《鉑類藥物晚期乳腺癌應(yīng)用專家共識(shí)（2020版）》解讀

康一坤 袁芃

乳腺癌是全球最常見的惡性腫瘤，占全球新增惡性腫瘤病例的11.7%，發(fā)病率超過(guò)肺癌及結(jié)直腸癌[1]。隨著各類新型藥物的不斷研發(fā)，乳腺癌治療逐步走向了精細(xì)化、個(gè)體化，而化療仍是晚期乳腺癌最重要的治療方式之一，其中鉑類藥物是其中常用的藥物。鉑類藥物（包括順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、洛鉑等）作用于細(xì)胞DNA，具有廣譜的抗瘤作用，是治療惡性腫瘤不可缺少的常用藥物[2]?！躲K類藥物晚期乳腺癌應(yīng)用專家共識(shí)（2020版）》深入探討了晚期乳腺癌中鉑類藥物的臨床應(yīng)用，旨在指導(dǎo)臨床醫(yī)師合理用藥，進(jìn)一步規(guī)范診療行為[3]。該共識(shí)基于可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，探討鉑類藥物在晚期乳腺癌中的應(yīng)用，為臨床診療提供重要指導(dǎo)，本文針對(duì)該共識(shí)進(jìn)行解讀。

1 合理使用化療藥物對(duì)晚期乳腺癌患者全生命周期管理至關(guān)重要

首先，共識(shí)對(duì)晚期乳腺癌進(jìn)行了定義。晚期乳腺癌包括局部晚期乳腺癌和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌。前者通常指腫瘤最大徑＞5 cm或侵犯周圍皮膚和肌肉，伴或不伴有腋窩淋巴結(jié)融合、內(nèi)乳淋巴結(jié)或同側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)侵犯的乳腺癌；后者指乳腺癌出現(xiàn)了遠(yuǎn)處組織和臟器的轉(zhuǎn)移。4%～6%的乳腺癌患者在首次診斷時(shí)已是晚期乳腺癌，其5年生存率約為20%[4-5]。即使乳腺癌被早期診斷并接受手術(shù)治療，仍有30%～50%的患者最終會(huì)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[6]。

目前，化療仍是晚期乳腺癌治療的重要部分，合理使用化療藥物對(duì)晚期乳腺癌患者全生命周期管理至關(guān)重要。通過(guò)優(yōu)化治療模式、合理使用化療藥物可緩解患者的臨床癥狀，改善生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。

2 鉑類藥物使用不局限于三陰性乳腺癌

鉑類藥物對(duì)多種腫瘤具有良好的抗腫瘤活性，屬于細(xì)胞周期非特異性藥物?？膳c腫瘤細(xì)胞內(nèi)的DNA結(jié)合阻止DNA的復(fù)制，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖，產(chǎn)生抗腫瘤作用[7]。自1978年第一代鉑類藥物順鉑在美國(guó)上市至今，鉑類藥物的新藥開發(fā)經(jīng)歷了近40年的發(fā)展歷程。目前，多種鉑類藥物已相繼被研發(fā)并應(yīng)用于臨床，雖然鉑類藥物的臨床應(yīng)用范圍不斷擴(kuò)展，但易引起耐藥。產(chǎn)生鉑類藥物耐藥的機(jī)制較多，包括藥物積聚的減少、藥物毒性的去除、機(jī)體對(duì)鉑類藥物誘導(dǎo)產(chǎn)生的DNA加合物耐受性的提高、DNA修復(fù)能力的增強(qiáng)等[8]。相較一代的順鉑，卡鉑、奈達(dá)鉑等二代鉑類藥物具有等效、低毒的特點(diǎn)，洛鉑、奧沙利鉑等三代鉑類藥物具有高效、低毒、不交叉耐藥的特點(diǎn)。

臨床中鉑類藥物的應(yīng)用相對(duì)局限，僅在三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）治療中考慮使用。實(shí)際中在HER-2陽(yáng)性、BRCA1/2基因突變、HR陽(yáng)性等晚期乳腺癌治療中，鉑類藥物均具有一定的療效，含鉑類化療方案可作為可選的治療方案。

3 鉑類藥物在局部晚期乳腺癌新輔助治療及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌解救治療中應(yīng)用廣泛

共識(shí)基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，將最新的鉑類藥物在晚期乳腺癌診療中的研究進(jìn)行了梳理，根據(jù)晚期乳腺的分子分型以及不同治療階段分別進(jìn)行深入探討，明確了在不同分子亞型中鉑類藥物的地位。

3.1 新輔助治療

共識(shí)中提及的新輔助治療主要針對(duì)不可手術(shù)的局部晚期乳腺癌患者，治療目的主要為縮小腫瘤，降低臨床分期，增加手術(shù)機(jī)會(huì)，評(píng)估藥物療效，指導(dǎo)患者后續(xù)治療的選擇。

Ⅱ期臨床試驗(yàn)NeoSphere研究[9]及Ⅲ期臨床試驗(yàn)TRAIN-2研究[10]結(jié)果均表明，紫杉類和鉑類藥物聯(lián)合靶向治療可作為HER-2陽(yáng)性乳腺癌新輔助治療的推薦方案。另外，Ⅲ期臨床試驗(yàn)KRISTINE研究[11]也證實(shí)了在曲妥珠單抗和帕妥珠單抗基礎(chǔ)上聯(lián)合使用多西他賽和卡鉑方案的療效。對(duì)于HER-2陽(yáng)性的局部晚期乳腺癌患者共識(shí)指出：新輔助治療應(yīng)以抗HER-2靶向治療為基礎(chǔ)，紫杉類和鉑類藥物聯(lián)合曲妥珠單抗或雙靶向治療（曲妥珠單抗、帕托珠單抗）可作為推薦方案。

GeparSixto研究[12]和CALGB 40 603研究[13]結(jié)果均表明，TNBC患者新輔助治療中加用卡鉑后病理完全緩解（pathological complete response，pCR）率顯著提高，但GEICAM/2006-03研究得出相反結(jié)論[14]。除順鉑和卡鉑以外，我國(guó)的一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，在蒽環(huán)、紫杉方案基礎(chǔ)上聯(lián)合洛鉑可提高pCR率（38.7%vs. 12.7%，P=0.001），客觀緩解率（objective response rate，ORR）也明 顯 提高（93.5%vs.73.0%,P=0.003）[15]。因此共識(shí)指出：對(duì)于HER-2陰性的局部晚期乳腺癌患者，除推薦使用蒽環(huán)、紫杉類方案外，可選擇含鉑類藥物作為新輔助化療方案，但由于缺乏隨機(jī)對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，目前尚不推薦含鉑類藥物作為HER-2陰性乳腺癌（包括TNBC）一線首選的新輔助化療方案。

因鉑類藥物可引起DNA損傷，破壞基因組穩(wěn)定性，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致BRCA基因突變的腫瘤細(xì)胞對(duì)鉑類藥物十分敏感。研究表明，在BRCA基因突變?nèi)橄侔┗颊咧惺褂庙樸K單藥行新輔助治療可達(dá)到61.0% pCR率[16]。GeparSixto研究中26例BRCA基因突變的乳腺癌患者也獲得了較高的pCR率，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（65.4%vs. 55.0%，P=0.33）[17]。BrighTNess研究[18]結(jié)果顯示，在TNBC患者中，聯(lián)合卡鉑方案可顯著提高pCR率，而在BRCA基因突變的亞組分析中未獲得陽(yáng)性結(jié)果。另外，INFORM研究[19]納入BRCA突變?nèi)橄侔┗颊?，含順鉑方案較多柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺方案未顯著提高pCR率。因此共識(shí)指出：對(duì)于BRCA基因突變的局部晚期乳腺癌患者，可考慮在新輔助化療方案中使用鉑類藥物，對(duì)提高新輔助療效有積極的影響。

3.2 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌解救化療

晚期乳腺癌解救治療的主要目的是控制疾病進(jìn)展，改善患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間。治療選擇應(yīng)綜合考慮患者一般情況、分子分型、既往治療情況（療效、不良反應(yīng)、耐受性）、腫瘤負(fù)荷等因素。研究表明，在曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇基礎(chǔ)上，聯(lián)合卡鉑可明顯改善HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者的ORR和中位無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS），且HER-2過(guò)表達(dá)患者的療效更為顯著[20]。共識(shí)指出，HER-2陽(yáng)性的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的一線治療應(yīng)以紫杉類聯(lián)合靶向治療為基礎(chǔ)，聯(lián)合鉑類藥物也可作為優(yōu)選方案之一。

目前，HER-2陰性乳腺癌一線化療方案以蒽環(huán)類、紫杉類藥物為主，化療方案包括單藥序貫化療或聯(lián)合化療。鉑類藥物在HER-2陰性乳腺癌中具有較高的有效率，對(duì)于既往蒽環(huán)類和紫杉類治療失敗的患者，含鉑類方案可作為其解救化療的選擇之一，特別是對(duì)于TNBC患者。共識(shí)主要提到Ⅱ期臨床試驗(yàn)TBCRC009[21]和Ⅲ期臨床試驗(yàn)CBCSG006[22]的研究結(jié)果，顯示鉑類藥物在HER-2陰性乳腺癌中具有較高的有效率。研究顯示，在蒽環(huán)、紫杉類藥物治療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌中使用洛鉑后PFS優(yōu)于順鉑（13.2個(gè)月vs. 4.7個(gè)月，P＜0.001）[23]。另有研究顯示，洛鉑聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱治療局部晚期及轉(zhuǎn)移性乳腺癌有效率約42.4%，腫瘤控制率為75.8%，中位緩解期為4個(gè)月，提示洛鉑作為具有中國(guó)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的鉑類藥物，對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌療效較好[24]。

攜帶BRCA基因突變的乳腺癌患者，其分子分型通常表現(xiàn)為TNBC，在BRCA基因突變型乳腺癌的解救化療中，優(yōu)先推薦鉑類藥物作為一線治療方案。然而關(guān)于腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑聯(lián)合鉑類藥物治療的療效研究[25-26]結(jié)果目前尚無(wú)統(tǒng)一觀點(diǎn)，仍需更多的臨床研究來(lái)證實(shí)。

4 關(guān)注鉑類藥物的不良反應(yīng)是保障療效的重點(diǎn)

目前，多種鉑類藥物相繼研發(fā)，為臨床提供更多選擇。一代鉑類藥物順鉑，大劑量化療時(shí)常見腎、耳、消化道不良反應(yīng)，且消化道不良反應(yīng)較重。卡鉑、奈達(dá)鉑等二代鉑類藥物療效相當(dāng)且毒性減弱。洛鉑、奧沙利鉑等三代鉑類藥物與其他藥物間的相互作用較小，且與順鉑無(wú)交叉耐藥性。在臨床中，奈達(dá)鉑主要用于食管癌、肺癌，奧沙利鉑主要用于結(jié)直腸癌、卵巢癌、胃癌等其他實(shí)體腫瘤，在乳腺癌中使用較少。鉑類藥物的不良反應(yīng)主要包括血液學(xué)毒性、消化道毒性、腎毒性、神經(jīng)毒性和過(guò)敏反應(yīng)。共識(shí)針對(duì)其預(yù)防與處理提出建議，以期最大程度地減輕患者痛苦，提高用藥依從性，改善生存質(zhì)量。

4.1 血液學(xué)毒性

骨髓抑制是鉑類藥物最常見的不良反應(yīng)，常表現(xiàn)為白細(xì)胞、血小板、紅細(xì)胞數(shù)量降低。因此，在化療過(guò)程中，需密切監(jiān)測(cè)患者的血液指標(biāo)，可通過(guò)使用粒細(xì)胞集落刺激因子、重組人促血小板生長(zhǎng)素、促紅細(xì)胞生成素等調(diào)節(jié)骨髓功能、糾正貧血。如果出現(xiàn)嚴(yán)重的Ⅳ度骨髓抑制，必要時(shí)給予輸血治療。

4.2 消化道毒性

鉑類藥物引起的消化道不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、納差、腹瀉、腹痛等，其中順鉑導(dǎo)致的惡心、嘔吐最為常見。通?？稍谟盟幥敖o予預(yù)防性止吐藥物或給予對(duì)癥、營(yíng)養(yǎng)支持治療。

4.3 腎毒性

鉑類藥物具有腎毒性，嚴(yán)重者可造成腎臟不可逆損害。其中，順鉑導(dǎo)致的腎不良反應(yīng)最為嚴(yán)重，奧沙利鉑和洛鉑的腎毒性不明顯。在臨床使用時(shí)，需注意動(dòng)態(tài)觀察腎功能指標(biāo)變化，同時(shí)使用水化利尿治療。

4.4 其他不良反應(yīng)

鉑類藥物其他不良反應(yīng)還包括神經(jīng)毒性、耳毒性、過(guò)敏等，用藥時(shí)需要密切監(jiān)測(cè)，一旦出現(xiàn)不良反應(yīng)需及時(shí)予以對(duì)癥處理及治療。

5 結(jié)語(yǔ)

鉑類藥物的使用不僅局限于TNBC，在局部晚期乳腺癌的新輔助治療和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的解救治療中應(yīng)用廣泛，對(duì)提高患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期具有重要意義。在臨床應(yīng)用中，應(yīng)針對(duì)不同種類鉑類藥物的不良反應(yīng)制定有效的防治策略，規(guī)范鉑類藥物使用。