帕金森病相關(guān)睡眠障礙的藥物治療進(jìn)展

盧春媚，米爾依·吐爾孫，孔德燦，范哲*

(1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000；2.昆明醫(yī)科大學(xué)，云南 昆明 650000)

0 引言

帕金森病(Parkinson's disease，PD)，是一種常見的中樞神經(jīng)運(yùn)動系統(tǒng)功能退行性慢性疾病，老年人多見[1-3]，隱襲起病，進(jìn)展緩慢。其特征性病理改變?yōu)楹谫|(zhì)多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性退變和路易小體形成，導(dǎo)致紋狀體區(qū)多巴胺遞質(zhì)減少，從而臨床上出現(xiàn)行動遲緩、靜止震顫、肌強(qiáng)直和姿勢平衡障礙等特征性癥狀，同時伴各種非運(yùn)動癥狀。有研究表明[4]，高達(dá) 98% 的 PD 患者至少伴隨有一種非運(yùn)動癥狀(major non-motor symptom，MNS)。其中，睡眠障礙是最為常見的癥狀之一[5]。包括快速動眼睡眠行為障礙(Rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD)、不寧腿綜合征(restless legs syndrome，RLS)、阻塞性睡眠呼吸暫停(Obstructive sleep apnea，OSA)、白天過度嗜睡(excessive daytime sleepiness，EDS)等，都是可能導(dǎo)致PD 患者睡眠質(zhì)量下降的原因[6-8]，影響患者的日?；顒?，同時給全球醫(yī)療保健系統(tǒng)造成了負(fù)擔(dān)。因此，作為PD 最常見的非運(yùn)動癥狀之一，睡眠障礙已經(jīng)成為神經(jīng)病學(xué)與睡眠醫(yī)學(xué)日益關(guān)注的焦點(diǎn)。鑒于這些睡眠問題對生活質(zhì)量的負(fù)面影響，針對其實(shí)施治療對于PD患者的預(yù)后影響至關(guān)重要。我們回顧了以往帕金森病常見睡眠問題的治療選擇，對上述四種主要的帕金森睡眠障礙治療作以介紹，旨在為相關(guān)研究學(xué)者提供參考，為更多帕金森睡眠障礙患者指出合理的治療方向。

1 快速動眼睡眠行為障礙(Rapid eye movement sleep behavior disorder, RBD)

RBD 是發(fā)生在快速眼動睡眠中，導(dǎo)致骨骼肌癱瘓的一種睡眠異常，患者常表現(xiàn)出做夢行為[9,10]。這些在睡眠中的行為，有一定可能可從輕微的肌肉抽搐發(fā)展到暴力和復(fù)雜的運(yùn)動行為，并導(dǎo)致自我傷害或伴侶傷害[11]。最新報(bào)道顯示，一般人群RBD 患病率為0.5%-1%[12]，但PD 患者的發(fā)病率高達(dá)30%-62.5%[13]。根據(jù)Hobson-McCarley 夢產(chǎn)生“激活-合成”模型，腦干運(yùn)動模式產(chǎn)生器會同時向脊髓發(fā)送信號以進(jìn)行運(yùn)動行為表達(dá)，也向皮層發(fā)送信號以進(jìn)行夢合成[14]。氯硝西泮通過抑制腦干運(yùn)動模式產(chǎn)生器發(fā)揮作用。其優(yōu)先作用于夢的產(chǎn)生機(jī)制，包括激活皮層下和皮層邊緣和副邊緣結(jié)構(gòu)[15]，從而改變夢的內(nèi)容和影響，減少噩夢和含有暴力可怕內(nèi)容的發(fā)生頻率，進(jìn)而減少運(yùn)動行為表達(dá)。此外，氯硝西泮可能調(diào)節(jié)和減少恐懼反應(yīng)，從而使RBD 患者的夢回憶不那么情緒化。目前多種數(shù)據(jù)表明氯硝西泮是RBD 的一線治療選擇[6,7,16]。一項(xiàng)前瞻性、開放標(biāo)簽的隨機(jī)試驗(yàn)表明，氯硝西泮對66.7%的RBD 患者有效[17]。Ferri 等[18]的研究顯示，RBD 患者經(jīng)長期氯硝西泮治療后，睡眠后醒性降低，慢波睡眠升高。這些數(shù)據(jù)可能為氯硝西泮對RBD 治療的重要客觀作用提供有力證據(jù)，也可能對RBD 相關(guān)癥狀的新的有效治療方法開發(fā)具有重要意義。

2 不寧腿綜合征(restless legs syndrome，RLS)

國際不寧腿綜合征研究組(IRLSSG)將RLS 定義為一種神經(jīng)感覺運(yùn)動疾病。以四種主要癥狀為特征，包括腿部不舒服的感覺、不活動或坐時不舒服的感覺惡化、移動腿感到放松，以及夜間腿部不適感覺的出現(xiàn)或惡化[19]。近年來，帕金森病患者不寧腿綜合征的發(fā)病率有所增加[20,21]。醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)為，不寧腿綜合征與帕金森病存在一定聯(lián)系[22]，其在中國PD 患者中患病率高達(dá)33%[23]。α-2-delta配體(普瑞巴林、加巴噴丁)目前被認(rèn)為是一線治療藥物，可以有效地減輕RLS[24,25]。其作用機(jī)制是通過與突觸前神經(jīng)元上的α-2-delta 鈣通道受體結(jié)合，影響神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。普瑞巴林[26]作為γ-氨基丁酸(GABA)的類似物，是一種α2δ 配體即一種與電壓門控鈣通道相關(guān)的輔助蛋白。通過結(jié)合α2δ 亞基減少中樞神經(jīng)末梢的鈣離子內(nèi)流，抑制遞質(zhì)釋放。此外，也可通過去甲腎上腺素能及5-羥色胺能神經(jīng)回路的相互作用調(diào)節(jié)疼痛傳遞。一項(xiàng)大規(guī)模、52 周、隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)評估了普瑞巴林、普拉克索0.25 mg、普拉克索0.5 mg 和安慰劑(3 個月的安慰劑后隨機(jī)分配40 周的積極治療)的療效。研究發(fā)現(xiàn)在719 名參與者中普瑞巴林組比0.25 毫克的普拉克索組更有效。此外，普拉克索0.25 mg組和0.5 mg 組的增瘤率(6.6%和9.0%)顯著高于普瑞巴林組(1.7%)[27]。與普瑞巴林類似，加巴噴丁不直接與GABA 受體相互作用，而是與α2-δ1 亞基特異性結(jié)合。通過減少突觸前電壓門控鈣來減少突觸傳遞，減少突觸前囊泡的胞外分泌而發(fā)揮作用。

3 阻塞性睡眠呼吸暫停(Obstructive sleep apnea, OSA)

Elfil M 等[28]的研究也證實(shí)，占比約40-60%的PD 患者可發(fā)生OSA，而OSA 可導(dǎo)致心律失常、脂肪肝[29]、記憶問題[30]和夜尿[28]，嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量。OSA 與PD 的嚴(yán)重程度增加有關(guān)，并可能加速PD 的神經(jīng)退行性進(jìn)程[28,31,32]。OSA 的標(biāo)準(zhǔn)治療是持續(xù)氣道正壓通氣(continuouspositive airway pressure，CPAP)，有助于保證睡眠期間上呼吸道的開放。長期使用CPAP 可顯著改善主客觀睡眠質(zhì)量，降低反復(fù)出現(xiàn)的上呼吸道阻塞、間歇性低氧血癥和睡眠中的微覺醒的次數(shù)。Kaminska M等[33]在一項(xiàng)為期12 個月的前瞻性觀察隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)CPAP 治療PD 患者OSA 與整體非運(yùn)動癥狀、主觀睡眠質(zhì)量、認(rèn)知功能和焦慮的改善相關(guān)。研究結(jié)果指出，阻塞性睡眠呼吸暫停是帕金森病的一種常常被忽視但潛在重要的共病。對相當(dāng)一部分PD 患者進(jìn)行OSA 長期治療是可行的，并可能在患者疾病的相關(guān)結(jié)果中導(dǎo)致臨床意義的改善。Lingrui Meng 等[34]對67 例特發(fā)性PD 患者進(jìn)行了多導(dǎo)睡眠監(jiān)測，將受試者根據(jù)有無阻塞性睡眠呼吸暫停分為兩組，患有中重度OSA 的患者接受CPAP呼吸機(jī)治療。結(jié)果顯示，在PD 患者中是否采用CPAP 呼吸機(jī)治療阻塞性睡眠呼吸暫停，與患者12個月內(nèi)睡眠質(zhì)量的總體改善密切相關(guān)。

4 白天過度嗜睡(excessive daytime sleepiness,EDS)

基于國內(nèi)外研究，EDS 尚缺乏一個標(biāo)準(zhǔn)的定義[35]。通常是指在一天中主要清醒的時候無法保持清醒和警覺性，從而導(dǎo)致不受控制的睡眠或突然的睡眠發(fā)作[36]。EDS 在普通人群中的患病率為0.3%-16.3%[37]，在PD 患者中患病率為15.5%-74%[37]。EDS 中，尤其是突然的睡眠發(fā)作對PD 患者的日常生活構(gòu)成了很大的風(fēng)險(xiǎn)，將患者的活動限制在非常小的生命周期內(nèi)，顯著增加了疾病負(fù)擔(dān)。在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑實(shí)驗(yàn)中，褪黑素被證明是治療PD 患者EDS 的有效藥物，顯著降低了統(tǒng)一帕金森評級量表(UPDRS)第一部分評分(P<0.001)[38]。莫達(dá)非尼是一種應(yīng)用廣泛的促醒劑，可有效減少EDS和突然的睡眠發(fā)作。Tiago MR 等[39]對三個評價(jià)莫達(dá)非尼的試驗(yàn)進(jìn)行meta 分析顯示，根據(jù)Epworth嗜睡量表的評估，莫達(dá)非尼顯著減少睡意(總體平均差：2.24，P<0.05)。哌醋甲酯是一種精神興奮藥物，可在不加重夜間睡眠障礙的基礎(chǔ)上，明顯改善日間嗜睡癥狀，從而降低PD 患者的EDS[40]。有報(bào)道稱，艾斯特拉菲林作為一種選擇性腺苷A2A 受體拮抗劑，可改善PD 患者的EDS，增加清醒時間且對睡眠沒有負(fù)面影響[41]。Gallazzi 等[42]采用愛普沃斯嗜睡量表(ESS)、帕金森病睡眠量表(PDSS)評分評價(jià)司來吉蘭治療45 名PD 患者的白天過度嗜睡療效，治療3 個月，前后兩量表評分顯示，治療具有顯著性差異，司來吉蘭可能是一種有價(jià)值的EDS 補(bǔ)充治療藥物。

5 小結(jié)

良好的睡眠有助于減輕帕金森病患者的癥狀，根據(jù)睡眠障礙的具體分類和病情進(jìn)展，對每位患者進(jìn)行個體化的治療至關(guān)重要。但由于帕金森病患者可同時并存多種類型的睡眠障礙且睡眠障礙分類的存在不同標(biāo)準(zhǔn)，因此確診、治療較為困難。目前，現(xiàn)有研究尚未全面，還沒有針對帕金森睡眠障礙的永久性治療方法。此外，EDS 仍未給出較好的一線治療方案。缺乏嚴(yán)格的定義，特異性的診斷指標(biāo)阻礙EDS 的確診、治療。其病因又涉及年齡、性別、心理等多方面因素更進(jìn)一步加大了治療的困難。PD 患者本身顯著退化的黑質(zhì)紋狀體多巴能系統(tǒng)和額紋狀體神經(jīng)元參與睡眠覺醒調(diào)節(jié)也給治療帶來了許多不確定性。在這一背景下，帕金森進(jìn)展標(biāo)志物計(jì)劃(PPMI)目前正在進(jìn)行大量研究工作，包括EDS 與多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白成像、基因型、血漿和睡眠的相關(guān)性。這些研究將有助于闡明PD 白天過度嗜睡和疲勞的機(jī)制，并可導(dǎo)致基于這些紊亂的病理生理學(xué)的治療實(shí)驗(yàn)。

近年來中醫(yī)以其獨(dú)到優(yōu)勢在本病治療中嶄露頭角。牛浩潔[43]采用疏肝祛濕湯治療不寧腿綜合征患者58 例，總有效率達(dá)94.8%。王洽[44]觀察四逆散合用酸棗仁湯對失眠的臨床療效，設(shè)以舒樂安定為對照，觀察4 周，結(jié)果顯示四逆散合用酸棗仁湯總有效率為91.11%，高于舒樂安定為(82.22%)。施慧芬[45]報(bào)道采用中藥止顫湯治療帕金森病人，對帕金森患者的睡眠障礙及白天嗜睡狀況有改善作用，取得較好的臨床效果。石菖蒲、茯苓、黃連、肉桂、生龍骨、生牡蠣等中藥在治療睡眠障礙上起到良好的改善作用[46]。此外，在常規(guī)用藥基礎(chǔ)上輔以針刺、艾灸治療帕金森睡眠障礙成效顯著。因此，隨著研究進(jìn)一步深入及中醫(yī)用藥的不懈探索，中醫(yī)有望成為帕金森睡眠障礙治療的新契機(jī)。

此外，將睡眠障礙與基因檢測結(jié)合，開展精準(zhǔn)治療，必將成為未來研究的方向。其在提高醫(yī)療診斷率、疾病早期篩查、新藥研究中具有重要意義。大多數(shù)PD 病例被證實(shí)是由一個或多個外顯子的基因組改變(缺失、復(fù)制或倒置)造成的[47]。有越來越多的基因被發(fā)現(xiàn)與PD 的發(fā)病有關(guān)，包括SNCA、LRRK2、VPS35、CHCHD2 等[48-50]。人 體 有大 約20 000 到25 000 個基因，含有約31.6 億個DNA 堿基對?；驒z測治療首先需要明確相關(guān)基因。為此，探索與之有關(guān)基因勢在必行。