甲狀腺激素參與腦梗死后認(rèn)知障礙作用機(jī)制的研究進(jìn)展

曹麗敏

天津醫(yī)科大學(xué)中新生態(tài)城醫(yī)院檢驗科 (天津 300467)

認(rèn)知障礙是腦梗死(celebral infarction，CI)患者常見后遺癥，可導(dǎo)致患者記憶力、定向力、注意力及計算能力等機(jī)體功能明顯下降，失去自知力及與外界交流的能力，嚴(yán)重影響其自理能力與工作能力，降低生命質(zhì)量[1]。因此，臨床需積極探尋CI患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生機(jī)制，以便為采取有效措施進(jìn)行干預(yù)提供參考依據(jù)。目前，炎癥反應(yīng)、氧化活性物質(zhì)等已被證實是CI后認(rèn)知功能障礙發(fā)生的重要原因，可增加腦組織缺血程度，破壞神經(jīng)環(huán)路完整性，從而損傷機(jī)體認(rèn)知功能，引發(fā)認(rèn)知障礙。但隨著研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)仍有其他因素可能參與到CI后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生中，并起到重要作用[2]。毛蕾等[3]的報道指出，甲狀腺激素對促進(jìn)機(jī)體發(fā)育、維持記憶、學(xué)習(xí)等認(rèn)知功能活動具有重要作用；分析CI常導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)分泌紊亂，引起甲狀腺激素水平異常，可能會增加患者罹患認(rèn)知障礙的風(fēng)險。但目前，臨床關(guān)于甲狀腺激素在CI后認(rèn)知障礙中作用機(jī)制的研究報道較少，現(xiàn)就甲狀腺激素參與CI后認(rèn)知障礙的作用機(jī)制綜述如下。

1 CI后認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制

CI發(fā)生時，腦組織缺血會打破腦部氧化與抗氧化的相對平衡狀態(tài)，促進(jìn)反應(yīng)性氧自由基的產(chǎn)生與堆積，引起氧化應(yīng)激反應(yīng)。氧化應(yīng)激反應(yīng)可使腦組織細(xì)胞膜發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，破壞降解膜磷脂，增加細(xì)胞膜的通透性，導(dǎo)致大分子物質(zhì)、鈉離子及鈣離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，引起神經(jīng)元細(xì)胞毒性水腫，損傷局部神經(jīng)功能，最終引發(fā)認(rèn)知障礙[4]。此外，CI發(fā)生時，超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive c-reactive protein，hs-CRP)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)等炎性因子會呈瀑布式激活與釋放，顯著增加纖維蛋白原的轉(zhuǎn)錄，改變血液黏稠度，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞活化、血小板聚集及動脈粥樣硬化，進(jìn)而減少腦組織血流量，增加神經(jīng)組織缺血性損傷程度，并會激活體內(nèi)補體系統(tǒng)，引起腦動脈二次損傷，從而可損傷機(jī)體神經(jīng)功能，引發(fā)認(rèn)知障礙[5]。方芳等[6]的研究中將120例腔隙性腦梗死患者依據(jù)蒙特利爾認(rèn)知評估量表(montreal cognitive assessment，MoCA)評分分為認(rèn)知功能正常組、輕度認(rèn)知功能障礙組與癡呆組，分別檢測3組血清銅藍(lán)蛋白(ceruloplasmin，CER)、丙二醛(malondialdehyde，MDA)、IL-6與hs-CRP水平，結(jié)果顯示，癡呆組MDA、IL-6、hs-CRP水平最高，其次為輕度認(rèn)知功能障礙組，認(rèn)知功能正常組較低；認(rèn)知功能正常組CER水平最高，其次為輕度認(rèn)知功能障礙組，癡呆組最低；患者的MoCA評分與其血清MDA、IL-6、hs-CRP水平均呈負(fù)相關(guān)，與其血清CER水平呈正相關(guān)；可見，炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激反應(yīng)參與了CI后認(rèn)知障礙的發(fā)病。但仍有其他因素可導(dǎo)致CI后認(rèn)知障礙的發(fā)生，故還需進(jìn)一步研究分析。

2 甲狀腺激素參與CI后認(rèn)知障礙的作用機(jī)制

2.1 參與調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)與神經(jīng)肽的合成

CI患者腦灌注減少會損傷血腦屏障，使上皮細(xì)胞有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運多肽的能力降低，引起周圍甲狀腺激素減少。甲狀腺激素可通過結(jié)合核受體的方式作用于甲狀腺激素反應(yīng)原件(hyroid hormone response elements，TREs)，并與共抑制因子、共激活因子等復(fù)合物產(chǎn)生相互作用，在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控靶基因表達(dá)，調(diào)節(jié)神經(jīng)肽與多巴胺、去甲腎上腺素、乙酰膽堿、食欲素等神經(jīng)遞質(zhì)的合成與釋放，從而改善神經(jīng)因子水平，維持正常的神經(jīng)功能[7]。當(dāng)甲狀腺激素水平出現(xiàn)異常時，可抑制機(jī)體神經(jīng)遞質(zhì)與神經(jīng)肽的合成與釋放，影響神經(jīng)元之間或神經(jīng)元與效應(yīng)器細(xì)胞之間的信號傳導(dǎo)，從而影響神經(jīng)組織記憶、學(xué)習(xí)、計算等功能，誘發(fā)認(rèn)知障礙[8]。王余余等[9]的研究中將94例2型糖尿病合并急性腦梗死患者根據(jù)入院時MoCA評分分為認(rèn)知障礙組與認(rèn)知正常組，比較兩組血清甲狀腺相關(guān)激素水平，結(jié)果顯示，認(rèn)知障礙組血清游離三碘甲狀腺原氨酸水平低于認(rèn)知正常組，可見，甲狀腺激素水平異?；颊逤I后認(rèn)知障礙的發(fā)生風(fēng)險較高。但上述研究也存在一定的局限，如納入的研究對象為2型糖尿病合并急性腦梗死患者，無法完全排除2型糖尿病對患者認(rèn)知障礙產(chǎn)生的影響，故今后還需納入不合并其他慢性病的CI患者進(jìn)行研究分析，以提高研究結(jié)果的準(zhǔn)確性與可靠性。

2.2 參與調(diào)節(jié)腦的信號傳導(dǎo)系統(tǒng)

甲狀腺激素可結(jié)合腦內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞甲狀腺素核受體，促使磷脂酰肌醇-3激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，Art)信號通路激活，而PI3K/Art信號通路可抑制糖原合成酶激酶-3(glycogen synthase kinase-3，GSK-3)表達(dá)，降低γ分泌酶活性，阻礙海馬組織中β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)的合成，減緩Tau蛋白磷酸化，從而維持線粒體對其他有害物質(zhì)的防御能力，減輕神經(jīng)細(xì)胞毒性損傷，并可作用于軸突遠(yuǎn)端，維持微管穩(wěn)定性與靈活度，降低微管蛋白解離作用，參與神經(jīng)軸突的營養(yǎng)物質(zhì)運輸，維持軸突轉(zhuǎn)運與神經(jīng)元交聯(lián)，進(jìn)而維持神經(jīng)的學(xué)習(xí)、記憶等正常功能[10]。當(dāng)CI患者機(jī)體中的甲狀腺激素水平異常時，可使磷酸肌醇-3激酶/Akt信號通路的激活受到抑制，影響腦內(nèi)細(xì)胞傳導(dǎo)系統(tǒng)調(diào)節(jié)，促進(jìn)線粒體膜內(nèi)陷，并增加其通透性，從而導(dǎo)致鈉離子、鈣離子及大分子物質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，引發(fā)細(xì)胞毒性水腫，損傷局部神經(jīng)元，影響神經(jīng)元沖動傳導(dǎo)；同時，還會促進(jìn)Tau蛋白磷酸化，使微管的形成受到抑制與破壞，并使神經(jīng)元與軸質(zhì)流動的交聯(lián)受到阻礙，導(dǎo)致神經(jīng)元丟失與退化，影響神經(jīng)正常功能，進(jìn)而引發(fā)認(rèn)知功能障礙。

此外，甲狀腺激素可通過增強信號蛋白Go基因表達(dá)的形式抑制腦細(xì)胞膜與細(xì)胞液中蛋白激酶A與蛋白激酶C的活性，當(dāng)其異常表達(dá)時，可導(dǎo)致蛋白激酶系統(tǒng)活性增強；而蛋白激酶系統(tǒng)是細(xì)胞膜信號傳導(dǎo)系統(tǒng)的主要效應(yīng)器，當(dāng)其活性異常升高時，可促使核轉(zhuǎn)錄因子κB(nuclear factor Kappa-B，NF-κB)活化，增加凋亡相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄與表達(dá)，啟動神經(jīng)細(xì)胞凋亡程序，導(dǎo)致海馬區(qū)神經(jīng)元缺失，降低海馬的長時程突觸傳遞活動，影響機(jī)體正常的學(xué)習(xí)行為與記憶功能，從而引發(fā)認(rèn)知障礙[11]。生曉娜等[12]在研究中選取3組研究對象，分別為阿爾茨海默病患者、帕金森患者及健康人，各20例，比較分析3組蛋白激酶表達(dá)與活性的差異，結(jié)果顯示，蛋白激酶表達(dá)量及活性與認(rèn)知障礙嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。在2001年，蔡東升和羅敏[13]的報道指出，甲狀腺激素對腦信號傳導(dǎo)通絡(luò)神經(jīng)細(xì)胞蛋白激酶系統(tǒng)的基因表達(dá)具有負(fù)調(diào)節(jié)作用；可見，甲狀腺激素可通過參與調(diào)節(jié)腦信號傳導(dǎo)系統(tǒng)的方式誘導(dǎo)CI后認(rèn)知障礙的發(fā)生。

2.3 參與腦的能量代謝

甲狀腺激素可增加機(jī)體產(chǎn)熱量，提高機(jī)體基礎(chǔ)代謝率，促進(jìn)腦組織對葡萄糖的攝取與利用，提高腦組織營養(yǎng)水平，促進(jìn)腦細(xì)胞增殖分化、樹突與軸突生長、髓鞘形成及神經(jīng)元遷移、成熟，并可通過刺激細(xì)胞膜上的鈉離子-氫離子交換體來減少細(xì)胞內(nèi)氫離子的蓄積，激動細(xì)胞膜上的鈣離子-三磷酸腺苷酶，降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度，從而緩解神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載的現(xiàn)象，減輕神經(jīng)元細(xì)胞毒性凋亡，進(jìn)而維持神經(jīng)組織的正常功能。CI患者甲狀腺激素水平出現(xiàn)異常時，可能會導(dǎo)致其腦組織對葡萄糖的攝取與利用率下降，減少其腦組織能量底物供應(yīng)，影響其腦組織、樹突、軸突等的分化生長，并可引起能量依賴性離子泵功能障礙，導(dǎo)致患者的神經(jīng)元去極化，產(chǎn)生自由基，引起脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，使細(xì)胞膜、線粒體膜等膜結(jié)構(gòu)遭到破壞，形成脂質(zhì)過氧化物，并進(jìn)一步分解為MDA，使神經(jīng)元內(nèi)環(huán)境遭到破壞，從而導(dǎo)致神經(jīng)元產(chǎn)生永久性損傷，影響神經(jīng)元之間的信息傳遞，引發(fā)認(rèn)知障礙。鄭茂[14]的報道指出，甲狀腺激素在不同器官組織中均可對糖代謝起到一定的調(diào)節(jié)作用，一旦甲狀腺激素水平出現(xiàn)異常，就會引起糖代謝異常。賈龍飛等[15]在研究中將152例行體外循環(huán)心臟瓣膜置換術(shù)的患者隨機(jī)分為干預(yù)組與對照組，干預(yù)組于術(shù)前7 d開始口服左甲狀腺素鈉片，然后分別于術(shù)前、手術(shù)開始30 min、手術(shù)結(jié)束時、術(shù)后6 h及24 h檢測兩組血清游離三碘甲狀腺原氨酸水平，同時于術(shù)前及術(shù)后1、3、7 d采用簡易智能狀態(tài)量表檢查兩組智力狀態(tài)，結(jié)果顯示，術(shù)中及術(shù)后，干預(yù)組血清游離三碘甲狀腺原氨酸水平顯著高于對照組，簡易智能狀態(tài)量表評分顯著高于對照組；表明，甲狀腺激素可對行體外循環(huán)心臟瓣膜置換術(shù)的患者可產(chǎn)生一定的腦保護(hù)作用；可見，甲狀腺激素可通過參與CI患者的腦能量代謝引發(fā)認(rèn)知障礙。

3 小結(jié)

CI后認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制較多，包括炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等，臨床對其作用機(jī)制的研究較多，且已被證實。而甲狀腺激素作為腦內(nèi)的一種內(nèi)源性強化物質(zhì)，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)可產(chǎn)生廣泛的生理效應(yīng)，其異常表達(dá)可抑制乙酰膽堿、多巴胺、食欲素等神經(jīng)遞質(zhì)與神經(jīng)肽的合成與釋放，激活PI3K/Art信號通路、蛋白激酶系統(tǒng)信號通路，降低腦能量代謝水平，從而影響神經(jīng)營養(yǎng)水平，抑制神經(jīng)元突出傳遞活動，進(jìn)而可導(dǎo)致認(rèn)知障礙發(fā)生。因此，今后，建議可通過檢測CI患者血清甲狀腺激素的水平，預(yù)測其認(rèn)知障礙的發(fā)生風(fēng)險，并及時采取有效的預(yù)防措施。