紫杉類藥物所致周圍神經(jīng)病變免疫炎癥機(jī)制研究進(jìn)展

劉淑娟，王 薇

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué),內(nèi)蒙古 呼和浩特 010051；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院,內(nèi)蒙古 呼和浩特 010051)

紫杉烷類是一類作用于微管的抗腫瘤藥物，通過(guò)干擾微管解聚和再聚的正常循環(huán)，阻止癌細(xì)胞分裂，導(dǎo)致細(xì)胞死亡，是腫瘤化療治療的基石藥物。我國(guó)常用的紫杉烷類藥物主要有紫杉醇、多西他賽、紫杉醇脂質(zhì)體、白蛋白結(jié)合型紫杉醇，被廣泛應(yīng)用于治療多種惡性腫瘤(如非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌等)，顯著提高了癌癥患者的治愈率和存活率，然而在其治療過(guò)程中，亦有多種不良副反應(yīng)，化療所致周圍神經(jīng)病變(Chemotherapy-induced neuropathic pain，CIPN)是紫杉類藥物的常見(jiàn)的、較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)之一。CIPN嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，進(jìn)而影響藥物使用的依從性，導(dǎo)致減量、停藥，對(duì)治療結(jié)局產(chǎn)生不利影響。CIPN 是一種具有挑戰(zhàn)性和復(fù)雜性的疼痛綜合征，目前用于神經(jīng)性疼痛的對(duì)癥治療效果有限，而且副作用較重，尚未找到預(yù)防CIPN發(fā)展的有效措施，也沒(méi)有顯著改善CIPN的措施。

隨著醫(yī)學(xué)水平的提高和技術(shù)的改進(jìn)，癌癥患者存活率顯著提高。鑒于接受化療治療的常見(jiàn)癌癥(如乳腺癌、卵巢癌、結(jié)直腸癌)的患病率及生存率的提高，CIPN每年影響全世界數(shù)百萬(wàn)患者。CIPN嚴(yán)重影響化療后患者的生活質(zhì)量，并且由于其廣泛發(fā)生而給醫(yī)療保健系統(tǒng)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，對(duì)藥物化療所致周圍神經(jīng)病變發(fā)生的潛在機(jī)制深入了解，并開(kāi)發(fā)新的、更有效的療法，減輕患者不適癥狀，提高治療依從性，減少不良治療結(jié)局，成為臨床化療治療中迫切需要關(guān)注的問(wèn)題。神經(jīng)炎癥在多種神經(jīng)性疼痛模型中均有涉及，其在CIPN病理中的作用越來(lái)越明顯?；熕幬锟纱┩秆窠?jīng)屏障，在背根神經(jīng)節(jié)(Dorsal root ganglia,DRG)和外周軸突上結(jié)合并積累。除了神經(jīng)毒性，這可能與通過(guò)激活免疫和免疫樣神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(如神經(jīng)節(jié)周圍衛(wèi)星神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞)引起神經(jīng)炎癥，隨后分泌增強(qiáng)神經(jīng)元興奮性和產(chǎn)生疼痛超敏性的介質(zhì)有關(guān)。研究表明，CIPN中既有先天免疫反應(yīng)，也有適應(yīng)性免疫反應(yīng)[1]。越來(lái)越多的證據(jù)表明神經(jīng)免疫系統(tǒng)和神經(jīng)炎癥在神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)展中起作用,阻斷免疫反應(yīng)激活的藥物可改善疼痛超敏反應(yīng)。本文對(duì)紫杉類藥物所致周圍神經(jīng)病變免疫炎癥方面機(jī)制及治療研究進(jìn)展做一綜述，以期為臨床上診治紫衫類藥物所致CIPN提供新思路。

1 CIPN臨床表現(xiàn)

CIPN是一種主要的感覺(jué)神經(jīng)病變，可能伴有運(yùn)動(dòng)和自主神經(jīng)改變。可在輸注期間或輸注后立即引起急性神經(jīng)病變外，也可在化療結(jié)束后數(shù)周或數(shù)月出現(xiàn)，且停止化療后持續(xù)數(shù)月至數(shù)年[2]，其嚴(yán)重程度通常與藥物的累積劑量相關(guān)[3]。意味著患者可能癌癥已經(jīng)治愈，卻要遭受由癌癥治療引起的神經(jīng)病變困擾。臨床上，CIPN表現(xiàn)為不同強(qiáng)度的感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)和(或)自主功能缺陷。感覺(jué)癥狀通常最先出現(xiàn)，主要涉及腳和手，通常表現(xiàn)為典型的“手套和襪子”神經(jīng)病變，肢體遠(yuǎn)端表現(xiàn)最顯著。癥狀包括麻木、刺痛、觸感改變、振動(dòng)受損、觸感異常和感覺(jué)困難，由觸摸和溫暖或寒冷的溫度引起。此外，痛覺(jué)，可呈持續(xù)或自發(fā)性疼痛，包括刺痛、燒灼、射痛或觸電樣疼痛以及機(jī)械性或熱性觸痛或痛覺(jué)過(guò)敏也經(jīng)常發(fā)生[4]。在嚴(yán)重的情況下，這些癥狀會(huì)發(fā)展為感官知覺(jué)的喪失。運(yùn)動(dòng)癥狀比感覺(jué)癥狀發(fā)生的頻率低，通常表現(xiàn)為遠(yuǎn)端虛弱、步態(tài)和平衡障礙、肌肉萎縮以及運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào)，難以完成日常精細(xì)動(dòng)作，比如扣紐扣等。在嚴(yán)重的情況下，CIPN可導(dǎo)致癱、患者完全無(wú)法動(dòng)彈和嚴(yán)重殘疾[5]。與其他周圍神經(jīng)病變(如疼痛性糖尿病多神經(jīng)病變)相比，CIPN患者的癥狀更明顯，同時(shí)影響手腳，以疼痛為主，癥狀進(jìn)展也更快。

2 與紫杉烷類藥物相關(guān)的CIPN免疫炎癥機(jī)制

抗腫瘤藥物調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，這是腫瘤細(xì)胞破壞的最重要機(jī)制之一。同時(shí)，免疫系統(tǒng)的激活、免疫細(xì)胞的募集和神經(jīng)炎癥被認(rèn)為是CIPN發(fā)展的潛在重要因素[6]，大量證據(jù)表明，神經(jīng)元并不是病理性疼痛的唯一發(fā)展途徑。相反，由膠質(zhì)細(xì)胞、免疫細(xì)胞、促炎細(xì)胞因子和趨化因子介導(dǎo)的許多免疫途徑介導(dǎo)更改了神經(jīng)元通信，導(dǎo)致病理性疼痛。

2.1 免疫受體 Toll樣受體(TLR)是一種跨膜蛋白，它們廣泛表達(dá)于免疫細(xì)胞、感覺(jué)神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，負(fù)責(zé)啟動(dòng)先天免疫反應(yīng)[7]。TLR可以在許多神經(jīng)性疼痛狀態(tài)下被激活，包括CIPN相關(guān)性疼痛。TLR4被化療藥物激活是外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)促炎細(xì)胞因子表達(dá)增加的原因。化療藥物可以引起DRG細(xì)胞中的Toll-樣受體4(TLR4受體)活化，隨后啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路,通過(guò)激活核因子-κB (NF-κB),進(jìn)一步引起外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中促炎細(xì)胞因子腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素1β(IL-1β)的釋放[8]，引發(fā)機(jī)械超敏反應(yīng)。在紫杉醇誘導(dǎo)的痛覺(jué)過(guò)敏大鼠的背根神經(jīng)節(jié)中發(fā)現(xiàn)促單核細(xì)胞趨化蛋白-1表達(dá)的TLR4信號(hào)增加，給予拮抗劑LPS-RS阻斷TLR4受體可以顯著減輕紫杉醇誘導(dǎo)的小鼠的疼痛行為[9]。在紫杉醇治療誘導(dǎo)的CIPN大鼠的研究中還發(fā)現(xiàn)了性別差異的疼痛敏感性[10]，在雄性小鼠中，脂多糖誘導(dǎo)的脊髓TLR4激活可介導(dǎo)機(jī)械異常疼痛，而在雌性小鼠中則不存在。說(shuō)明這種受體在不同性別小鼠的炎癥和神經(jīng)性疼痛中也發(fā)揮著特異性作用。

2.2 膠質(zhì)細(xì)胞 星形膠質(zhì)細(xì)胞作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最豐富的細(xì)胞，參與多種功能過(guò)程，包括腦代謝、神經(jīng)元傳遞及多種神經(jīng)性疼痛[11]。小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的吞噬細(xì)胞，數(shù)量較少，當(dāng)小膠質(zhì)細(xì)胞激活后，可以增殖、遷移和釋放活性氧物質(zhì)，同時(shí)也能分泌某些神經(jīng)毒素和炎癥介質(zhì)，參與病理性神經(jīng)痛。研究報(bào)道，紫杉醇可以誘發(fā)星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞活化[12-14]。紫杉醇通過(guò)誘導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞的激活釋放細(xì)胞因子和趨化因子，加劇炎癥反應(yīng)，隨后分泌增強(qiáng)神經(jīng)元興奮性和產(chǎn)生疼痛超敏性的介質(zhì)。抑制巨噬細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞可防止機(jī)械性痛覺(jué)過(guò)敏和表皮神經(jīng)纖維丟失的發(fā)展[15]。

雪旺細(xì)胞是外周神經(jīng)系統(tǒng)中的膠質(zhì)細(xì)胞，在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和感覺(jué)神經(jīng)元的軸突周圍形成一層薄薄的髓鞘，從而使動(dòng)作電位發(fā)生跳躍傳導(dǎo)。雪旺細(xì)胞已被證明能表達(dá)多種Toll樣受體(TLR)，通過(guò)激活激活核因子-κB(NF-κB)誘導(dǎo)炎癥因子的釋放，在抗腫瘤藥物引起的神經(jīng)炎癥中發(fā)揮關(guān)鍵作用[11]。

2.3 免疫細(xì)胞

2.3.1 T淋巴細(xì)胞： T淋巴細(xì)胞作為淋巴細(xì)胞中的一員，主要參與機(jī)體的細(xì)胞免疫反應(yīng)，神經(jīng)損傷會(huì)誘發(fā)免疫系統(tǒng)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，引起T細(xì)胞活化，促進(jìn)炎性細(xì)胞因子表達(dá)，參與神經(jīng)病理性疼痛。與野生型小鼠相比，紫杉醇誘導(dǎo)的機(jī)械性疼痛在CD8+T細(xì)胞缺陷小鼠中持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，說(shuō)明背根神經(jīng)節(jié)中的CD8+T細(xì)胞對(duì)CIPN的恢復(fù)至關(guān)重要[11]。也有研究發(fā)現(xiàn)，雄性C57BL/6 J小鼠經(jīng)紫杉醇或奧沙利鉑治療后，出現(xiàn)明顯的機(jī)械性異位疼痛，并伴有循環(huán)CD4+T細(xì)胞的增加[16]，表明CD4+T細(xì)胞的激活也與CIPN相關(guān)。

2.3.2 巨噬細(xì)胞：巨噬細(xì)胞是吞噬細(xì)胞，參與脊椎動(dòng)物的先天性免疫與細(xì)胞免疫。腸道黏膜是最大的免疫器官，巨噬細(xì)胞豐富，是維持體內(nèi)平衡的關(guān)鍵細(xì)胞，可調(diào)控機(jī)械超敏反應(yīng)的發(fā)生和遠(yuǎn)端表皮神經(jīng)纖維的丟失。有研究推測(cè)腸道菌群可能通過(guò)巨噬細(xì)胞影響CIPN[11]?；熀螅瑹o(wú)菌小鼠和抗生素預(yù)處理的小鼠背根神經(jīng)節(jié)中巨噬細(xì)胞的數(shù)量明顯低于僅接受水的小鼠，并減輕了化療引起的機(jī)械性痛覺(jué)過(guò)敏[17]。在大鼠中，紫杉醇可引起周圍神經(jīng)和DRG中巨噬細(xì)胞活性的升高[18]，靜脈注射免疫球蛋白可以減少巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，同時(shí)減輕CIPN的嚴(yán)重程度[19]。

2.4 細(xì)胞因子和趨化因子 紫衫類藥物可激活炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，釋放大量具有促炎和抗炎特性的細(xì)胞因子和趨化因子，在神經(jīng)毒性藥物引起的神經(jīng)損傷的病理過(guò)程中發(fā)揮重要作用。這些因子中，TNF-α、IL-1β、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)和趨化因子C-C基序配體2 (CCL2)與CIPN的相關(guān)性最明顯。IL-1、TNF-α和IL-6不僅導(dǎo)致軸突損傷，而且促進(jìn)神經(jīng)元-免疫溝通，增加緩激肽、血清素和組胺的釋放。這些介質(zhì)能夠增強(qiáng)促炎過(guò)程，是傷害感受器的敏化劑，因此在CIPN病的發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。TNF-α和IL-1β還可以直接影響A-和C-纖維，引起這些神經(jīng)自發(fā)放電，這與紫杉醇引起的急性和慢性疼痛有關(guān)?？筎NF-α藥物或IL-1受體激動(dòng)劑可以預(yù)防紫杉醇引起的疼痛。研究表明抗炎細(xì)胞因子IL-4和相關(guān)的STAT信號(hào)通路降低，會(huì)引起促炎細(xì)胞因子如IL-1和TNF-α增加，IL-4的增加可以減輕紫杉醇誘導(dǎo)的CIPN 。有研究提出抗炎因子IL-10的增加也有助于CIPN的恢復(fù)。

此外，據(jù)報(bào)道，趨化因子C-X-C基序趨化因子配體1(CXCL1)、C-X-C基序趨化因子配體12(CXCL12)和C-X3-C基序趨化因子配體1(CX3CL1)參與紫杉醇暴露后的免疫反應(yīng)。一方面，抑制CXCL1能夠逆轉(zhuǎn)紫杉醇誘導(dǎo)的機(jī)械性痛覺(jué)超敏。另一方面，在紫杉醇治療后，發(fā)現(xiàn)CXCL1的受體CXCR2和PI3Kγ上調(diào)，可能導(dǎo)致機(jī)械性超敏反應(yīng)。紫杉醇治療后CXCL12表達(dá)增加，并與脊髓背角神經(jīng)元興奮性突觸后電流增加相關(guān)。CXCL12可誘導(dǎo)機(jī)械性痛覺(jué)超敏，抑制CXCL12信號(hào)通路可改善紫杉醇誘導(dǎo)的機(jī)械性痛覺(jué)超敏。作為先天免疫系統(tǒng)的另一部分，補(bǔ)體系統(tǒng)通過(guò)補(bǔ)體成分3(C3)激活與紫杉醇誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病變相聯(lián)系。在體外，紫杉醇增強(qiáng)了C3的激活，而敲除C3后改善了紫杉醇誘導(dǎo)的觸覺(jué)敏感性并增加了皮內(nèi)神經(jīng)纖維[20]。

3 CIPN的預(yù)防與治療

目前對(duì)CIPN的治療主要在化療藥物劑量的調(diào)整，即發(fā)生CIPN時(shí)減量或停藥，同時(shí)給予治療神經(jīng)性疼痛癥狀。美國(guó)國(guó)家癌癥研究所資助CIPN-directed臨床試驗(yàn),研究其預(yù)防(α硫辛酸,靜脈注射鈣/鎂、維生素E、乙酰左旋肉堿,或谷胱甘肽)和癥狀性治療(氨磷汀去甲替林、加巴噴丁、拉莫三嗪,局部阿米替林/氯胺酮,局部巴氯芬,阿米替林/氯胺酮,或度洛西汀)[21]。在這些研究中，只有度洛西汀被證明有助于減輕CIPN的神經(jīng)性疼痛[21]。近年來(lái)，關(guān)于免疫激活及炎癥因子在神經(jīng)痛發(fā)生機(jī)制方面的研究成為熱點(diǎn)，包括抗炎性因子[22]、抑制趨化因子[20]、敲除補(bǔ)體C3[20]、抑制膠質(zhì)細(xì)胞激活[15]等，不僅減輕了實(shí)驗(yàn)性CIPN的傷害行為，也減輕了周圍神經(jīng)損傷。這些數(shù)據(jù)表明，針對(duì)炎癥反應(yīng)的免疫治療策略可能對(duì)CIPN的管理有效。雖然初步證據(jù)表明這些干預(yù)措施有潛在的益處，但需要更大樣本規(guī)模的明確研究來(lái)確認(rèn)療效和明確風(fēng)險(xiǎn)。

4 結(jié) 論

隨著癌癥患者生存期的延長(zhǎng)，紫杉類藥物誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病變成為一個(gè)越來(lái)越大的問(wèn)題。可有效緩解疼痛并用作干預(yù)治療CIPN相關(guān)疼痛的鎮(zhèn)痛藥物數(shù)量非常有限，且這些藥物在CIPN中的療效明顯低于其他神經(jīng)性疼痛類型。盡管我們對(duì)CIPN的機(jī)制了解越來(lái)越多，這種臨床癥狀目前仍然是不可預(yù)防的。疼痛是一種復(fù)雜的現(xiàn)象，受多種調(diào)節(jié)因素的影響，包括性別、基因型和社會(huì)交際等，更好地了解CIPN的機(jī)制對(duì)于發(fā)現(xiàn)新的預(yù)防和治療方法是很重要的。目前關(guān)于神經(jīng)免疫、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、及促炎細(xì)胞因子在CIPN發(fā)生機(jī)制中的作用成為研究熱點(diǎn)，為了進(jìn)一步對(duì)抗藥物誘導(dǎo)的CIPN，需要識(shí)別藥物特有的免疫及神經(jīng)炎癥途徑。免疫調(diào)節(jié)治療對(duì)CIPN神經(jīng)炎癥通路的抑制可能在預(yù)防和改善化療藥物相關(guān)的疼痛周圍神經(jīng)病變方面帶來(lái)潛在的臨床效益。此外，早期檢測(cè)患者血液中的炎癥靶點(diǎn)可能是預(yù)測(cè)CIPN發(fā)病和病程的一個(gè)有前景的生物標(biāo)志物。