含利奈唑胺方案治療耐多藥結(jié)核病期間利奈唑胺調(diào)整的危險(xiǎn)因素分析

鄒莉萍， 吳桂輝， 梁 麗， 時(shí)正雨， 陳 晴， 付 莉

耐多藥結(jié)核?。∕DR-TB）一直是結(jié)核控制的難點(diǎn)，目前治療覆蓋率僅約三分之一，而治療成功率僅59%，我國(guó)更是低至54%[1]。近年來，利奈唑胺重新應(yīng)用及抗結(jié)核病新藥應(yīng)用于MDR-TB治療，使治療成功率逐年上升。因良好的治療效果，2016年世界衛(wèi)生組織（WHO）將利奈唑胺歸為MDR-TB治療的核心藥物[2]；但由于不良反應(yīng)，長(zhǎng)期使用耐受性較差，在治療期間通常會(huì)導(dǎo)致30%～60%的患者調(diào)整其治療方案（在不同的時(shí)間段內(nèi)停用藥物或降低劑量）[3]，永久停藥率高達(dá)14.1%[4]。本研究回顧性分析成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心使用利奈唑胺抗結(jié)核并已完成療程的MDR-TB患者臨床資料，旨在探討含利奈唑胺方案治療中，因利奈唑胺不良事件調(diào)整用藥的危險(xiǎn)因素，為安全使用該藥提供參考。

1 材料與方法

1.1 病例來源

采用回顧性研究方法，選取2018年3月—2021年11月在本院接受含利奈唑胺方案抗結(jié)核并已完成療程的MDR-TB患者73例，其中MDRTB 22例、準(zhǔn) 廣 泛 耐 藥（Pre-XDR） -TB 30例、XDR-TB 21例，診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《中國(guó)耐多藥和利福平耐藥結(jié)核病治療專家共識(shí)(2019年版)》[5]。根據(jù)是否因?yàn)樗幬锊涣际录{(diào)整利奈唑胺治療將患者分為兩組。不良事件定義為患者開始治療后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，包括但不限于藥物不良反應(yīng)。其中因藥物不良事件調(diào)整利奈唑胺治療（包括停藥或降低劑量）的患者47例（調(diào)整組）；全療程利奈唑胺未發(fā)生相關(guān)不良事件或雖發(fā)生不良事件但未作調(diào)整的患者26例（未調(diào)整組）。

1.2 治療方案

患者治療方案均由利奈唑胺聯(lián)合背景抗結(jié)核藥物組成。按照WHO及我國(guó)相關(guān)指南[5-6]，根據(jù)患者藥敏試驗(yàn)結(jié)果、既往抗結(jié)核治療史和耐受性制定個(gè)體化背景治療方案。利奈唑胺起始劑量為1 200 mg/d或600 mg/d；起始劑量1 200 mg/d者常規(guī)2～12周減量至≤600 mg/d全療程。

1.3 研究方法

回顧性分析兩組患者的性別、年齡、治療方案、耐藥類型、體質(zhì)量指數(shù)、合并癥、不良事件發(fā)生情況及處理、治療轉(zhuǎn)歸等資料。治療轉(zhuǎn)歸判定標(biāo)準(zhǔn)參照指南[5]：①治愈，即患者完成療程且無治療失敗的證據(jù)，強(qiáng)化期結(jié)束后連續(xù)3次或以上痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陰性，每次間隔至少30 d；②完成治療，即完成療程且無治療失敗的證據(jù)，強(qiáng)化期結(jié)束后沒有證據(jù)顯示連續(xù)3次或以上痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陰性，每次間隔至少30 d；③失敗，即患者由于以下原因需要終止治療或永久性更改方案（更換2種以上藥物），包括強(qiáng)化期治療結(jié)束時(shí)痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)不能陰轉(zhuǎn)、痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)后在鞏固期又復(fù)陽、治療過程中新發(fā)現(xiàn)氟喹諾酮類及注射類藥物耐藥的證據(jù)、臨床癥狀或影像學(xué)表現(xiàn)惡化以及出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)；④治療成功，包括治愈和完成治療。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，計(jì)量資料呈正態(tài)分布時(shí)以x±s表示，偏態(tài)分布時(shí)以中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。為探討利奈唑胺因不良事件調(diào)整的危險(xiǎn)因素，采用單因素logistic回歸進(jìn)行自變量的篩選，將P＜0.20的變量納入多因素logistic回歸模型進(jìn)行分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，給出優(yōu)勢(shì)比（OR）及其95%的置信區(qū)間（CI）。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

73例患者男46例（63.0%）、女27例（37.0%），年齡20～62歲，中位年齡31（25，42）歲，中位體質(zhì)量指數(shù)19.8（17.8， 21.9）kg/m2，復(fù)治者60例（82.2%），主要累及器官為肺（100%）、支氣管（23.3%）、胸膜（13.7%）， 肺部病灶以雙肺多葉為主，多伴有空洞。68例（93.2%）聯(lián)合使用貝達(dá)喹啉。治療成功72例（98.6%），失敗1例（1.4%）。治療失敗患者為31歲男性，既往予初治方案抗結(jié)核失敗，診斷XDR-TB，治療期間因QTc間期延長(zhǎng)＞500 ms于16周停用貝達(dá)喹啉，因周圍神經(jīng)炎于32周停用利奈唑胺。調(diào)整組47例（64.4%）患者中，25例減少利奈唑胺劑量，其中13例最終減量至300 mg/d，另22例永久停用。未調(diào)整組26例（35.6%）全療程未發(fā)生相關(guān)藥物不良事件或未因藥物不良事件進(jìn)行任何調(diào)整。見表1。兩組患者抗結(jié)核治療總療程相似，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=－0.895，P=0.371），調(diào)整組為81.0（73.0，104.0）周，未調(diào)整組為86.5（75.5，120.0）周。調(diào)整組利奈唑胺使用時(shí)間為57（36，86）周，短于未調(diào)整組的87（74，120）周，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=－3.892，P=0.001）。調(diào)整組利奈唑胺累計(jì)使用劑量為189.0（139.2，334.2）g，低于未調(diào)整組的365.4（335.0，504.0）g，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=－5.064，P=0.001）。

表1 73例患者一般情況Table 1 Clinical data of 73 patients included in this analysis

2.2 兩組患者不良事件發(fā)生情況

72例（98.6%）患者發(fā)生了不同程度的不良事件，無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。51例（69.9%）發(fā)生了與利奈唑胺相關(guān)的不良事件，發(fā)生較高的為骨髓抑制28例（38.4%）、周圍神經(jīng)炎20例（27.4%）、視神經(jīng)炎14例（19.2%），發(fā)生時(shí)間分別為12（5，19）周、（29±12）周、（40±17）周。調(diào)整組中周圍神經(jīng)炎、骨髓抑制、視神經(jīng)炎的發(fā)生率高于未調(diào)整組，肝臟毒性的發(fā)生低于未調(diào)整組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。QTc間期延長(zhǎng)、肌肉或關(guān)節(jié)痛、胃腸道反應(yīng)、耳毒性和前庭功能障礙、腎毒性、電解質(zhì)紊亂、甲狀腺功能障礙、精神癥狀等的發(fā)生情況相似，見表2。調(diào)整組中，骨髓抑制發(fā)生時(shí)間最短，1周內(nèi)開始發(fā)生，大多發(fā)生在12周內(nèi)；周圍神經(jīng)炎于12周開始發(fā)生，但多發(fā)生在36周內(nèi)；視神經(jīng)炎發(fā)生較晚，于16周開始發(fā)生，大多發(fā)生在48周內(nèi)，見表3。

表2 利奈唑胺調(diào)整組與未調(diào)整組不良事件發(fā)生比較Table 2 Incidence of adverse events compared between patients with/without linezolid interruption

表3 利奈唑胺調(diào)整組的不良事件累計(jì)發(fā)生時(shí)間Table 3 Cumulative incidence of adverse events with increasing treatment duration in patients with linezolid interruption[n （%） ]

2.3 不良事件調(diào)整用藥的logistic回歸分析

為探討含利奈唑胺方案治療MDR-TB期間利奈唑胺調(diào)整的危險(xiǎn)因素，采用單因素logistic回歸進(jìn)行自變量的篩選，發(fā)現(xiàn)利奈唑胺初始使用劑量＞600 mg/d的患者利奈唑胺調(diào)整的比例更高（P=0.016）。見表4。將單因素logistic回歸中P＜0.20的變量納入多因素logistic回歸模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，利奈唑胺初始使用劑量＞600 mg/d是利奈唑胺治療MDR-TB期間利奈唑胺需要調(diào)整的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=4.229，95%CI：1.251～14.293，P=0.020），見表5。logistic回歸模型的Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)表明數(shù)據(jù)擬合良好（χ2=4.217，df=8，P=0.837）。

表4 利奈唑胺調(diào)整用藥的單因素logistic回歸分析Table 4 Univariate logistic regression analysis of factors for linezolid interruption

表5 利奈唑胺調(diào)整用藥的多因素logistic回歸分析Table 5 Multivariate logistic regression analysis of risk factors for linezolid interruption

3 討論

利奈唑胺長(zhǎng)期抗結(jié)核最常見的不良反應(yīng)為神經(jīng)病變與骨髓抑制。可能與利奈唑胺的線粒體毒性相關(guān)[10]。據(jù)報(bào)道，利奈唑胺治療耐藥結(jié)核病期間，約30%～48%的患者發(fā)生骨髓抑制，特別是接受大劑量（＞600 mg/d）的患者，多發(fā)生在治療初期的4個(gè)月內(nèi)；2～4個(gè)月后24%～81%的患者發(fā)生周圍神經(jīng)病變[8，11]；8%～25%的患者在治療5～10個(gè)月后出現(xiàn)視神經(jīng)病變[11-12]。本研究對(duì)應(yīng)的不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間與之相似。各研究之間的不良反應(yīng)類型、發(fā)生時(shí)間相似，但發(fā)生率差異較大，可能與各研究中利奈唑胺的使用劑量及療程存在差異有關(guān)，文獻(xiàn)報(bào)告劑量在300～1 200 mg/d不等，療程3個(gè)月～2年。

利奈唑胺不良反應(yīng)與療程及劑量存在關(guān)聯(lián)，患者耐受性也可能與使用療程及劑量相關(guān)。本研究中有64.4%的患者在治療期間因利奈唑胺不良事件調(diào)整了利奈唑胺治療（減少或停藥），低于Nix-TB研究中85%的調(diào)整率[11]，在其研究中所有患者均使用貝達(dá)喹啉、利奈唑胺聯(lián)合普瑞瑪尼方案抗結(jié)核，療程最多26周，短于本研究的長(zhǎng)療程，但調(diào)整率卻高于本研究，可能與該研究使用的利奈唑胺均為1 200 mg/d的高劑量，高于本研究中38.4%的1 200 mg/d使用率有關(guān)。而利奈唑胺不良反應(yīng)呈劑量依賴性，與血藥濃度相關(guān)[13]，提示利奈唑胺較大使用劑量即使短療程也可能導(dǎo)致患者耐受性差。另有南非一項(xiàng)研究報(bào)道利奈唑胺調(diào)整率為34.9%[14]，低于Nix-TB和本研究，可能與該研究所有患者利奈唑胺使用療程均為1年，短于本研究的全療程，而使用劑量均為600 mg/d有關(guān)。同時(shí)，該研究也提示利奈唑胺治療的持續(xù)時(shí)間是整個(gè)隊(duì)列中利奈唑胺治療調(diào)整的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（HR=0.993，P＜0.001）[14]。本研究探討了因不良事件導(dǎo)致利奈唑胺需要調(diào)整用藥的危險(xiǎn)因素，與既往研究一樣，未發(fā)現(xiàn)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、合并癥、治療史、聯(lián)合用藥等的關(guān)聯(lián)性[14]。本研究發(fā)現(xiàn)利奈唑胺初始使用劑量＞600 mg/d（1 200 mg/d）是含利奈唑胺方案治療MDR-TB期間利奈唑胺因不良事件調(diào)整用藥的危 險(xiǎn) 因 素（OR=4.229，95%CI：1.251～14.293，P=0.020）?？赡芘c利奈唑胺初始使用劑量≤600 mg/d時(shí)不良事件發(fā)生率明顯低于＞600 mg/d劑量[15]，且耐受性高于＞600 mg/d劑量有關(guān)[16]。同時(shí)，目前有多項(xiàng)報(bào)告證實(shí)使用利奈唑胺劑量≤600 mg/d治療耐藥結(jié)核病的療效不劣于＞600 mg/d劑量[4，15]，本研究中有71.2%的患者為高度耐藥XDR-TB、Pre-XDR-TB，61.6%的患者利奈唑胺初始劑量為600 mg/d，但治療成功率高達(dá)98.6%，只有1例患者治療失敗。該患者為XDR-TB，利奈唑胺初始劑量為1 200 mg/d，因周圍神經(jīng)炎無法耐受在32周永久停藥，同時(shí)因QTc間期延長(zhǎng)＞500 ms已于16周停用貝達(dá)喹啉，并呈現(xiàn)氟喹諾酮耐藥，也未使用。無法使用WHO推薦的治療MDRTB的三種核心藥物，最終導(dǎo)致治療失敗。由此在制定抗結(jié)核方案，尤其是XDR-TB患者可選藥物非常有限時(shí)，劑量選擇更應(yīng)兼顧耐受性，盡量避免患者因藥物不良事件而導(dǎo)致無藥可用。

綜上，在含利奈唑胺方案治療MDR-TB時(shí)，與其不良事件相關(guān)的治療調(diào)整較常見，利奈唑胺使用初始劑量＞600 mg/d是利奈唑胺需要調(diào)整的危險(xiǎn)因素。提示利奈唑胺≤600 mg/d的安全性及耐受性更好，在使用利奈唑胺治療MDR-TB時(shí)，需注意劑量的選擇。本研究存在一定的局限性，樣本量較小，可能影響檢驗(yàn)功效，另外，本研究為回顧性研究，視神經(jīng)炎、周圍神經(jīng)炎的判斷以患者的主觀不適感受為主，對(duì)于不良事件級(jí)別、停藥及減量的標(biāo)準(zhǔn)，醫(yī)師選擇可能不完全一致。