金屬有機框架抗菌材料的研究進展

孔治國，蘇北浩，宋 爽

(1.吉林師范大學(xué) 環(huán)境友好材料制備與應(yīng)用教育部重點實驗室，吉林 長春 130103；2.吉林師范大學(xué) 化學(xué)學(xué)院，吉林 四平 136000)

0 引言

金屬有機框架材料(Metal-Organic Frameworks，MOFs)一般是指有機配體連接金屬離子或金屬節(jié)點，通過自組裝形成的三維多孔結(jié)構(gòu)[1-3].與其他微孔材料相比，MOFs具有多種孔隙形狀以及高孔隙度，因此選擇合適的有機配體結(jié)構(gòu)和形狀，可以控制孔的大小和組成，從而確定骨架的孔隙率和比表面積[4-5].由于其高孔隙率和比表面積，在藥物傳遞、廢水處理、抗菌涂料和紡織等領(lǐng)域有潛在的應(yīng)用前景[6-9].

MOFs材料除了具有良好的結(jié)構(gòu)外，還可以通過許多不同的方法賦予其抗菌活性.例如，MOFs材料可以用金屬離子或團簇(如銀、銅、鋅等)進行離子滅菌[10-12]；另外還有一些MOFs材料具有生物相容性，能夠形成抗菌藥物的載體，利用其多孔性裝載抗菌藥物用于抗菌[13-16].文獻調(diào)研發(fā)現(xiàn)，用于抗菌的MOFs材料對于金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、銅綠假單胞菌、白色念珠菌和表皮葡萄球菌等菌種有著不同程度的抑制作用.本文主要介紹了MOFs材料在抗菌方面的兩大應(yīng)用.

1 MOFs抗菌應(yīng)用

1.1 不同金屬中心的MOFs抗菌材料

近年來，許多學(xué)者對MOFs的抗菌性能展開了研究，本文選取研究較多的三種金屬離子(Ag+、Cu2+和Zn2+)進行了梳理，從細菌種類、最小抑菌濃度、金屬離子、抑菌機理等方面進行了對比，結(jié)果如表1所示.具體的抗菌過程，分為以下三個方面.

1.1.1 Ag+的MOFs抗菌材料

銀離子抗菌的功能早在很多年前就已經(jīng)被發(fā)現(xiàn).

表1 不同金屬中心 MOFs 材料的抗菌性質(zhì)

很多學(xué)者對Ag-MOFs抗菌材料進行了研究，2020年，S.Kulovi等[17]合成了兩種新型Ag+金屬有機框架，它們是由同一含N配體構(gòu)成的兩種結(jié)構(gòu)不同的配位聚合物.其中主要研究了它們對金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus，S.aureus)和大腸桿菌(Escherichia coli，E.coli)的抗菌活性.實驗數(shù)據(jù)表明，隨著MOFs結(jié)構(gòu)中Ag+的不斷釋放，兩種Ag-MOF配合物對細菌細胞壁的破壞逐漸嚴重，導(dǎo)致對大腸桿菌和金黃色葡萄球菌的抑菌活性均逐漸增強，作用持久.

2011年，A.M.Kirillov等[18]通過銀離子金屬鹽合成了兩種3D網(wǎng)狀配位聚合物[Ag(NO3)(μ3-PTA=O)]n(1)和[Ag2(μ2-SO4)(μ5-PTA=O)(H2O)]n((PTA=O)=1，3，5-三氮雜-7-磷代金剛烷-7-氧化物)(2)，集中研究了兩種產(chǎn)物對大腸桿菌、銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa，P.aeruginosa)、金黃色葡萄球菌和白色念珠菌(Candida albicans，C.albicans)四種細菌的抑菌活性(如圖1).隨著Ag+從MOF結(jié)構(gòu)中不斷地解離出來，兩種配合物表現(xiàn)出相似的行為，均表現(xiàn)出明顯的抑菌活性：對大腸桿菌和銅綠假單胞菌均有較強的抑菌活性，而金黃色葡萄球菌和白色念珠菌耐藥程度較高，抑菌活性稍差.

圖1 Ag-MOFs的合成[18]

1.1.2 Zn2+的MOFs抗菌材料

鋅離子作為無毒的金屬離子，在抗菌領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，在化妝品配方和醫(yī)院皮膚診療等方面具有良好的前景.

C.Tamames-Tabar等[19]報道了一種具有抗細菌活性的鋅基MOFs材料，由Zn2+和壬二酸組成的BioMIL-5.研究表明，Zn2+和壬二酸各自均存在抗菌作用，緩釋出活性的Zn2+和壬二酸具有長期的抗菌作用，并且其抗菌能力存在加合效應(yīng).因為BioMIL-5的抗菌特性，壬二酸和Zn2+在治療皮膚疾病中提供有益的互補作用，所以經(jīng)常被用于治療各種皮膚疾病或者化妝品外用配方等.

當(dāng)過渡金屬離子Zn2+微量存在于體內(nèi)時，具有傷口愈合、保濕和抗炎、抗菌等多種生物活性.研究顯示，Zn-MOFs對E.coli具有較強的抗菌活性.2020年，X.Ye等[20]制備了一種新型配合物[Zn(formato)2(4，4′-bipy)](formato=甲酸根陰離子).抗菌活性研究表明，隨著鋅離子的釋放，其濃度越高，對大腸桿菌和金黃色葡萄球菌的抑菌效果越好.這是由于Zn2+的細胞毒性作用，使微生物的脂質(zhì)層遭到破壞，導(dǎo)致細胞內(nèi)的物質(zhì)流出(如圖2)，進而促使細菌死亡.并且Zn-MOFs作用機制可能也與活性氧自由基團(Reactive oxygen species，ROS)有關(guān)，通過產(chǎn)生ROS進而達到抑菌效果，加速細菌死亡速度.

(a)0 μg/mL；(b)20 μg/mL 左氧氟沙星；(c)20 μg/mL；(d)20 μg/mL 甲酸；(e)20 μg/mL Zn(NO3)2·6H2O；(f)20 μg/mL 4，4-bipy

2021年，A.Beheshti等[21]發(fā)現(xiàn)[Zn(LN)OMeCl]和[Zn2(LN)(N3)2Cl2](LN=三(3，5-二甲基-1-吡唑基)硼氫化鉀)對多種細菌都有抑制作用，并且隨著配合物濃度的增加，抗菌作用越來越強.其抗菌機理可能是Zn2+帶正電荷，可以與細菌細胞膜中為負電荷的磷脂相結(jié)合，從而破壞細菌的生長；或者Zn2+破壞了細胞壁中的肽聚糖，同時配體也發(fā)揮了作用，在配體與細菌接觸后破壞了蛋白質(zhì)和DNA等大分子，從而殺死細菌.

1.1.3 Cu2+的MOFs抗菌材料

Cu-MOF與Ag-MOFs抗菌機理類似，均通過向外界釋放金屬離子，從而達到抑菌目的.2020年，P.I.Yu等[22]發(fā)現(xiàn)銅離子金屬有機框架(HKUST-1)在808 nm激光器下處理20 min后，對金黃色葡萄球菌和大腸桿菌抗菌活性具有極強的抑制作用(如圖3)，其抑菌率分別為99.70%和99.80%.通過對比實驗表明，激光照射可以幫助Cu2+導(dǎo)出進入周圍的介質(zhì)中，導(dǎo)致細菌的細胞膜松動，有明顯的變形，出現(xiàn)萎縮、起皺等情況.同時，它也可能導(dǎo)致蛋白質(zhì)的變性，通過光誘導(dǎo)引起膜破壞，釋放的Cu2+也可以破壞DNA結(jié)構(gòu)、重要的酶和蛋白質(zhì)，導(dǎo)致細胞內(nèi)的物質(zhì)泄露從而殺死細菌.

圖3 CuS@HKUST-1在808 nm NIR光照射下的抗菌過程[22]

研究發(fā)現(xiàn)，Cu-MOF釋放的Cu2+不僅可以單獨滅活細菌，還可以與細胞膜蛋白結(jié)合，導(dǎo)致酶失活，從而破壞細胞膜的完整性和通透性，達到滅活目的[23].2021年，Z.Liu等[24]合成了新型配位聚合物Cu2(CA)(H2O)2(CA=3-羥基-3-羧基戊二酸根陰離子).實驗發(fā)現(xiàn)，當(dāng)其用量為250 μg/mL時，Cu2(CA)(H2O)2對大腸桿菌和金黃色葡萄球菌的抑菌率分別為97.9%和99.3%，抑菌能力遠高于空白對照組.滅活機理主要通過Cu2+的緩慢釋放，破壞細菌微環(huán)境，與磷脂膜或肽聚糖膜結(jié)合，從而破壞細胞膜的完整性和通透性，導(dǎo)致酶失活；MOF的羧基還可以與Ca2+和Mg2+結(jié)合，進一步達到滅活目的(如圖4).

1.2 藥物載體的MOFs抗菌材料

抗菌藥物的給藥方式通常為口服或者通過皮膚進行靜脈注射，從藥物進入人體到發(fā)揮藥效需要經(jīng)過多層生物屏障.但由于一部分藥物穩(wěn)定性差，溶解性不好，代謝迅速，導(dǎo)致藥物利用率極低.為了治療疾病，只能通過加大藥量，但會對身體造成二次傷害，因此尋找新型抗菌方式勢在必行.MOFs的立體構(gòu)型使它的物理性質(zhì)具有多孔性，可以利用其自身的高孔隙度作為傳遞載體用于抗菌活動中.將一些穩(wěn)定性較差的藥物裝進MOFs孔道中，通過MOFs將藥物帶到病灶部位，再進行釋放治療，這樣就可以避免頻繁給藥，一定程度上抑制了抗藥性[25].

圖4 Cu-MOF-1和Cu-MOF-1/PLA纖維膜的抗菌作用機理示意圖[24]

2018年，B.Q.Lei等[26]利用MOF-Zr金屬有機框架材料作為藥物載體，裝載姜黃素(CCM)進一步獲得了CCM@MOF-Zr(DTBA)，用于抑制腫瘤細胞的生長.實驗發(fā)現(xiàn)，由于游離CCM溶解度少，導(dǎo)致腫瘤細胞對藥物攝取較少，從而藥效差.用于載體的MOFs不僅結(jié)構(gòu)完整，晶形結(jié)構(gòu)良好，還可以保證有效藥物濃度發(fā)揮作用，顯著提高了癌癥治療效果(如圖5).

圖5 (A)CCM@MOF-M(DTBA)的制備；(B)CCM@MOF-M(DTBA)在腫瘤細胞中的氧化還原反應(yīng)降解，用于癌癥治療[26]

羧酸鹽金屬有機框架也經(jīng)常被用于抗菌活性藥物的封裝載體.2017年，S.Lin等[27]研究了一種新型配位聚合物MOF-53(Fe)，該物質(zhì)是由對苯二甲酸(1，4-BDC)和Fe3+合成的，它具有良好的生物相容性，并且無毒，即使在酸性條件下依舊很穩(wěn)定.為了將藥物包裹在MOF中，首先合成MOF-53(Fe)，隨后通過物理吸附將萬古霉素(Van)作為客體分子包封到MOF中，從而形成MOF-53(Fe)@Van(如圖6).抗菌活性原理是通過抑制細菌細胞壁的合成，從而抑制金黃色葡萄球菌.研究表明，MOF-53(Fe)@Van濃度越高，其抗細菌效果越明顯.

圖6 MOF-53(Fe)的結(jié)構(gòu)和MOF包裝藥物分子殺死細菌的過程[27]

2 結(jié)論

盡管對MOFs抗菌機理研究還不夠深入，近年來MOFs的抗菌應(yīng)用研究仍然取得了較快的進展.由于其豐富的立體結(jié)構(gòu)以及物理化學(xué)性質(zhì)，MOFs可利用自身金屬離子發(fā)揮抗菌作用，也可通過其多孔性充當(dāng)藥物載體用于抗菌.MOFs在抗菌方面有諸多優(yōu)勢，但其缺點也不可忽視.在自身成分發(fā)揮抑菌作用時，降解產(chǎn)生的各種金屬離子和配體長期使用可能產(chǎn)生慢性毒性，這是進入臨床使用之前必須要解決的問題，因此需要科研人員不斷地研究和努力，開發(fā)出低毒或無毒的抗菌劑.