中藥多糖對(duì)非酒精性脂肪性肝病改善作用及機(jī)制研究進(jìn)展

劉 偉，吳江平, 2, 3，袁平川, 2, 3，邵太麗, 2, 3，柳春燕, 2, 3, 4，王國(guó)棟, 2, 3, 4*

中藥多糖對(duì)非酒精性脂肪性肝病改善作用及機(jī)制研究進(jìn)展

劉 偉1，吳江平1, 2, 3，袁平川1, 2, 3，邵太麗1, 2, 3，柳春燕1, 2, 3, 4，王國(guó)棟1, 2, 3, 4*

1. 皖南醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院藥物研發(fā)中心，安徽 蕪湖 241002 2. 安徽省多糖藥物工程技術(shù)研究中心，安徽 蕪湖 241002 3. 安徽省皖南地區(qū)植物藥活性物質(zhì)篩選與再評(píng)價(jià)工程實(shí)驗(yàn)室，安徽 蕪湖 241002 4. 活性生物大分子研究安徽省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，安徽 蕪湖 241002

多糖是高等植物、動(dòng)物細(xì)胞膜和微生物細(xì)胞壁的重要組成部分，在自然界中廣泛存在，是一種重要的天然生物大分子，具有多種生物活性。非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種以肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過(guò)載為特征的慢性肝病。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)中藥多糖可通過(guò)調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂、調(diào)節(jié)腸道菌群、減輕胰島素抵抗與氧化應(yīng)激、改善線粒體功能障礙等多種途徑改善NAFLD。歸納總結(jié)了近年來(lái)中藥多糖改善NAFLD的藥理作用及相關(guān)機(jī)制，以期為多糖在NAFLD防治中的治療應(yīng)用提供一定的理論參考。

多糖；非酒精性脂肪性肝?。恢|(zhì)代謝；胰島素抵抗；氧化應(yīng)激；腸道菌群

多糖是機(jī)體活動(dòng)中必不可少的生物大分子，通常由10個(gè)或10個(gè)以上單糖通過(guò)不同類(lèi)型的糖苷鍵連接構(gòu)成，廣泛存在于動(dòng)物、植物和微生物當(dāng)中[1]。多糖具有生物活性多樣、空間結(jié)構(gòu)復(fù)雜、自然界中廣泛存在等特點(diǎn)[2]。隨著研究的深入，研究者們發(fā)現(xiàn)多糖具有調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂、調(diào)節(jié)腸道菌群、減輕胰島素抵抗（insulin resistance，IR）與氧化應(yīng)激、改善線粒體功能障礙等生物活性[3]。此外，部分多糖經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾或與其他藥物聯(lián)用后，生物活性會(huì)大幅提升，這表明多糖類(lèi)藥物在疾病的防治中具有很大開(kāi)發(fā)潛力[4-5]。

非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是指除酒精和其他明確的損肝因素所致的，以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鞯呐R床病理綜合征，包括單純性脂肪肝以及由其演變的脂肪性肝炎和肝硬化，與肥胖和2型糖尿病等疾病密切相關(guān)，同時(shí)也是導(dǎo)致肝病發(fā)生率不斷增加的關(guān)鍵因素[6]?！皟纱未驌簟睂W(xué)說(shuō)認(rèn)為IR與氧化應(yīng)激是NAFLD發(fā)生、發(fā)展的主要機(jī)制[7]。隨著NAFLD研究的深入，“多次打擊”學(xué)說(shuō)認(rèn)為腸道菌群結(jié)構(gòu)失衡、炎癥、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、線粒體損傷、肝纖維化、肝細(xì)胞凋亡等也是NAFLD重要的發(fā)生機(jī)制[8-9]。然而，健康的生活方式配合保肝類(lèi)藥物輔助治療仍是目前臨床防治NAFLD的主要方式[10]。

近年來(lái)，大量研究表明多糖能有效改善NAFLD脂質(zhì)代謝紊亂和肝臟損傷，并對(duì)其機(jī)制進(jìn)行了深入研究。本文綜述了中藥多糖對(duì)NAFLD改善作用及機(jī)制的研究進(jìn)展，并對(duì)現(xiàn)有研究存在的問(wèn)題和解決辦法進(jìn)行了討論，旨在為中藥多糖防治NAFLD提供一定的理論支持。

1 調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂

脂肪在肝臟中過(guò)度積累是NAFLD發(fā)生的第1個(gè)關(guān)鍵步驟，其主要原因是脂肪合成與分解的失衡。細(xì)胞中的脂質(zhì)，如三酰甘油（triglycerides，TG）、磷脂、糖脂、膽固醇酯等的代謝失衡，可能會(huì)引起脂肪合成增加與分解減慢，最終導(dǎo)致脂肪過(guò)度積累，誘發(fā)NAFLD等疾病[11]。

多糖可調(diào)控多種脂質(zhì)代謝信號(hào)通路的表達(dá)，從而發(fā)揮脂質(zhì)代謝改善作用。黃芪多糖是黃芪中一種關(guān)鍵活性物質(zhì)。王春花等[12]研究發(fā)現(xiàn)對(duì)高脂高糖飲食小鼠連續(xù)ig黃芪多糖400 mg/kg 8周能有效減輕小鼠肝脂肪變性程度，降低血清TG、總膽固醇（total cholesterol，TC）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）和葡萄糖水平，并使肝臟Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）和髓樣分化因子88（myeloid differentiation factor 88，MyD88）表達(dá)下降，提示黃芪多糖可能通過(guò)抑制TLR4/MyD88信號(hào)通路減輕肝脂肪變性，改善血脂紊亂。腸道通透性增加會(huì)促進(jìn)NAFLD發(fā)展，熒光標(biāo)記葡聚糖實(shí)驗(yàn)表明，小鼠ig黃芪多糖的腸道通透性顯著低于ig高脂高糖的小鼠，提示黃芪多糖可改善NAFLD小鼠的腸道通透性，抑制NAFLD發(fā)展。核轉(zhuǎn)錄因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）/血紅素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）是體內(nèi)氧化應(yīng)激經(jīng)典信號(hào)通路，研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)血脂紊亂大鼠ig黃芪多糖200 mg/kg 14 d后，血清TG、ALT、AST、ALP水平均顯著降低，肝臟Nrf2、HO-1蛋白表達(dá)升高，提示黃芪多糖可能通過(guò)調(diào)控Nrf2/HO-1信號(hào)通路減輕氧化應(yīng)激損傷，保護(hù)肝臟[13]。崔寧等[14]在研究黃芪各成分改善脾虛水濕不化大鼠肝功能實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，黃芪多糖對(duì)肝功能提升作用最為明顯，且能促進(jìn)膽固醇代謝，改善血脂紊亂。枸杞多糖對(duì)NAFLD及糖脂代謝相關(guān)疾病都有良好的治療效果。研究人員發(fā)現(xiàn)枸杞多糖可顯著降低NAFLD大鼠TG、TC、AST、ALT水平，并增加高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）水平，改善脂質(zhì)代謝紊亂，其機(jī)制可能與調(diào)控脂質(zhì)代謝通路解偶聯(lián)蛋白2（uncoupling protein 2，UCP2）/沉默信息調(diào)節(jié)因子3（silent information regulator 3，SIRT3）的表達(dá)有關(guān)，且這種改善作用在聯(lián)合有氧運(yùn)動(dòng)后顯著提升[15]。此外，枸杞多糖也可顯著調(diào)節(jié)NAFLD伴發(fā)糖尿病前期大鼠血漿中飽和脂肪酸和不飽和脂肪酸水平，從而調(diào)節(jié)游離脂肪酸（free fatty acids，F(xiàn)FAs）代謝紊亂，改善大鼠口服糖耐量，這說(shuō)明枸杞多糖可緩解NAFLD大鼠脂肪酸譜的異常變化，改善NAFLD脂肪變性，從而發(fā)揮保肝作用[16]。肝臟脂肪合成與分解的失衡是引起NAFLD的關(guān)鍵因素，而腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）是重要的細(xì)胞能量傳感器，中藥多糖可通過(guò)激活A(yù)MPK信號(hào)通路，抑制肝臟脂肪生成，促進(jìn)脂肪分解。一種從麥冬根莖中分離純化且糖鏈結(jié)構(gòu)清晰的果聚糖MDG-1具有改善NAFLD脂質(zhì)代謝紊亂的功效，其機(jī)制被認(rèn)為可能與其調(diào)節(jié)AMPK/固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c（sterol regulatory element binding protein-1c，SREBP-1c）等脂代謝信號(hào)通路，抑制NAFLD肝臟脂肪合成，促進(jìn)膽汁酸代謝有關(guān)[17-18]。五味子多糖可顯著降低高脂飲食大鼠血清TG、TC和低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平，增加高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平，抑制脂肪合成信號(hào)通路SREBP-1c/脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，F(xiàn)AS）/乙酰輔酶A羧化酶（acetyl-CoA carboxylase，ACC）表達(dá)，減少脂肪積累，提示五味子多糖可通過(guò)減少脂肪合成改善NAFLD[19-20]。紅景天多糖是紅景天根莖中的主要活性成分。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)高脂飲食大鼠ig紅景天多糖150 mg/kg連續(xù)8周，大鼠肝臟病理?yè)p傷減輕，血清TG、TC、ALT、AST水平均顯著降低，肝臟內(nèi)AMPK和過(guò)氧化物酶體增殖劑激活受體α（peroxisome proliferators activated receptor α，PPARα）表達(dá)均顯著升高，SREBP-1c表達(dá)顯著降低，提示紅景天多糖可能通過(guò)調(diào)控AMPK/PPARα/SREBP-1c信號(hào)通路，抑制脂肪合成的同時(shí)促進(jìn)脂肪分解，從而改善血脂紊亂，減輕NAFLD肝臟損傷[21]。Wu等[22]發(fā)現(xiàn)對(duì)高脂飲食大鼠ig貽貝葡聚糖MP-A 600 mg/kg 4周后，與模型組比較，大鼠肝質(zhì)量降低，脂肪變性程度減輕，血清與肝臟TG、LDL-C、HDL-C水平均降低，肝臟SREBP-1c、PPARg蛋白表達(dá)均下降，提示MP-A可通過(guò)調(diào)控SREBP-1c/PPARg信號(hào)通路抑制脂肪合成，促進(jìn)脂肪分解，改善血脂水平紊亂與肝臟脂肪變性。載脂蛋白是血漿脂蛋白中的蛋白質(zhì)部分，在脂質(zhì)代謝平衡中發(fā)揮著重要的作用。其中，載脂蛋白A1（apolipoprotein A1，ApoA1）和載脂蛋白B（apolipoprotein B，ApoB）分別是HDL-C和LDL-C的主要結(jié)構(gòu)蛋白。張赫等[23]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)高脂乳膠誘導(dǎo)大鼠ig黑木耳多糖50、100、200 mg/kg 6周后，大鼠血清TG、肝濕質(zhì)量、肝指數(shù)均下降，HDL-C水平升高，LDL-C水平降低，且ApoA1和ApoB的表達(dá)均顯著降低，提示黑木耳多糖可能通過(guò)抑制載脂蛋白活性與表達(dá)，減少膽固醇合成，改善血脂紊亂，從而減輕肝臟損傷。滸苔多糖是一種硫酸化多糖，研究發(fā)現(xiàn)對(duì)高脂飲食大鼠ig滸苔多糖200 mg/kg 5周后，肝臟TG、TC、膽固醇水平均顯著下降，胱硫醚b-合成酶（cystathionineb-synthase，CBS）和胱硫醚γ裂解酶（cystathionine γ-lyase，CSE）表達(dá)均顯著增加，血清硫化氫水平也顯著升高[24]。以上數(shù)據(jù)共同提示滸苔多糖可能通過(guò)上調(diào)CBS/CSE表達(dá)升高血清硫化氫水平，從而改善脂質(zhì)代謝。

具有脂質(zhì)代謝改善作用是中藥多糖發(fā)揮NAFLD保護(hù)作用的基礎(chǔ)條件，安全有效、不良反應(yīng)小、可用于臨床防治NAFLD的多糖仍需進(jìn)一步深入研究。中藥多糖可多途徑改善脂質(zhì)代謝紊亂，減少肝臟脂肪積累，其主要機(jī)制見(jiàn)表1。

2 調(diào)節(jié)腸道菌群

腸道菌群在機(jī)體營(yíng)養(yǎng)攝取和能量調(diào)節(jié)中發(fā)揮著不可替代的作用。近年來(lái)，腸道菌群與肝臟的密切聯(lián)系（腸-肝軸）備受關(guān)注，為NAFLD防治提供了新思路[29-30]。研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群中主要的門(mén)，如厚壁菌門(mén)（Firmicutes）與擬桿菌門(mén)（Bacteroides）的相對(duì)豐度（F/B）值的增加和一些特定菌群的變化可以促進(jìn)NAFLD的發(fā)生、發(fā)展[31]。同時(shí)，腸道菌群結(jié)構(gòu)失衡也會(huì)破壞腸道屏障完整性，促內(nèi)源性乙醇、脂多糖等內(nèi)毒素流向肝臟，損傷肝臟的同時(shí)加重炎癥反應(yīng)和IR[32-34]。多糖可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群改善NAFLD血脂紊亂、炎癥損傷、IR等。

靈芝水提物中分離得到的高相對(duì)分子質(zhì)量（＞3×105）多糖可改善高脂飲食造成的肥胖和高脂血癥，降低F/B比值和變形菌門(mén)（Proteobacteria）水平[35]。此外，靈芝多糖和殼聚糖可以協(xié)同調(diào)節(jié)高脂飲食金倉(cāng)鼠的血脂水平，減輕其肝臟損傷和腸道菌群結(jié)構(gòu)紊亂，并增加普雷沃氏菌屬和顫螺菌屬等有益菌的相對(duì)豐度。研究還發(fā)現(xiàn)，普雷沃氏菌屬、擬普雷沃氏菌屬、雙歧桿菌屬和另枝菌屬的相對(duì)豐度與高脂飲食金倉(cāng)鼠的血清脂譜呈負(fù)相關(guān)，這提示一些特定細(xì)菌與脂代謝密切關(guān)聯(lián)[36]。麥冬果聚糖MDG-1干預(yù)NAFLD小鼠后，a-和b-多樣性分析共同表明小鼠腸道內(nèi)菌群整體豐富度和多樣性均得到明顯提升，并且在門(mén)和屬水平上，MDG-1在顯著降低F/B值的同時(shí)，也增加了嗜黏蛋白阿克曼菌屬的相對(duì)豐度[18]。其中，F(xiàn)/B值的降低被認(rèn)為能減肥、調(diào)脂和降血糖；嗜黏蛋白阿克曼菌屬的豐度與NAFLD發(fā)展呈負(fù)相關(guān)[17]。此外，MDG-1還促進(jìn)了乙酸與戊酸等短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）的產(chǎn)生，幫助改善NAFLD[37]。針對(duì)多糖能否進(jìn)入血液發(fā)揮調(diào)脂功效這一問(wèn)題，菌群移植實(shí)驗(yàn)揭示了MDG-1可能是被腸道中細(xì)菌降解利用后引起一些菌群變化，從而間接發(fā)揮調(diào)脂、抗炎等功效，但這一假說(shuō)是否成立還需進(jìn)一步研究，不過(guò)這提示多糖功效的發(fā)揮可能是間接性的[38-39]。對(duì)NAFLD大鼠連續(xù)ig貽貝葡聚糖MP-A 600 mg/kg 5周后，稀疏曲線和主坐標(biāo)分析表明，長(zhǎng)期高脂飲食顯著降低了大鼠腸道菌群豐富度和多樣性，而MP-A顯著逆轉(zhuǎn)了這種降低。在門(mén)水平上，MP-A顯著降低了F/B值；在屬水平上，高脂飲食導(dǎo)致63個(gè)屬相對(duì)豐度發(fā)生變化，其中13個(gè)屬被MP-A顯著改變，包括擬普雷沃氏菌屬、擬桿菌屬、嗜黏蛋白阿克曼菌屬等6個(gè)屬相對(duì)豐度顯著升高，異桿菌屬、綠膿桿菌屬、氫噬胞菌屬等7個(gè)屬相對(duì)豐度顯著降低，提示MP-A可在門(mén)和屬水平上調(diào)節(jié)腸道菌群發(fā)揮NAFLD治療作用。此外，MP-A還可顯著降低NAFLD大鼠血漿中內(nèi)源性乙醇和脂多糖含量，升高乙酸、丙酸、丁酸的含量，其中丁酸的高水平與腸道屏障完整性呈正相關(guān)，以上數(shù)據(jù)提示MP-A可減少內(nèi)毒素產(chǎn)生和促進(jìn)SCFAs生成，恢復(fù)腸道屏障完整性[22]。螺旋藻多糖是螺旋藻中含量最豐富的活性成分，研究證實(shí)螺旋藻多糖不僅可以改善高脂飲食大鼠血脂紊亂、高血糖和脂肪變性，還可降低大鼠盲腸內(nèi)容物菌群F/B值和丙酸含量，提示螺旋藻多糖可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群改善NAFLD[40]。

表1 中藥多糖調(diào)節(jié)NAFLD脂質(zhì)代謝及主要機(jī)制

“↓”表示降低；“—”表示不變

“↓” indicates decrease; “—” indicates no change

3 減輕IR

IR是引起脂肪變性的主要原因，在NAFLD患者中幾乎都存在IR[41]。一些多糖能通過(guò)改善胰島素敏感性，抑制新生脂肪合成，從而減少FFAs流向肝臟，改善NAFLD血脂水平。

紅芪多糖被證實(shí)可增加IR-HepG2細(xì)胞的胰島素敏感性，改善細(xì)胞糖代謝功能[42]。甜玉米芯多糖可增加IR-HepG2細(xì)胞的葡萄糖攝取和糖原含量，升高細(xì)胞活力和超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）水平，降低丙二醛和活性氧水平，緩解肝細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷，改善肝細(xì)胞IR和糖代謝[43]。沙棘多糖[44]、藍(lán)刺頭多糖[45]、樺褐孔菌質(zhì)多糖[46]及苦瓜堿提多糖[47-48]均能促進(jìn)IR-HepG2細(xì)胞葡萄糖攝取和糖原含量的增加，降低細(xì)胞內(nèi)TG和TC水平，改善IR。其中，沙棘多糖還可緩解糖尿病大鼠IR與腎損傷，減輕肝臟脂肪積累[49]。藍(lán)刺頭多糖還可促進(jìn)IR骨骼肌細(xì)胞葡萄糖消耗，改善胰島素敏感性[50]。此外，威靈仙多糖[51]、酵母多糖[52]、黃芪多糖[53]均能顯著降低NAFLD大鼠或小鼠IR指數(shù)和血糖水平，改善NAFLD。

4 減輕氧化應(yīng)激

由活性氧和炎癥反應(yīng)引起的氧化應(yīng)激是導(dǎo)致細(xì)胞和組織損傷的重要因素。過(guò)量的活性氧還會(huì)攻擊抗氧化防御系統(tǒng)，進(jìn)一步加劇氧化應(yīng)激損傷，而線粒體功能破壞、抗氧化酶活性下降、白細(xì)胞聚集以及肝炎等都是導(dǎo)致活性氧過(guò)量的重要因素[54-56]。

Nrf2/HO-1信號(hào)通路通過(guò)增強(qiáng)偶聯(lián)反應(yīng)和細(xì)胞抗氧化基因表達(dá)，調(diào)控解毒及消除活性氧蛋白的產(chǎn)生，是氧化應(yīng)激經(jīng)典信號(hào)通路。Deng等[57]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)蛋氨酸及膽堿缺乏飲食小鼠連續(xù)ig慈菇多糖800 mg/kg 12周后，血漿TG、TC、花生四烯酸水平均顯著降低，肝臟SOD、谷胱甘肽、Nrf2和HO-1蛋白表達(dá)均顯著升高，表明慈菇多糖可能通過(guò)激活Nrf2/HO-1信號(hào)通路改善脂質(zhì)紊亂，促進(jìn)花生四烯酸代謝，減輕肝臟氧化應(yīng)激，從而發(fā)揮NAFLD保護(hù)作用。菊苣多糖被證實(shí)能顯著降低NAFLD大鼠血清丙二醛水平，升高SOD水平，提高大鼠抗氧化能力，從而減輕氧化應(yīng)激損傷[58]。裙帶菜多糖可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化伴發(fā)NAFLD前期小鼠的主動(dòng)脈擴(kuò)張，并激活Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白1（Kelch-like ECH-associated protein 1，Keap1）/Nrf2/抗氧化反應(yīng)元件（antioxidant response element，ARE）通路，減輕小鼠氧化應(yīng)激損傷，發(fā)揮NAFLD保護(hù)作用[59]。石斛多糖[60]、紅芪多糖[61]、玉竹多糖[62]等也可顯著降低NAFLD大鼠丙二醛水平，升高SOD、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（glutathione peroxidases，GPXs）及過(guò)氧化氫酶（catalase，CAT）水平，提示具有抗氧化應(yīng)激作用，但具體分子機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

5 改善線粒體功能障礙

作為活性氧的主要來(lái)源，線粒體功能發(fā)生障礙不僅會(huì)導(dǎo)致脂肪分解減慢，還會(huì)促進(jìn)活性氧與促炎因子的大量釋放，加重氧化應(yīng)激與炎癥損傷，所以有學(xué)者提出NAFLD是一種線粒體疾病的假說(shuō)[63-64]。

慈菇多糖被證實(shí)不僅可以改善NAFLD小鼠脂質(zhì)代謝紊亂和氧化應(yīng)激，還可以抑制肝臟脂肪過(guò)氧化，減輕線粒體供能負(fù)擔(dān)[57]。對(duì)高脂飲食小鼠連續(xù)ig針葉多糖800 mg/kg 9周，可顯著改善小鼠氧化應(yīng)激和線粒體損傷，并促進(jìn)線粒體b氧化，其機(jī)制可能與針葉多糖通過(guò)激活肝臟中過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體g共激活因子-1α（peroxisome proliferator activated receptor gamma coactivator-1α，PGC-1α）表達(dá)，從而抑制UCP2表達(dá)，增加線粒體復(fù)合物Ⅰ、Ⅳ、Ⅴ活性，恢復(fù)線粒體ATP含量有關(guān)[23]。

6 其他途徑

6.1 抑制肝細(xì)胞凋亡

肝細(xì)胞凋亡可直接、間接地促進(jìn)炎癥與肝纖維化，是誘發(fā)NAFLD的重要因素，其過(guò)程主要受抗凋亡蛋白B細(xì)胞淋巴細(xì)胞瘤-2（B-cell lymphoma 2，Bcl-2）和促凋亡蛋白Bcl-2相關(guān)X蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）的調(diào)控[65]。一些具有抑制細(xì)胞凋亡作用的多糖被證實(shí)可改善NAFLD。蟲(chóng)草花是單純以人工培養(yǎng)基培養(yǎng)的蛹蟲(chóng)草，價(jià)格低廉，且多糖含量高。研究人員發(fā)現(xiàn)，對(duì)肝纖維化小鼠連續(xù)ig蟲(chóng)草花多糖400 mg/kg 4周后，與模型組對(duì)比，小鼠體質(zhì)量升高，血清ALT、AST水平降低，肝臟病理?yè)p傷程度減輕，且肝臟腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、核因子-kB（nuclear factor-kB，NF-kB）、Bcl-2、Bax以及PPARg表達(dá)均顯著升高，以上結(jié)果提示蟲(chóng)草花多糖不僅能抑制炎癥反應(yīng)，還能通過(guò)調(diào)控Bcl-2/Bax信號(hào)通路抗肝細(xì)胞凋亡，從而改善肝纖維化，緩解NAFLD進(jìn)程[66]。

6.2 抑制肝纖維化

細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度積累會(huì)造成肝纖維化的發(fā)生，多糖可通過(guò)減少基質(zhì)積累，減輕肝纖維化，從而改善NAFLD。徐杰等[67]發(fā)現(xiàn)對(duì)肝纖維化大鼠連續(xù)ig狗肝菜多糖100、200、300 mg/kg 6周后，大鼠肝纖維化程度有所改善，且300 mg/kg劑量改善效果最為明顯，膠原沉積顯著減少，TNF-α、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-1b等促炎因子水平顯著降低，肝臟絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）蛋白表達(dá)也顯著下降，提示狗肝菜多糖可通過(guò)抑制MAPK信號(hào)通路抑制炎癥反應(yīng)，減少膠原沉積，改善肝纖維化。

7 結(jié)語(yǔ)與展望

多糖是自然界中廣泛存在的天然物質(zhì)，對(duì)動(dòng)、植物和微生物加以合適的提取分離手段就可以得到不同的多糖[68]。目前部分多糖，特別是果聚糖與葡聚糖，不僅結(jié)構(gòu)明確，且具有顯著的調(diào)血脂、降血糖、抗氧化、增強(qiáng)免疫力等生物活性[69-71]。在總結(jié)近年來(lái)多糖改善NAFLD及機(jī)制研究后，發(fā)現(xiàn)多糖主要通過(guò)調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂、調(diào)節(jié)腸道菌群、減輕IR與氧化應(yīng)激、改善線粒體功能障礙等途徑防治NAFLD。但是，現(xiàn)階段也存在一些問(wèn)題亟待解決：（1）作用機(jī)制研究尚不深入，有必要在現(xiàn)有研究的基礎(chǔ)上深入開(kāi)展多糖改善NAFLD的藥理作用靶點(diǎn)研究，為開(kāi)發(fā)療效明確、靶點(diǎn)清晰的多糖類(lèi)藥物提供理論支撐；（2）構(gòu)效關(guān)系研究還不充分，由于絕大多數(shù)多糖是混合物，目前多糖結(jié)構(gòu)表征研究仍主要集中在相對(duì)分子質(zhì)量、單糖組成、官能團(tuán)等方面，鮮有確切的分子結(jié)構(gòu)報(bào)道，這也限制了多糖在防治NAFLD中的構(gòu)效關(guān)系研究；（3）臨床試驗(yàn)還很缺乏，目前多糖防治NAFLD相關(guān)研究主要集中在細(xì)胞和動(dòng)物層面，鮮有臨床大規(guī)模試驗(yàn)，限制了多糖的繼續(xù)研究與成果轉(zhuǎn)化，相關(guān)研究需將基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)與臨床研究相結(jié)合，促進(jìn)多糖安全有效應(yīng)用于NAFLD的臨床防治。

總之，具有NAFLD改善作用的中藥多糖為新藥的研究與開(kāi)發(fā)提供了優(yōu)良的天然原料，在防治NAFLD等疾病方面具有很大優(yōu)勢(shì)，值得繼續(xù)深入研究與探索。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on improving effect and mechanism of traditional Chinese medicine polysaccharides on non-alcoholic fatty liver disease

LIU Wei1, WU Jiang-ping1, 2, 3, YUAN Ping-chuan1, 2, 3, SHAO Tai-li1, 2, 3, LIU Chun-yan1, 2, 3, 4, WANG Guo-dong1, 2, 3, 4

1. Drug Research & Development Center, School of Pharmacy, Wannan Medical College, Wuhu 241002, China 2. Anhui Provincial Engineering Research Center for Polysaccharide Drugs, Wuhu 241002, China 3. Anhui Provincial Engineering Laboratory for Screening and Re-evaluation of Active Compounds of Herbal Medicine in Southern, Wuhu 241002, China 4. Anhui Province Key Laboratory of Active Biological Macromolecules, Wuhu 241002, China

Traditional Chinese medicine polysaccharides are important components of cell membranes of higher plants, animal and cell walls of microorganisms, and are widely found in nature as an important natural biomolecule with a variety of biological activities. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a chronic liver disease characterized by lipid overload in hepatocytes. In recent years, traditional Chinese medicine polysaccharides have been found to improve NAFLD by regulating lipid metabolism disorders, regulating intestinal flora, reducing insulin resistance and oxidative stress, and improving mitochondrial dysfunction. In this paper, related research on role and mechanism of traditional Chinese medicine polysaccharides in improving NAFLD in recent years was reviewed, in order to provide a theoretical basis for the therapeutic application of polysaccharides in prevention and treatment of NAFLD.

polysaccharides; non-alcoholic fatty liver disease; lipid metabolism; insulin resistance; oxidative stress; intestinal bacteria

R282.710.5

A

0253 - 2670(2022)23 - 7566 - 09

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.23.028

2022-08-29

安徽省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（1908085MH248）；安徽省高校自然科學(xué)研究重大項(xiàng)目（KJ2021ZD0101）；皖南醫(yī)學(xué)院科學(xué)研究“揭榜掛帥”專項(xiàng)項(xiàng)目（WK2022J02）；蕪湖市科技項(xiàng)目（2022cg20）

劉 偉，男，碩士研究生，研究方向?yàn)槎嗵墙Y(jié)構(gòu)解析與活性篩選。E-mail: 13023031591@163.com

通信作者：王國(guó)棟，男，教授，博士，研究方向?yàn)榛钚远嗵呛Y選與應(yīng)用。E-mail: wangguodong@wnmc.edu.cn

[責(zé)任編輯 崔艷麗]