以呼吸系統(tǒng)癥狀首診的繼發(fā)性肺淋巴瘤臨床特征研究

巨 清，吳 蕾，宋 征，趙 峰，周 英

(1.空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，陜西 西安 710032； 2.空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院病理科，陜西 西安 710032)

淋巴瘤為起源自淋巴組織及淋巴結(jié)的免疫系統(tǒng)腫瘤，常累計(jì)部位為包括淋巴結(jié)、扁桃體、脾臟、肺及骨髓等，主要的臨床表現(xiàn)為進(jìn)展性無壓痛性淋巴結(jié)腫大及局部腫大。根據(jù)病理類型分為霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma，HL)及非霍奇金淋巴瘤(Non-hodgkin lymphoma，NHL)。肺是淋巴瘤常見的易受累部位之一，根據(jù)侵犯方式不同，分為原發(fā)性肺淋巴瘤(Primary pulmonary lymphoma，PPL)及繼發(fā)性肺淋巴瘤(Secondary pulmonary lymphoma，SPL)[1]。根據(jù)GLOBOCAN 2018年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，淋巴瘤在全球當(dāng)年1810萬新發(fā)腫瘤中占到了3.2%(其中0.4%為HL，2.8%為NHL)，死亡患者占到當(dāng)年960萬死亡患者的2.9%(其中0.3%為HL，2.6%為NHL)，該數(shù)據(jù)較2012年有明顯的增長[2]。由于SPL臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)特征缺乏特異性，很難與其他呼吸道常見疾病相鑒別，極易誤診誤治。本文回顧性分析了本科室12年間通過微創(chuàng)肺活檢確診的12例SPL患者臨床資料，描述其診斷過程，積累經(jīng)驗(yàn)，以期減少誤診。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科2008年1月至2020年12月經(jīng)肺部病理確診的SPL患者12例。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①首診于外院或我院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科；②病理證實(shí)肺淋巴瘤。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有惡性腫瘤或腫瘤家族史；②原發(fā)性肺淋巴瘤(PPL)[3]。在此時(shí)間段，我科共收治經(jīng)病理確診淋巴瘤患者19例，剔除1例既往有惡性腫瘤病史，6例原發(fā)性肺淋巴瘤，共入組SPL患者12例。本研究12例患者中，男7例，女5例，年齡25～66歲，平均50.08歲；黏膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤(Mucosa-associated lymphoid tissue，MALT)、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma，HL)、NK/T細(xì)胞淋巴瘤(NK/T cell lymphoma，NKTCL)、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(Diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)各2例，T淋巴母細(xì)胞性淋巴瘤(T lymphoblastic lymphoma，T-LBL)、漿細(xì)胞樣分化的淋巴瘤、漿細(xì)胞瘤、淋巴瘤樣肉芽腫(Lymphomatoid granulomatosis，LYG)各1例。本研究已獲得空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

1.2.1 檢索住院病歷，分析12例經(jīng)肺部病理確診的SPL患者一般資料，描述年齡、性別、臨床表現(xiàn)、血清指標(biāo)、胸部CT、微創(chuàng)肺活檢、病理特點(diǎn)及治療方案。

1.2.2 所有病例均于我院行胸部CT，由兩位具有6年肺部影像學(xué)經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師回顧性分析所有患者胸部CT圖像，觀察者對臨床和病理診斷均不知情。

1.2.3 病理科醫(yī)師主要通過形態(tài)學(xué)和免疫組化診斷淋巴瘤，對于診斷困難者行基因重排，所有患者均有肺部組織學(xué)及細(xì)胞學(xué)標(biāo)本，由一位具有10年淋巴瘤病理學(xué)經(jīng)驗(yàn)及一位具有10年肺部疾病病理學(xué)經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師分析所有患者病理特點(diǎn)。

2 結(jié) 果

2.1 臨床表現(xiàn) 12例患者均因呼吸系統(tǒng)癥狀首診于外院或我院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科。臨床表現(xiàn)為氣短7例，胸悶、干咳各5例，高熱、咳痰各4例，體重下降2例，背痛、聲音嘶啞、頭暈、雙下肢乏力、膿涕各1例。見表1。

2.2 血清學(xué)指標(biāo) 乳酸脫氫酶(Lactate dehydrogenase,LDH)、鐵蛋白(Serum ferritin,SF)、β2微球蛋白(β2microglobulin,β2-MG)超過一半患者均有不同程度升高，分別為7例(58.33%)，7例(58.33%)，8例(66.67%)，見表1。

表1 12例SPL患者臨床癥狀及血清指標(biāo)分析

2.3 胸部CT表現(xiàn) 12例患者入院前均于我院行胸部CT，均為多發(fā)病灶。多位于雙肺各葉段(Bilateral lung，BL)及右下葉(Right lower lobe，RLL)，分別5例及4例，其次右上葉(Right upper lobe，RUL)及左下葉(Left lower lobe，LLL)各3例，右中葉(Right middle lobe，RML)及左上葉(Left upper lobe，LUL)各2例，單肺多發(fā)病灶各1例，縱隔腫塊2例，胸膜多發(fā)結(jié)節(jié)1例，7例合并胸腔積液，僅2例伴縱隔淋巴結(jié)腫大。見表2。

表2 12例SPL患者胸部CT特征

單發(fā)腫塊伴多發(fā)肺結(jié)節(jié)伴實(shí)變影伴胸腔積液2例(圖1A)，單發(fā)腫塊伴實(shí)變影伴胸腔積液1例(圖2A、B)，實(shí)變影伴多發(fā)肺結(jié)節(jié)伴胸腔積液1例(圖3A)，單發(fā)腫塊伴多發(fā)肺結(jié)節(jié)1例(圖4A)，單發(fā)腫塊伴胸腔積液1例，索條影伴多發(fā)肺結(jié)節(jié)1例(圖5A、B)，雙肺彌漫磨玻璃結(jié)節(jié)伴胸腔積液1例(圖6A)，多發(fā)胸膜結(jié)節(jié)伴胸腔積液、僅表現(xiàn)為單發(fā)腫塊、僅表現(xiàn)為實(shí)變影、僅表現(xiàn)為多發(fā)肺結(jié)節(jié)各1例。見表2。

A：右肺門占位，右肺斑片狀高密度影，左肺上葉小結(jié)節(jié)；B：支氣管鏡見右肺中間段支氣管黏膜水腫并嵴性隆起，致管腔基本閉塞；C：光鏡下見異型細(xì)胞呈片狀排列，細(xì)胞核染色質(zhì)細(xì)膩，擠壓變形(HE染色，×200)

A～B：左肺上葉4.9 cm×2.3 cm軟組織腫塊影，雙肺散在實(shí)變影;C：Pax-5(+)(免疫組化染色，×200)

A：左肺上葉實(shí)變影，雙肺上葉多發(fā)小結(jié)節(jié)，左側(cè)胸腔積液；B：光鏡下見肺組織及黏膜內(nèi)淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及中性粒細(xì)胞浸潤，大片壞死(HE染色，×200)；C：EBER(+)(免疫組化染色，×200)

A：右肺中上葉支氣管周圍團(tuán)塊狀高密度影，臨近肺門及縱隔淋巴結(jié)腫大，雙肺散在小結(jié)節(jié)灶；B：光鏡下見淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)消失，嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，大細(xì)胞及RS樣細(xì)胞(HE染色，×200)；C：CD30(+)(免疫組化染色，×200)

2.4 微創(chuàng)肺活檢 本研究所有患者均未行開胸或電視輔助胸腔鏡(Video-assisted throracoscopic surgery,VATS)肺內(nèi)病變切除術(shù)及尸檢，均經(jīng)過1～3次不等的微創(chuàng)肺活檢。經(jīng)皮肺穿刺活檢術(shù)(Percutaneous transthoracic needle biopsy，PTNB)9例，經(jīng)支氣管鏡肺活檢術(shù)(Transbronchial lung biopsy,TBLB)2例(圖1B)，內(nèi)科胸腔鏡2例，超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下的經(jīng)支氣管針吸活檢(Endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspirate，EBUS-TBNA)1例。見表3。

2.5 病理表現(xiàn)及分型 1例光鏡下(胸膜)異型細(xì)胞核大，深染，胞漿稀少，浸潤性生長，經(jīng)免疫組化確診T-LBL。1例光鏡下見(胸膜)大量纖維組織增生，期間較多漿細(xì)胞及組織細(xì)胞浸潤，免疫組化支持漿細(xì)胞樣分化的淋巴瘤。1例光鏡下見纖維組織之間淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞彌漫浸潤，大量Dutcher小體，常圍繞血管分布，局部壞死，免疫組化支持漿細(xì)胞瘤。2例光鏡下見小細(xì)胞片狀排列，浸潤性生長，免疫組化支持MALT(圖2C)。2例光鏡下見淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)消失，纖維組織將其分割為結(jié)節(jié)狀，可見胞漿淡染的大細(xì)胞及RS樣細(xì)胞，可見嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，免疫組化支持HL(圖4B、C)。2例光鏡下見肺組織及黏膜內(nèi)淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及中性粒細(xì)胞浸潤，部分肺泡上皮增生，大片壞死，EBER原位雜交(+)，支持NKTCL(圖3B，C)。2例光鏡下見異型細(xì)胞呈片狀排列，細(xì)胞核染色質(zhì)細(xì)膩，擠壓變形，免疫組化支持DLBCL(圖6B、C)。1例光鏡下見纖維組織增生，慢性炎細(xì)胞浸潤，期間散在少許大細(xì)胞成分，細(xì)胞胞漿豐富，核形不規(guī)則，免疫組化支持LYG(圖5C)。

A、B：雙肺多發(fā)條索影，右肺上葉小結(jié)節(jié)；C：光鏡下見纖維組織增生，慢性炎細(xì)胞浸潤，期間散在少許大細(xì)胞成分，細(xì)胞胞漿豐富，核形不規(guī)則(HE染色，×200)。

2.6 治療情況 3例患者確診后放棄治療，1例患者確診后住院期間死亡。8例患者轉(zhuǎn)入血液科給予化療，于我院末次住院期間病情穩(wěn)定。

3 討 論

肺淋巴瘤根據(jù)原發(fā)病灶及侵犯位置不同可分為PPL及SPL。SPL較PPL更為常見，在臨床中發(fā)生率為10%～20%，國外研究中SPL在HL中約占38%，高于在NHL中的24%[4]。

SPL臨床癥狀無特異性，除呼吸道癥狀外，肺外癥狀也較常見，例如淺表淋巴結(jié)腫大，發(fā)熱，乏力等[5]。本組患者臨床癥狀以氣短、干咳、胸悶為主，分別為58.33%，41.67%及41.67%的患者，咳痰及高熱各4例(33.33%)。單純從臨床癥狀上鑒別，與肺炎、肺結(jié)核、結(jié)核性胸膜炎、肺癌等呼吸系統(tǒng)常見疾病相似，因此臨床易誤診，故需要結(jié)合后續(xù)的胸部影像學(xué)及病理學(xué)的支持。

SPL在肺內(nèi)的表現(xiàn)多種多樣，主要的病理基礎(chǔ)有[6]：①肺門及縱隔的淋巴結(jié)直接蔓延侵及肺部，形成邊緣清楚或模糊的結(jié)節(jié)或腫塊，可有分葉。②腫瘤細(xì)胞延血管或淋巴管播散，侵及肺間質(zhì)，致小葉間隔增厚或支氣管血管束增粗，最終形成間質(zhì)性病變。③腫瘤組織逐步浸潤，使肺泡間隔遭到破壞，肺內(nèi)出現(xiàn)實(shí)變及滲出。④彌漫性肺浸潤時(shí)，亦可出現(xiàn)類似于粟粒性肺結(jié)核樣的微小結(jié)節(jié)。

正是依據(jù)以上的病理生理基礎(chǔ)，故SPL的胸部影像學(xué)表現(xiàn)出多樣性，很少出現(xiàn)典型的特征。既往研究報(bào)道SPL影像學(xué)表現(xiàn)包括[6-9]：結(jié)節(jié)影(磨玻璃結(jié)節(jié)、粟粒樣結(jié)節(jié)或彌漫性網(wǎng)狀結(jié)節(jié))、腫塊影(單發(fā)或多發(fā))、實(shí)變影(斑片狀)。同時(shí)還可伴有支氣管通氣征、胸腔積液、結(jié)節(jié)或腫塊內(nèi)壞死空洞影、支氣管血管束增厚、小葉間隔增厚等。

本研究表現(xiàn)有肺結(jié)節(jié)的患者6例(50.00%)，肺腫塊影的患者6例(50.00%)，肺實(shí)變患者5例(41.67%)，其中9例(75.00%)患者為多種影像學(xué)表現(xiàn)混合，與既往研究相符，提示多樣性為SPL的影像學(xué)特點(diǎn)之一。僅3例患者為單一的結(jié)節(jié)或腫塊或?qū)嵶冇?，同時(shí)58.33%的患者合并胸腔積液。綜合以上SPL影像學(xué)特點(diǎn)可見，當(dāng)肺部出現(xiàn)單發(fā)腫塊和或多發(fā)結(jié)節(jié)和或?qū)嵶冴幱埃≡钸M(jìn)展緩慢，肺體積無縮小，伴或不伴胸腔積液，經(jīng)抗感染及其他常規(guī)治療效果不佳時(shí)，應(yīng)考慮到SPL的可能。

SPL實(shí)驗(yàn)室檢查也缺乏特異性，本研究顯示，超過一半的病人血清LDH、SF、β2-MG升高。SF升高見于某些感染性疾病、風(fēng)濕性和或炎癥性疾病及惡性腫瘤[10-11]。β2-MG是一種小的多肽輕鏈，是主要組織相容性復(fù)合體(Major histocompatibility complex，MHC)Ⅰ類抗原的一部分[12]，由所有有核細(xì)胞分泌，通常通過腎小球從血液中濾出，被腎小管上皮細(xì)胞重吸收和降解[10]，正常人β2-MG合成與釋放相當(dāng)恒定，具有顯著腫瘤負(fù)荷的、高細(xì)胞轉(zhuǎn)化率、高侵襲力的淋巴惡性腫瘤患者β2-MG可升高。多項(xiàng)研究表明血清β2-MG可作為DLBCL[13]及MALT[14]預(yù)后指標(biāo)。宋為娟等[15]則認(rèn)為SF、LDH、β2-MG可以作為惡性淋巴瘤的有效輔助診斷指標(biāo)。本研究中上述指標(biāo)在不同SPL患者中有不同程度的升高，提示在SPL的早期診斷中其升高應(yīng)引起充分重視。

SPL的病理診斷通常很棘手，主要取決于取樣的標(biāo)本及病理診斷水平。淋巴瘤繼發(fā)的病變(如肉芽腫)范圍遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于腫瘤本身的病變范圍。與上皮性腫瘤相比，淋巴瘤更難區(qū)分是淋巴瘤細(xì)胞，還是宿主對腫瘤的反應(yīng)細(xì)胞[16]。美國癌癥學(xué)會(huì)(American Cancer Society，ACS)建議應(yīng)根據(jù)形態(tài)學(xué)、表型、基因型、分子特征和分期進(jìn)行淋巴瘤早期診斷和亞型分類，因此診斷SPL需要獲取充足的組織標(biāo)本。通過有創(chuàng)檢查如VATS、開胸肺內(nèi)病灶切除術(shù)獲取足夠的組織標(biāo)本是肺淋巴瘤診斷和分類的基礎(chǔ)[17]。

然而這些有創(chuàng)檢查費(fèi)用高、術(shù)后并發(fā)癥多，術(shù)后恢復(fù)時(shí)間較長[17-18]。微創(chuàng)手術(shù)如TBLB及EBUS-TBLB、CT引導(dǎo)下PTNB、超聲引導(dǎo)下PTNB已成為一種更有效、安全、經(jīng)濟(jì)的替代方案[19-20]。EBUS是近年來的一項(xiàng)技術(shù)革新，不僅能檢查支氣管黏膜，還能檢查支氣管周圍組織[21]。Zhan等[22]通過Meta分析顯示EBUS-TBLB診斷周圍型肺癌敏感度為0.69，低于CT引導(dǎo)下PTNB的敏感度0.94，其優(yōu)勢在于安全性高。在目前的實(shí)踐中，CT引導(dǎo)下PTNB是診斷胸部病變的經(jīng)典方法，其簡單、快速，不需要全身麻醉，減少了侵入性手術(shù)的實(shí)施[23]。在我們的研究中，所有患者均是通過1～3次不等的微創(chuàng)肺活檢最終確診SPL，其中75%經(jīng)PTNB確診。

綜上所述，本文對我科收治SPL患者臨床特征進(jìn)行分析，提示胸部CT表現(xiàn)的多樣性為SPL的影像學(xué)特點(diǎn)，根據(jù)淋巴瘤多形態(tài)、多部位、多病灶等特點(diǎn)，當(dāng)與臨床表現(xiàn)不一致時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮SPL，同時(shí)結(jié)合血液LDH，SF，β2-MG等指標(biāo)異常，協(xié)助診斷。最終確診，還需要足量的組織病理支持。