況下，申報單位才可以申請兩項保藏審批。例如，2021 年 6 月，國家癌癥中心獲批兩項保藏審批，分別為“國家癌癥中心生物樣本庫”和“國家癌癥中心腫瘤信息數(shù)據(jù)庫”。

⑷保藏方案。首先，保藏方案中人類遺傳資源應(yīng)逐條分開，按照名稱、規(guī)格和數(shù)量填寫。例如，人類遺傳資源名稱“體液（羊水、腹腔積液、灌洗液等）”就應(yīng)該分開按三種“羊水”“腹腔積液”和“灌洗液”逐項填寫，否則在規(guī)格和數(shù)量上容易導(dǎo)致混淆從而被駁回。其次，保藏方案中樣本來源應(yīng)與依托單位或者簽署樣本提供服務(wù)的醫(yī)療機構(gòu)實際情況相符，不可填報保藏機構(gòu)獲取不了的樣本資源。再次，保藏樣本的疾病類型與保藏單位資質(zhì)相匹配。例如，非傳染病醫(yī)院擬保藏傳染性生物樣本，則要注意設(shè)施、設(shè)備和相應(yīng)資質(zhì)的準(zhǔn)備。此外，保藏菌毒種等項目應(yīng)與保藏人類遺傳資源的項目分開管理。最后，保藏方案必須經(jīng)過倫理委員會的審查，否則一定會被駁回。

⑸規(guī)范化建設(shè)。生物樣本庫的建設(shè)應(yīng)符合規(guī)范，建立有相應(yīng)的組織架構(gòu)、專用場地和設(shè)施/設(shè)備，配備充足人員和持續(xù)發(fā)展保障，并建立樣本庫管理和運行相關(guān)的文件體系，如質(zhì)量手冊、程序文件和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程等。例如，某申報單位的樣本存儲設(shè)備不是集中存放，而是分散放置于中心實驗室的各個房間。這就不滿足“保藏環(huán)境應(yīng)滿足保藏目標(biāo)且具有充足獨立的空間”等技術(shù)規(guī)范要求，從而有被駁回的風(fēng)險。再比如，有些單位曾在早些年建立有人類遺傳資源相關(guān)的管理辦法和技術(shù)體系文件等，在申報過程中，如果沒有根據(jù)最新的法規(guī)進行修訂和調(diào)整，也存在被駁回的風(fēng)險。

5 結(jié)語

建立標(biāo)準(zhǔn)化的生物樣本庫，保藏珍貴的人類遺傳資源，無疑將對我國生命科學(xué)、生物醫(yī)藥領(lǐng)域的發(fā)展具有極大的推動作用。隨著相關(guān)行業(yè)對人類遺傳資源保藏活動價值的進一步了解，將有更多的單位建立生物樣本庫并申報人類遺傳資源保藏審批。因此，了解保藏審批相關(guān)動態(tài)和掌握申報保藏審批的要素顯得尤為重要。本文通過對我國人類遺傳資源保藏活動相關(guān)法規(guī)的介紹，保藏審批現(xiàn)狀的分析以及申報保藏審批的關(guān)鍵點和常見駁回因素的探討，給將要開展保藏項目的單位以參考，從而促進我國人類遺傳資源保藏工作合法、合規(guī)地順利開展。