瘦素聯(lián)合脂聯(lián)素在結(jié)直腸癌與結(jié)直腸腺瘤鑒別診斷中的應(yīng)用價值

楊邯平, 劉 冰, 張慧英, 王 琳, 劉國華

(河北省邯鄲市第一醫(yī)院 普外科, 河北 邯鄲, 056000)

結(jié)直腸癌是臨床上常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤。近年來研究[1]發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌患者生存期與病情進展有關(guān)，Ⅰ期、Ⅱ期患者的5年生存率依次為91%、82%, 而Ⅳ期患者的5年生存率僅為12%。結(jié)直腸腺瘤是結(jié)直腸癌的癌前病變，屬于大腸良性上皮腫瘤。研究[2]顯示結(jié)直腸腺瘤同時具有炎癥性質(zhì)和惡性病變傾向。因此，早期發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌和結(jié)直腸腺瘤是降低結(jié)直腸癌死亡率的關(guān)鍵因素之一。脂肪細胞具有類似內(nèi)分泌的功能，對生長激素、胰島素和甲狀腺激素有調(diào)節(jié)作用，也會分泌一些脂肪因子，例如瘦素、脂聯(lián)素[3]。瘦素與受體結(jié)合后具有促進細胞增殖、抑制細胞凋亡、促進血管生成、增強腫瘤治療效果等作用[4]。流行病學(xué)證據(jù)[5]顯示，低脂聯(lián)素水平或是結(jié)直腸癌的危險因素。本研究探討瘦素、脂聯(lián)素在結(jié)直腸癌和結(jié)直腸腺瘤鑒別診斷中的價值，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月—2020年1月邯鄲市第一醫(yī)院收治的140例結(jié)直腸癌患者為結(jié)直腸癌組, 168例結(jié)直腸腺瘤患者為結(jié)直腸腺瘤組。結(jié)直腸癌組男78例，女62例，年齡45～80歲，平均(63.82±10.11)歲; 結(jié)直腸癌分類包括管狀腺癌69例，絨毛樣管狀腺癌71例; 臨床分期參照《NCCN結(jié)直腸癌臨床實踐指南(2011版)》[6], 可分為Ⅰ～Ⅱ期68例, Ⅲ～Ⅳ期72例; 分化程度包括低分化73例，中高分化67例; 有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者71例，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者69例。結(jié)直腸腺瘤組男94例，女74例，年齡45～80歲，平均(63.66±10.24)歲; 結(jié)直腸腺瘤分類包括管狀腺瘤68例，絨毛樣管狀腺瘤100例; 分化程度包括低分化64例，高分化104例。納入標準: ① 符合結(jié)直腸癌、結(jié)直腸腺瘤診斷標準者，均經(jīng)臨床癥狀、腸鏡檢查及病理結(jié)果確診; ② 臨床資料完整者; ③ 結(jié)直腸癌首次患病者。排除標準: ① 合并嚴重的心、肝、腎等重要臟器功能不全者; ② 合并其他惡性腫瘤者; ③ 存在結(jié)直腸癌家族疾病史者。另選取在該院體檢健康者170例為對照組，其中男92例，女78例，年齡45～80歲，平均(63.27±10.03)歲。結(jié)直腸癌組、結(jié)直腸腺瘤組及對照組的年齡、性別比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準同意，患者及家屬對研究內(nèi)容知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 樣品采集: 采集對照組體檢當天靜脈血4～6 mL, 采集結(jié)直腸癌組、結(jié)直腸腺瘤組入院后次日清晨空腹靜脈血4～6 mL, 均裝在普通采血管中, 4 ℃下以3 000轉(zhuǎn)/min(離心機半徑為8 cm)離心15 min, 留取上清并凍存于-80 ℃冰箱中待測。

1.2.2 檢測指標: 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測血清中瘦素、脂聯(lián)素水平，操作步驟嚴格按照瘦素ELISA試劑盒[貨號: 900-K90, 派普泰克生物科技(蘇州)有限公司]、脂聯(lián)素ELISA試劑盒[貨號: CSB-E13400h, 武漢華美生物工程有限公司]要求進行。瘦素、脂聯(lián)素水平均重復(fù)測量3次，最終結(jié)果取平均值。

1.2.3 一般資料收集: 收集結(jié)直腸腺瘤組、結(jié)直腸癌組及對照組受試者的一般資料，包括體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)水平，血清LDL-C、HDL-C、TC、TG采用日立7600-20生化全自動分析儀進行檢測。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 各組一般資料比較

結(jié)直腸腺瘤組與結(jié)直腸癌組的TG、TC、LDL-C、HDL-C水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05); 與對照組比較，結(jié)直腸腺瘤組、結(jié)直腸癌組患者BMI、HDL-C較低，而TG、TC、LDL-C較高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05); 與結(jié)直腸腺瘤組比較，結(jié)直腸癌組BMI較低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 各組一般資料比較

2.2 各組血清瘦素、脂聯(lián)素水平比較

與對照組比較，結(jié)直腸腺瘤組、結(jié)直腸癌組血清瘦素水平較高，脂聯(lián)素水平較低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05); 與結(jié)直腸腺瘤組比較，結(jié)直腸癌組血清瘦素水平較高，脂聯(lián)素水平較低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P< 0.05)。見表2。

表2 各組血清瘦素、脂聯(lián)素水平比較

2.3 結(jié)直腸腺瘤、結(jié)直腸癌患者血清瘦素與脂聯(lián)素的相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，結(jié)直腸腺瘤患者血清瘦素與脂聯(lián)素呈負相關(guān)(r=-0.493,P<0.001), 結(jié)直腸癌患者血清瘦素與脂聯(lián)素也呈負相關(guān)(r=-0.537,P<0.001)。見圖1。

2.4 Logistic回歸模型分析發(fā)生結(jié)直腸癌的危險因素

以患者是否發(fā)生結(jié)直腸癌為因變量，以TG、TC、LDL-C、HDL-C、BMI、瘦素、脂聯(lián)素為自變量，進行Logistic回歸分析的結(jié)果顯示，高水平瘦素、低水平脂聯(lián)素是結(jié)直腸癌發(fā)生的獨立危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 Logistic回歸模型分析發(fā)生結(jié)直腸癌的危險因素

2.5 血清瘦素、脂聯(lián)素及二者聯(lián)合對結(jié)直腸癌、結(jié)直腸腺瘤的鑒別診斷價值

ROC曲線分析顯示，瘦素、脂聯(lián)素對結(jié)直腸癌、結(jié)直腸腺瘤的鑒別診斷的曲線下面積(AUC)分別為0.862、0.830, 靈敏度分別為74.30%、76.80%, 特異度分別為89.30%、87.10%, 陽性預(yù)測值分別為85.25%、83.59%, 陰性預(yù)測值分別為80.65%、81.67%, 截斷值分別為3.35 ng/mL、13.13 μg/mL; 二者聯(lián)合檢測對結(jié)直腸癌、結(jié)直腸腺瘤的鑒別診斷的AUC為0.905, 靈敏度為90.00%, 特異度為82.70%, 陽性預(yù)測值為81.29%, 陰性預(yù)測值為90.85%, 其中二者聯(lián)合檢測的AUC高于脂聯(lián)素單獨檢測的AUC, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=2.500,P<0.05)。見圖2。

3 討 論

大多數(shù)結(jié)直腸癌由結(jié)直腸腺瘤發(fā)展而來。有研究[7]顯示脂肪細胞分泌的脂肪因子(瘦素、脂聯(lián)素等)與結(jié)直腸腺瘤的生長及惡化有密切關(guān)系。研究[8]發(fā)現(xiàn)脂肪因子(瘦素、脂聯(lián)素等)與結(jié)直腸癌的發(fā)生具有密切關(guān)系。瘦素、脂聯(lián)素在減少食物攝入、調(diào)節(jié)體質(zhì)量(減少體內(nèi)脂肪)等方面發(fā)揮重要作用[9]。本研究發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌組BMI小于結(jié)直腸腺瘤組，提示結(jié)直腸癌患者體質(zhì)量減少可能與瘦素、脂聯(lián)素水平變化有關(guān)。

脂肪組織不僅可以儲存能量，在許多病理過程中也發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用[11]。瘦素、脂聯(lián)素是脂肪細胞因子，具有促炎特性，在代謝穩(wěn)態(tài)、慢性炎癥及腫瘤發(fā)生中扮演重要角色[10-11]。Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，結(jié)直腸腺瘤患者、結(jié)直腸癌患者血清瘦素與脂聯(lián)素呈負相關(guān)，提示瘦素可能與脂聯(lián)素共同影響結(jié)直腸癌發(fā)生。研究[12]證明瘦素可調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)并促進細胞增殖，但其主要調(diào)節(jié)下丘腦中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，即通過抑制饑餓來儲存能量; 脂聯(lián)素對瘦素有拮抗作用，其主要通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、增加胰島素敏感性來抑制細胞生長和存活。在體外，瘦素具有促進結(jié)腸細胞生長、增殖、存活(抗凋亡)、免疫反應(yīng)、遷移和血管生成等作用[13]。本研究發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸腺瘤組、結(jié)直腸癌組患者血清瘦素水平顯著高于對照組，結(jié)直腸癌組患者血清瘦素水平顯著高于結(jié)直腸腺瘤患者，提示瘦素可能參與結(jié)直腸腺瘤、結(jié)直腸癌的發(fā)生，瘦素或可通過促進上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化影響結(jié)直腸癌病情。ROC曲線分析顯示，瘦素對結(jié)直腸癌、結(jié)直腸腺瘤的鑒別診斷的AUC為0.862, 靈敏度為74.30%, 特異度為89.30%, 提示檢測瘦素水平可能對鑒別結(jié)直腸癌、結(jié)直腸腺瘤具有一定的臨床價值。

脂聯(lián)素具有抗炎、抗癌、促進胰島素敏感性等多種生物學(xué)功能[14]。研究[15]顯示，較低的脂聯(lián)素水平與胰島素抵抗有關(guān); 脂聯(lián)素通過分布于全身的3種已知受體[脂聯(lián)素受體1(AdipoR1)、脂聯(lián)素受體2(AdipoR2)和T-鈣黏素(T-cadherin)]介導(dǎo)其生物學(xué)功能，脂聯(lián)素通過受體AdipoR1和AdipoR2的神經(jīng)酰胺酶活性增強肝臟中的神經(jīng)酰胺分解代謝，增加胰島素抵抗。脂聯(lián)素是一種胰島素增敏激素，可能對胰島素抵抗風險較高的患者有更顯著的影響。研究[16]發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素與前列腺癌患者BMI呈負相關(guān)，同時脂聯(lián)素可抑制前列腺癌細胞增殖和血管生成。有研究[17]發(fā)現(xiàn)，在結(jié)直腸息肉細胞中，脂聯(lián)素敲低可導(dǎo)致結(jié)直腸息肉的多樣性增加，與野生型結(jié)直腸息肉細胞相比，脂聯(lián)素敲低將導(dǎo)致息肉更具侵襲性和轉(zhuǎn)移性; 脂聯(lián)素可通過防止杯狀細胞凋亡和促進上皮細胞分化為杯狀細胞而對炎癥誘導(dǎo)的結(jié)腸癌具有保護作用; 在結(jié)直腸癌細胞系中，脂聯(lián)素通過AMP活化蛋白激酶(AMPK)磷酸化誘導(dǎo)G1/S細胞周期停滯，并過表達p21和p27, 促使脂聯(lián)素誘導(dǎo)的細胞出現(xiàn)生長停滯。本研究發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸腺瘤組、結(jié)直腸癌組患者血清脂聯(lián)素水平顯著低于對照組，結(jié)直腸癌組患者血清脂聯(lián)素水平顯著低于結(jié)直腸腺瘤患者，提示脂聯(lián)素可能參與結(jié)直腸腺瘤、結(jié)直腸癌發(fā)生。Logistic回歸分析顯示，高水平瘦素、低水平脂聯(lián)素是結(jié)直腸癌發(fā)生的獨立危險因素，提示瘦素、脂聯(lián)素可能影響結(jié)直腸癌的發(fā)生。ROC曲線分析顯示，脂聯(lián)素對結(jié)直腸癌、結(jié)直腸腺瘤的鑒別診斷的AUC為0.830, 靈敏度為76.80%, 特異度為87.10%; 脂聯(lián)素與瘦素聯(lián)合檢測對結(jié)直腸癌、結(jié)直腸腺瘤的鑒別診斷的AUC為0.905, 靈敏度為90.00%, 特異度為82.70%, 提示二者聯(lián)合檢測的價值更高。

綜上所述，與結(jié)直腸腺瘤患者相比，結(jié)直腸癌患者血清瘦素水平上調(diào)，脂聯(lián)素水平下調(diào)，脂聯(lián)素與瘦素聯(lián)合檢測對鑒別診斷結(jié)直腸癌、結(jié)直腸腺瘤具有較高的臨床應(yīng)用價值。