紅景天苷抗炎機(jī)制研究進(jìn)展

李 茜，李 欣

（沈陽(yáng)工學(xué)院生命工程學(xué)院，遼寧撫順 113001）

紅景天又名薔薇紅景天、掃羅馬布爾等，屬植物，性平，味寒、甘、澀，具有益智養(yǎng)心、補(bǔ)氣清肺、收斂止血等功效[1]。紅景天種類繁多，在我國(guó)主要分布于西藏、四川及甘肅等地[2]。現(xiàn)代天然產(chǎn)物研究表明，從紅景天中分離出來(lái)的主要有效成分為黃酮類化合物以及有機(jī)酸等[3]。

在組織損傷和感染等過(guò)程中，炎癥起到了至關(guān)重要的保護(hù)作用。然而，當(dāng)炎癥反應(yīng)超過(guò)一定閾值時(shí)會(huì)導(dǎo)致機(jī)體功能的損傷，如肺炎、癡呆及代謝綜合征等[4]。既往研究結(jié)果表明，紅景天及其主要有效成分主要是通過(guò)干預(yù)炎癥介質(zhì)的分泌、免疫細(xì)胞分化及其他信號(hào)通路，對(duì)糖尿病、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病等疾病進(jìn)行調(diào)節(jié)。文章對(duì)紅景天的抗炎作用機(jī)制研究進(jìn)行綜述，為紅景天在醫(yī)藥領(lǐng)域中的全面開(kāi)發(fā)奠定理論基礎(chǔ)。

1 NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)途徑

NF-κB（核因子激活的B細(xì)胞的κ-輕鏈增強(qiáng)）是B淋巴細(xì)胞的細(xì)胞核中的轉(zhuǎn)錄因子，能夠控制DNA的轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞因子產(chǎn)生和細(xì)胞存活。在動(dòng)物細(xì)胞中，廣泛分布著NF-κB，其參與細(xì)胞對(duì)刺激的反應(yīng)，如應(yīng)激、細(xì)菌、細(xì)胞因子、重金屬和紫外線照射等；在由感染引起的免疫應(yīng)答過(guò)程中，NF-κB也起到了關(guān)鍵作用，因此NF-κB也與多種疾病的發(fā)生相關(guān)，如炎癥和癌癥等。同時(shí)根據(jù)最近研究結(jié)果表明NF-κB也與突觸可塑性和記憶過(guò)程有關(guān)[5]。

通常情況下，NF-κB在細(xì)胞質(zhì)中處于失活狀態(tài)；當(dāng)機(jī)體受到外界刺激后，如TNF-a信號(hào)、LPS、炎癥介質(zhì)等， NF-κB與細(xì)胞膜表面TNF受體結(jié)合，從而進(jìn)行信號(hào)傳遞。多項(xiàng)研究表明，紅景天及其有效成分通常通過(guò)降低炎癥介質(zhì)（包括TNFα，IL-1β，IL-6），趨化因子（包括單核細(xì)胞化學(xué)引誘蛋白-1，巨噬細(xì)胞中FL炎性蛋白），小分子（主要是NO）和一些酶。Lingpeng Zhu等[6]在研究紅景天苷是否可以緩解關(guān)節(jié)炎引起的認(rèn)知缺陷中也證實(shí)了紅景天苷可顯著降低白細(xì)胞介6（IL-6）和白細(xì)胞介素-1β （IL-1β）。在Xiayun Chang等[7]建立的急性胃潰瘍小鼠模型中， 紅景天苷可緩解由MAPK/NF-κB 通路誘導(dǎo)的胃上皮細(xì)胞的損傷。在X Zhang等[8]建立的永久性局灶性中動(dòng)脈阻斷腦缺血(pMCAO)小鼠模型中，紅景天苷通過(guò)調(diào)節(jié)PI3K/PKB/Nrf2/NFκB 信號(hào)通路來(lái)減少神經(jīng)炎癥和神經(jīng)損傷，并且這種調(diào)節(jié)與C3的活性無(wú)關(guān)。

2 JAK/STAT信號(hào)傳導(dǎo)途徑

Janus激酶（JAK）是一種非受體型酪氨酸蛋白激酶（PTK）， 包括JAK1-3和Tyk2。其中JAK1、JAK2和Tyk2普遍表達(dá)，而JAK3僅在造血、骨髓和淋巴細(xì)胞中表達(dá)。STAT即Signal transducers and activators of transcription（信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子）,含有SH2和SH3結(jié)構(gòu)域，可與特定的含磷酸化酪氨酸的肽段結(jié)合。JAK-STATs是一種重要的信號(hào)通路，該信號(hào)通路與炎癥、細(xì)胞增殖、分化及凋亡等多種生物學(xué)效應(yīng)相關(guān)。在該信號(hào)通路中，共刺激和產(chǎn)生50多種細(xì)胞因子，其中很多細(xì)胞因子與炎癥疾病的發(fā)病機(jī)制相關(guān)。

在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中，紅景天及其有效成分（主要是紅景天苷）被廣泛應(yīng)用于炎癥性疾病的研究中，如動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病及癌癥等。在實(shí)驗(yàn)研究中，Lv Cai 等[9]在細(xì)胞和腎細(xì)胞癌小鼠異種移植模型中評(píng)估了細(xì)胞活性及紅景天苷對(duì)體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)的影響。結(jié)果表明較高濃度的SAL降低了JAK2/STAT3信號(hào)通路的磷酸化水平。Qi Zhilin 等[10]通過(guò)RAW264.7 細(xì)胞與 SAL 預(yù)孵育 2 小時(shí)，然后再用或不用 LPS 再刺激 16小時(shí)。結(jié)果顯示， 隨著SAL劑量的升高，TNF-α、IL-6、MCP-1、PGE2和 NO 的產(chǎn)生被抑制的越明顯。除此之外他們也證實(shí)了SAL下調(diào)了JAK2/STAT3信號(hào)通路的磷酸化并減少 LPS 誘導(dǎo)的 RAW264.7 細(xì)胞和原代腹腔巨噬細(xì)胞中 STAT3 的核轉(zhuǎn)位。

3 AMPK/PI3K/Akt/Nrf2信號(hào)傳導(dǎo)途徑

核因子E2相關(guān)因子 2 （Nrf2） 是一種重要的轉(zhuǎn)錄因子，可以參與多種細(xì)胞保護(hù)蛋白的基因表達(dá)，在抗氧化過(guò)程中尤為重要。Nrf2一般與Keap1結(jié)合，穩(wěn)定存在于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)。但是當(dāng)其被激活時(shí)，Nrf2 就會(huì)進(jìn)入細(xì)胞核，進(jìn)而促進(jìn)各種抗氧化酶的表達(dá)，如血紅素加氧酶-1 （HO-1）等。AMPK作為一種蛋白激酶，能夠刺激Nrf2磷酸化，進(jìn)而向細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)移。

Bei Zhang等[11]研究表明淫羊藿苷（ICA）減弱了神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥，并通過(guò) Nrf2依賴性方式誘發(fā)多巴胺神經(jīng)保護(hù)。研究結(jié)果表明，槲皮素通過(guò)PTEN/PI3K/AKT途徑抑制吡蟲(chóng)啉誘導(dǎo)的草魚(yú)肝細(xì)胞線粒體凋亡。同時(shí)研究人員發(fā)現(xiàn)，在T2D模型小鼠的原發(fā)性肝細(xì)胞中，紅景天可以調(diào)節(jié)線粒體相關(guān)的AMPK/PI3K/AKT/GSK3β信號(hào)傳導(dǎo)途徑，對(duì)2型糖尿病有顯著的治療作用[12]。此外，相關(guān)研究還指出，紅景天苷可降低細(xì)胞ATP的生成，激活A(yù)MPK，從而促進(jìn)NO的產(chǎn)生以及AMPK/PI3K/Akt通路的激活[13]。

4 其他

體外實(shí)驗(yàn)證明，紅景天苷可以通過(guò)抑制 TLR4/NF-κB 信號(hào)通路減弱血清中的促炎細(xì)胞因子，從而起到保護(hù)心臟的作用。在動(dòng)脈粥樣硬化研究中，研究人員指出紅景天苷降低了 caspase-1 的活化，抑制了人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVECs） 中脂多糖（LPS） 和三磷酸腺苷 （ATP） 誘導(dǎo)的 IL-1β的釋放，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞焦亡，最終降低了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成。此外，Hui Cai等[14]首次揭示了紅景天苷作為治療哮喘的潛在藥物的作用機(jī)制，其研究結(jié)果表明，紅景天苷能有效抑制ILC2的積累以及ILC2和IL-33的表達(dá)。

5 結(jié)論

紅景天苷對(duì)多種信號(hào)通路具有調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而抑制疾病的發(fā)生，如動(dòng)脈粥樣硬化、2型糖尿病、急性胃潰瘍及神經(jīng)性炎癥等。紅景天苷在體外實(shí)驗(yàn)中被證實(shí)，可以通過(guò)調(diào)節(jié)NF-κB通路來(lái)提高小鼠內(nèi)毒素血癥的存活率以及減少神經(jīng)損傷；可以通過(guò)調(diào)節(jié)JAK2/STAT3通路抑制腫瘤的發(fā)生；可以通過(guò)調(diào)節(jié)AMPK/PI3K/Akt/Nrf2通路降低炎癥。同時(shí)已有的臨床試驗(yàn)研究中表明，紅景天苷膠囊對(duì)心血管具有很好的保護(hù)作用且毒副作用小，但是紅景天苷及膠囊的制備流程尚不完善，這可能是潛在的安全問(wèn)題。

此外，紅景天苷在抗炎方面的作用還未能很好地通過(guò)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明，后期應(yīng)在最接近人類病理的不同的動(dòng)物模型進(jìn)行驗(yàn)證。紅景天苷的劑量問(wèn)題也應(yīng)該被重視。