• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    中藥皂苷類成分治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究進(jìn)展*

    2022-12-07 13:32:56劉紫薇劉麗芳
    云南中醫(yī)中藥雜志 2022年11期
    關(guān)鍵詞:柴胡皂苷薯蕷三萜

    劉紫薇,李 琪,劉麗芳

    (中國藥科大學(xué),江蘇 南京 210009)

    神經(jīng)系統(tǒng)是由神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞組成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò),負(fù)責(zé)對人體的控制及全身各系統(tǒng)之間的交流,在各項生理功能活動的調(diào)節(jié)中起主導(dǎo)作用。神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病,典型癥狀為頭痛、記憶力減退、癱瘓和癲癇發(fā)作。據(jù)統(tǒng)計,神經(jīng)系統(tǒng)疾病死亡人數(shù)約占全球死亡總?cè)藬?shù)的12%,已成為全世界第二大死亡原因[1-2]。其中,中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、亨廷頓病(HD)、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)以與衰老密切相關(guān)的進(jìn)行性神經(jīng)病變和損傷為主要特征,發(fā)病率最高且危害性較強[3]。然而,由于病因復(fù)雜,目前臨床上對各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療方法仍然是以保守治療為主[4]。因此,尋找和開發(fā)新的神經(jīng)保護(hù)藥物仍是當(dāng)前治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病過程中亟待解決的關(guān)鍵問題。中藥具有藥理作用廣泛、生物活性顯著等特點,在新藥開發(fā)中已被證明具有巨大的潛力。

    皂苷是一類常見的苷類中藥活性成分,由皂苷配基與糖、糖醛酸等縮合而成,根據(jù)苷元結(jié)構(gòu)的不同,主要分為三萜皂苷和甾體皂苷兩種類型。皂苷類化合物廣泛存在于五加科、傘形科、豆科、薯蕷科、百合科等藥材中,具有抗炎、抗氧化等多種生物活性[5]?,F(xiàn)代藥理研究表明皂苷類成分如人參皂苷、黃芪皂苷、柴胡皂苷、薯蕷皂苷等可通過多種途徑發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用,藥用價值高,療效確切。本文對具有神經(jīng)保護(hù)作用的中藥皂苷類成分進(jìn)行歸納總結(jié),以期為神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療藥物的研究與開發(fā)提供參考。本文所述的具有代表性的皂苷類化合物的結(jié)構(gòu)如圖1所示。

    圖1 代表性的具有神經(jīng)保護(hù)作用的皂苷類化合物的結(jié)構(gòu)

    1 三萜類皂苷

    三萜皂苷是一類苷元為三萜類化合物的糖苷,主要分布于五加科、豆科、遠(yuǎn)志科植物中,近年來對人參、黃芪、柴胡等藥材中的三萜皂苷類成分治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究較多。

    1.1 人參皂苷 人參(PanaxginsengC.A.Meyer)在我國已有上千年的應(yīng)用歷史,臨床上常用于治療中風(fēng)、口眼歪斜、半身不遂、手足麻木等疾病。人參皂苷是其主要活性成分,苷元多屬于達(dá)瑪烷型四環(huán)三萜,其中,人參皂苷Rg1、Rb1、Rb2、Rc、Rd和Re含量較高,在總皂苷中占比達(dá)90%以上[5]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,多種人參皂苷單體成分對神經(jīng)系統(tǒng)疾病均有明顯的作用。

    Chu等[6]將人參皂苷Rg1用于氧糖剝奪/再灌注(OGD/R)處理的PC12細(xì)胞模型和短暫性大腦中動脈閉塞(tMCAO)大鼠模型,發(fā)現(xiàn)其能劑量依賴性地減輕細(xì)胞損傷和大鼠缺血性損傷,這可能與抑制微小RNA-144(miR-144)活性,在翻譯水平上促進(jìn)核因子E2相關(guān)因子2/抗氧化反應(yīng)元件(Nrf2/ARE)通路,從而減輕I/R的氧化應(yīng)激有關(guān)。人參皂苷Rb1據(jù)報道也能通過激活Nrf2/ARE信號通路等途徑減輕戊四氮(PTZ)誘導(dǎo)的癲癇大鼠模型腦損傷和游離Mg2+誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷[7]。Kim等[8]比較了人參皂苷Rb1、Rb2、Rc、Rd、Rg1和Rg3對HT22小鼠海馬神經(jīng)元細(xì)胞中谷氨酸介導(dǎo)的神經(jīng)元毒性的保護(hù)作用,發(fā)現(xiàn)Rb1和Rb2的保護(hù)作用最強。另有研究表明人參皂苷Rd和人參皂苷Re均能通過抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng),減少CCl4引起的原代多巴胺能神經(jīng)元損傷和退化,并顯著保護(hù)酪氨酸羥化酶免疫反應(yīng)(TH+)神經(jīng)元的神經(jīng)突長度和數(shù)量,顯示出對PD的治療潛力[9]。人參皂苷Rg3也能通過降低活性氧(ROS)水平,減輕多巴胺能神經(jīng)損傷,對魚藤酮誘導(dǎo)的PD小鼠具有保護(hù)作用[10]。人參皂苷Rg2可通過增強磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信號通路,改善β-淀粉樣蛋白(25-35)(Aβ25-35)誘導(dǎo)的AD大鼠認(rèn)知功能障礙[11]。此外,人參皂苷Rh2通過調(diào)節(jié)膽堿能傳遞、抑制氧化應(yīng)激等多種途徑,改善東莨菪堿誘導(dǎo)的小鼠記憶功能障礙,也有望成為治療AD的候選藥物[12]。

    1.2 黃芪皂苷 黃芪為傳統(tǒng)的益氣類中藥,其皂苷類成分多為環(huán)阿屯烷型四環(huán)三萜皂苷,對于心腦血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等具有廣泛的藥理作用。其中黃芪甲苷(即黃芪皂苷IV)的活性最為顯著,對PD、I/R、精神分裂癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病均有顯著的治療效果。

    黃芪甲苷能激活Janus激酶2/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3(JAK2/STAT3)信號通路,抑制炎性因子釋放,減輕氧化應(yīng)激,促進(jìn)線粒體自噬,從而減輕PD小鼠模型多巴胺能神經(jīng)元丟失和行為缺陷[13]。在I/R相關(guān)模型中,黃芪甲苷可通過調(diào)節(jié)沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1/微管相關(guān)蛋白tau(SIRT1/MAPT)信號通路,改善大鼠神經(jīng)功能缺損,縮小腦梗死面積,并通過促進(jìn)細(xì)胞自噬,提高OGD/R處理的HT22細(xì)胞的存活率[14]。在LPS誘導(dǎo)的腦內(nèi)皮細(xì)胞系bEnd.3細(xì)胞及小鼠模型中,黃芪甲苷可上調(diào)TJ蛋白(如ZO-1、Occludin和Claudin-5)的表達(dá),抑制炎癥反應(yīng),同時激活Nrf2抗氧化途徑,通過作用于血腦屏障以發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[15]。黃芪甲苷還能逆轉(zhuǎn)精神分裂癥大鼠的焦慮和抑郁樣行為,改善記憶障礙,并恢復(fù)多巴胺(DA)、血清素(5-HT)和單胺氧化酶(MAO-A)水平[16]。此外,黃芪皂苷I也能通過調(diào)控PI3K-Akt/NF-κB通路,抑制LPS誘導(dǎo)的BV-2小膠質(zhì)細(xì)胞激活,具有治療多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的潛力[17]。劉建春等[18]研究發(fā)現(xiàn),黃芪總皂苷對實驗性自身免疫性腦脊髓炎小鼠也具有保護(hù)作用,其機制可能與降低炎性因子水平、上調(diào)BDNF和GAP-43等神經(jīng)營養(yǎng)因子有關(guān)。

    1.3 柴胡皂苷 柴胡因其疏肝解郁的傳統(tǒng)功效,已被廣泛應(yīng)用于抑郁癥的治療研究。其皂苷類成分主要為齊墩果烷型五環(huán)三萜皂苷,以柴胡皂苷a和柴胡皂苷d為主,在I/R、AD、脊髓損傷、癲癇等疾病模型中顯示出良好的藥效。

    朱雙龍等[19]研究發(fā)現(xiàn),柴胡皂苷a對大鼠急性脊髓損傷具有保護(hù)作用,可能是通過抑制NF-κB信號通路,減輕機體炎癥反應(yīng),同時下調(diào)腦組織水通道蛋白(AQP4)的表達(dá),消除組織水腫從而發(fā)揮作用。柴胡皂苷a也能通過上調(diào)SIRT1表達(dá),抑制氧化應(yīng)激反應(yīng),對I/R大鼠模型的海馬神經(jīng)元損傷起到緩解作用[20]。單萍等[21]將柴胡皂苷a應(yīng)用于PTZ處理的小鼠海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞模型,發(fā)現(xiàn)其不僅能夠有效抑制細(xì)胞增殖,下調(diào)腺苷激酶(ADK)表達(dá),降低神經(jīng)興奮性,還能夠逆轉(zhuǎn)多種多藥轉(zhuǎn)運蛋白的高表達(dá),抑制細(xì)胞耐藥性的產(chǎn)生,因而具有治療難治性癲癇的應(yīng)用前景。柴胡皂苷d被發(fā)現(xiàn)可以通過減少海馬中的Aβ斑塊沉積、減緩神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化來改善3xTg-AD小鼠的記憶障礙,其作用機制與抑制NF-κB活化進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡和炎癥有關(guān)[22]。柴胡皂苷d還可以通過下調(diào)升高的血清皮質(zhì)酮水平,減輕糖皮質(zhì)激素受體表達(dá)和核易位的抑制,增強下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸功能,促進(jìn)海馬中神經(jīng)元的產(chǎn)生,緩解不可預(yù)測的慢性輕度應(yīng)激(UCMS)誘導(dǎo)的大鼠抑郁樣行為[23]。此外,柴胡皂苷b2也被發(fā)現(xiàn)能夠減輕皮質(zhì)酮誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞損傷,其作用機制與抑制p38/NF-κB信號通路、減少線粒體凋亡,以及調(diào)控D-谷氨酰胺和D-谷氨酸代謝有關(guān),因此也具有被開發(fā)成為抑郁癥治療藥物的潛力[24]。

    1.4 其他三萜皂苷 羅漢果皂苷是一種來源于葫蘆科中藥羅漢果的四環(huán)三萜皂苷,其苷元結(jié)構(gòu)為葫蘆烷型。據(jù)報道,羅漢果皂苷V及其腸道菌群代謝產(chǎn)物11-oxo-mogrol對MK801誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷和小鼠精神分裂癥樣行為均有緩解作用,可能與促進(jìn)神經(jīng)突生長、抑制細(xì)胞凋亡和Ca2+釋放有關(guān)[25]。此外,羅漢果皂苷可以通過調(diào)節(jié)氨基酸合成、脂質(zhì)代謝和腦-腸軸穩(wěn)態(tài),改善PD小鼠的運動障礙[26]。積雪草苷是一種從積雪草中分離得到的烏蘇烷型五環(huán)三萜皂苷,已被用于脊髓損傷的臨床治療。Fan等[27]研究發(fā)現(xiàn),積雪草苷可以改善脊髓損傷大鼠神經(jīng)元的形態(tài)完整性并恢復(fù)其運動功能,這可能是通過增加神經(jīng)氨酸,下調(diào)TNF-α和caspase-3水平,抑制炎癥反應(yīng)和神經(jīng)元凋亡以發(fā)揮作用。通過控制細(xì)胞質(zhì)和囊泡中的多巴胺水平,減輕其毒性作用,上調(diào)紋狀體磷脂酰肌醇(PI),維持有效的突觸功能,積雪草苷也可對PD相關(guān)的其他模型發(fā)揮治療作用[28]。白頭翁皂苷是從毛莨科中藥白頭翁的根中提取得到的一類皂苷,含有多種羽扇豆烷型五環(huán)三萜皂苷。牛童童等[29]研究發(fā)現(xiàn),白頭翁皂苷B4可能通過增強Bcl-2表達(dá)、下調(diào)Bax和Caspase-3表達(dá),抑制鏈脲佐菌素(STZ)誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模型的視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞凋亡,具有治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的潛力。白頭翁皂苷A3也被發(fā)現(xiàn)能夠比經(jīng)典抗抑郁藥更快速地減輕UCMS觸發(fā)的小鼠抑郁樣行為,其作用機制與上調(diào)小鼠海馬突觸中含GluA1亞基的α-氨基羥甲基惡唑丙酸受體(AMPAR)蛋白表達(dá),恢復(fù)海馬CA1區(qū)的興奮性神經(jīng)傳遞有關(guān)[30]。此外,竹節(jié)參皂苷、絞股藍(lán)皂苷、木通皂苷、遠(yuǎn)志皂苷等多種三萜類皂苷也顯示出廣泛的神經(jīng)保護(hù)活性[31-34]。

    2 甾體類皂苷

    甾體皂苷是一類由螺甾烷類化合物與糖基結(jié)合而成的甾體苷類,主要分布于薯蕷科、百合科、石蒜科等單子葉植物中。近年來對甾體皂苷類成分治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究較少,主要集中在薯蕷、延齡草、知母、黃精等藥材中。

    2.1 薯蕷皂苷 薯蕷皂苷廣泛分布于多種植物中,在穿龍薯蕷和盾葉薯蕷的根莖中含量較為豐富,具有祛痰、舒筋活血、消食利水等作用?,F(xiàn)代藥理研究表明薯蕷皂苷在蛛網(wǎng)膜下腔出血、I/R、AD等疾病中具有良好的治療作用。

    據(jù)報道薯蕷皂苷在體外可劑量依賴性地提高原代皮質(zhì)神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng)系統(tǒng)中的細(xì)胞活力,在體內(nèi)可抑制大鼠蛛網(wǎng)膜下腔出血后的急性炎癥反應(yīng)、氧化損傷、神經(jīng)損傷和神經(jīng)細(xì)胞變性,具有改善蛛網(wǎng)膜下腔出血后早期腦損傷的潛力[35]。在I/R相關(guān)模型中,薯蕷皂苷通過抑制高遷移率組蛋白1(HMGB-1)的表達(dá)及其核易位,阻斷Toll樣受體4/髓樣分化因子初次應(yīng)答基因88/TNF受體相關(guān)因子6(TLR4/MyD88/TRAF6)信號通路,保護(hù)PC12細(xì)胞和原代皮質(zhì)神經(jīng)元免受OGD/R損傷,防止MCAO大鼠腦損傷[36]。另有研究發(fā)現(xiàn)3β-雙水楊酰薯蕷皂苷元對于I/R損傷的神經(jīng)保護(hù)作用可能與激活PI3K/Akt信號通路、減少細(xì)胞凋亡和抑制氧化應(yīng)激有關(guān)[37]。Qi等[38]利用體外H2O2處理的PC12細(xì)胞和體內(nèi)d-半乳糖誘導(dǎo)的衰老大鼠模型進(jìn)行研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)薯蕷皂苷能降低ROS和LDH水平,提高PC12細(xì)胞活力,改善衰老大鼠的空間學(xué)習(xí)能力和記憶力,逆轉(zhuǎn)神經(jīng)細(xì)胞的病理變化,其作用機制與調(diào)節(jié)MAPK和Nrf2/ARE信號通路以減少氧化應(yīng)激,抑制TNF-α、IL-1β、IL-6、CYP2E1和HMGB1的mRNA或蛋白質(zhì)水平以減輕炎癥有關(guān)。另一方面,薯蕷皂苷還能通過上調(diào)神經(jīng)保護(hù)性SIRT3的表達(dá),誘導(dǎo)自噬體和自噬溶酶體形成,提高自噬相關(guān)蛋白Beclin-1和LC3-II的水平,激活細(xì)胞自噬,顯著抑制Aβ1-42寡聚體誘導(dǎo)的HT22細(xì)胞神經(jīng)毒性,具有減少AD中的神經(jīng)元損傷或死亡的應(yīng)用前景[39]。

    2.2 其他甾體皂苷 延齡草是一味來源于百合科的傳統(tǒng)中藥,臨床上常用于治療顱腦損傷、高血壓和頭痛。延齡草總皂苷可上調(diào)GSK-3β中Ser9的磷酸化水平,下調(diào)磷酸化β-catenin和腦衰反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白-2(CRMP-2)的表達(dá),增強大鼠缺血性卒中后內(nèi)源性少突膠質(zhì)細(xì)胞再生和軸突重塑,表明其對缺血性中風(fēng)后的腦灰質(zhì)和白質(zhì)損傷具有神經(jīng)修復(fù)的潛力[40]。在創(chuàng)傷性脊髓損傷大鼠模型中,Chen等[41]研究發(fā)現(xiàn),延齡草皂苷能夠下調(diào)miR-155-3p的表達(dá),減弱p62的表達(dá)并上調(diào)Rheb/mTOR信號通路,激活自噬,抑制細(xì)胞凋亡,從而減輕脊髓損傷和水腫,修復(fù)受損神經(jīng)元,促進(jìn)脊髓功能恢復(fù)。知母為百合科多年生草本植物,具有清熱降火、養(yǎng)陰潤燥之效。研究發(fā)現(xiàn)知母皂苷元可能通過上調(diào)蛋白磷酸酶PP2A表達(dá)、下調(diào)蛋白激酶CDK5和GSK3β活性,抑制岡田酸引起的小鼠海馬tau蛋白過度磷酸化,減輕突觸可塑性損傷,并對神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞激活和神經(jīng)元丟失引起的小鼠空間學(xué)習(xí)記憶障礙起保護(hù)作用[42]。此外,知母皂苷Officinalisinin Ⅰ 被發(fā)現(xiàn)能夠通過促進(jìn)胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和BDNF的產(chǎn)生,增強谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)活性,有效降低糖尿病小鼠的血糖,并對其中樞神經(jīng)損傷產(chǎn)生保護(hù)作用[43]。黃精總皂苷據(jù)報道也能通過回調(diào)慢性應(yīng)激大鼠海馬和大腦皮層神經(jīng)元中被抑制的BDNF和TrkB表達(dá)而發(fā)揮抗抑郁作用[44]。

    3 小結(jié)

    神經(jīng)系統(tǒng)疾病已成為世界范圍內(nèi)致人類殘疾和死亡的重要原因,嚴(yán)重威脅了全球公共衛(wèi)生安全。隨著中藥認(rèn)同感的增強,越來越多的學(xué)者對中藥的神經(jīng)保護(hù)作用產(chǎn)生了濃厚的興趣。本文對人參皂苷、黃芪皂苷、柴胡皂苷和薯蕷皂苷等皂苷類成分對于各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療作用的研究進(jìn)行了綜述,結(jié)果表明皂苷類成分可通過抗炎、抑制氧化應(yīng)激、抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡,促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞增殖或再生、調(diào)節(jié)自噬等多種途徑,調(diào)控miR-144/Nrf2/ARE、PI3K/Akt、TLR4/MyD88/TRAF6等多條信號通路,在神經(jīng)細(xì)胞損傷和腦缺血/再灌注損傷、亨廷頓病、阿爾茲海默病、帕金森病、抑郁等疾病模型中發(fā)揮治療作用。然而,目前的研究大多集中在細(xì)胞和動物模型,缺乏臨床應(yīng)用研究,皂苷類成分生物利用度低、吸收后各成分是否存在相互作用等問題仍未可知,具體的作用靶點仍不明確,典籍中記載有“益智”作用的多種含皂苷類成分的中藥尚缺乏研究。本文所綜述的幾種中藥皂苷類成分療效明確,在今后的研究中應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步深入其作用機制探索,促使其早日開發(fā)成各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療藥物,并為篩選新藥提供潛在的靶點。

    猜你喜歡
    柴胡皂苷薯蕷三萜
    柴胡總皂苷的大鼠體內(nèi)代謝特征譜研究
    對經(jīng)方薯蕷丸的認(rèn)識及臨床思考
    澤瀉原三萜、降三萜和倍半萜的分離及其抗炎活性研究
    薯蕷皂苷及兩種衍生固定相的制備、表征及性能評價
    HPLC-CAD法測定不同產(chǎn)地柴胡藥材中柴胡皂苷
    中成藥(2018年4期)2018-04-26 07:13:09
    薯蕷皂苷元納米混懸液的制備
    中成藥(2017年9期)2017-12-19 13:34:28
    一測多評法同時測定消癥微丸中4種柴胡皂苷
    中成藥(2017年8期)2017-11-22 03:18:49
    HPLC測定不同產(chǎn)地粉萆薢中原薯蕷皂苷和薯蕷皂苷含量
    佩氏靈芝中三個新三萜
    茯苓皮總?cè)频瓮柚苽涔に嚨膬?yōu)化
    中成藥(2016年4期)2016-05-17 06:08:05
    国产成人福利小说| 国产精品电影一区二区三区| 亚洲国产精品999在线| 亚洲av电影不卡..在线观看| 麻豆成人午夜福利视频| 午夜福利视频1000在线观看| 国产色爽女视频免费观看| 舔av片在线| 欧美精品国产亚洲| 一级a爱片免费观看的视频| 精品一区二区三区人妻视频| 一个人看的www免费观看视频| 欧美激情久久久久久爽电影| 欧美日本视频| 一本综合久久免费| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 日韩欧美精品v在线| 国产三级黄色录像| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 亚洲第一电影网av| 国产欧美日韩精品一区二区| 国产精品98久久久久久宅男小说| 悠悠久久av| 成人三级黄色视频| 国产精品精品国产色婷婷| 最近在线观看免费完整版| 在线播放国产精品三级| 看十八女毛片水多多多| 亚洲美女黄片视频| 一区福利在线观看| 日本a在线网址| 欧美色欧美亚洲另类二区| 免费人成在线观看视频色| 在线观看免费视频日本深夜| 我的女老师完整版在线观看| 亚洲av免费高清在线观看| 亚洲第一电影网av| 国产极品精品免费视频能看的| 午夜a级毛片| 免费观看人在逋| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 赤兔流量卡办理| av在线蜜桃| 久久久久久九九精品二区国产| 久久久久久大精品| 精品久久久久久,| 久久久久久大精品| 美女cb高潮喷水在线观看| bbb黄色大片| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 国产精品乱码一区二三区的特点| 午夜福利18| 九九热线精品视视频播放| 麻豆国产av国片精品| 午夜久久久久精精品| 伦理电影大哥的女人| 亚洲成人久久性| 亚洲美女视频黄频| 欧美性猛交黑人性爽| 搡老妇女老女人老熟妇| 十八禁人妻一区二区| 欧美色欧美亚洲另类二区| 人人妻人人看人人澡| 成人毛片a级毛片在线播放| 日本精品一区二区三区蜜桃| 最后的刺客免费高清国语| 日本在线视频免费播放| 成年女人看的毛片在线观看| 日本 av在线| 亚洲专区中文字幕在线| 亚洲五月天丁香| 国产伦人伦偷精品视频| 在线观看美女被高潮喷水网站 | 俄罗斯特黄特色一大片| 欧美成人性av电影在线观看| 欧美黑人巨大hd| 色播亚洲综合网| 国产成人欧美在线观看| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 久久精品国产亚洲av天美| 丁香六月欧美| 国产三级在线视频| 亚州av有码| www.999成人在线观看| 免费av毛片视频| h日本视频在线播放| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 国产一区二区在线av高清观看| 中国美女看黄片| 午夜福利成人在线免费观看| 中文字幕高清在线视频| 少妇高潮的动态图| 嫩草影视91久久| 香蕉av资源在线| 乱人视频在线观看| 三级毛片av免费| 国产精品永久免费网站| 色综合婷婷激情| 真人做人爱边吃奶动态| 极品教师在线视频| 男女那种视频在线观看| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 亚洲成人久久性| 少妇被粗大猛烈的视频| 搡女人真爽免费视频火全软件 | 99国产精品一区二区蜜桃av| 最近在线观看免费完整版| 麻豆av噜噜一区二区三区| 亚洲久久久久久中文字幕| av在线老鸭窝| 久久久久免费精品人妻一区二区| 亚洲色图av天堂| 色哟哟哟哟哟哟| 午夜福利欧美成人| 听说在线观看完整版免费高清| 亚洲国产色片| 搡老熟女国产l中国老女人| 人人妻人人澡欧美一区二区| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 成人性生交大片免费视频hd| 欧美日本视频| 黄色女人牲交| 高清毛片免费观看视频网站| 91在线观看av| 男女下面进入的视频免费午夜| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 久久久国产成人免费| 欧美3d第一页| 久久久久久久亚洲中文字幕 | 亚洲国产欧洲综合997久久,| 国产精品免费一区二区三区在线| 观看美女的网站| 十八禁人妻一区二区| 国内精品久久久久久久电影| 中文字幕久久专区| 亚洲在线自拍视频| 国产白丝娇喘喷水9色精品| av在线蜜桃| 91av网一区二区| 亚洲av免费在线观看| 日韩欧美免费精品| 一进一出抽搐动态| 国产在线精品亚洲第一网站| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 精品久久久久久久久亚洲 | 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 亚洲av一区综合| 久久午夜亚洲精品久久| 午夜久久久久精精品| 韩国av一区二区三区四区| 在线观看免费视频日本深夜| 一区福利在线观看| 91在线精品国自产拍蜜月| 国产人妻一区二区三区在| 国产亚洲精品av在线| 亚洲精品成人久久久久久| 亚洲精品影视一区二区三区av| 亚洲人成网站高清观看| 一级a爱片免费观看的视频| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 国产免费一级a男人的天堂| 欧美性猛交黑人性爽| 中出人妻视频一区二区| 精品不卡国产一区二区三区| 精品久久久久久久久av| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 国产成人欧美在线观看| 成年女人看的毛片在线观看| 51午夜福利影视在线观看| 高清在线国产一区| 亚洲国产高清在线一区二区三| www.色视频.com| 嫩草影院入口| 国产伦精品一区二区三区四那| 此物有八面人人有两片| 天堂动漫精品| 精品久久久久久久久亚洲 | 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 亚洲三级黄色毛片| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 日韩中字成人| 国产精品爽爽va在线观看网站| 久久久久国内视频| 美女 人体艺术 gogo| av在线老鸭窝| 欧美激情久久久久久爽电影| 日韩欧美国产一区二区入口| 免费看美女性在线毛片视频| 亚洲在线自拍视频| 麻豆久久精品国产亚洲av| 黄片小视频在线播放| 俺也久久电影网| 成人精品一区二区免费| 国产精品一及| 桃色一区二区三区在线观看| 色哟哟哟哟哟哟| 一个人免费在线观看的高清视频| 麻豆成人午夜福利视频| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 丰满人妻一区二区三区视频av| 亚洲五月婷婷丁香| 亚洲,欧美,日韩| 国产高清激情床上av| 真人一进一出gif抽搐免费| netflix在线观看网站| 一a级毛片在线观看| 精品一区二区三区视频在线| 99久久九九国产精品国产免费| www.999成人在线观看| 亚洲一区高清亚洲精品| 亚洲国产高清在线一区二区三| 床上黄色一级片| 亚洲人成网站在线播| 国产乱人伦免费视频| 男人舔奶头视频| 欧美精品国产亚洲| 亚洲一区高清亚洲精品| 亚洲国产高清在线一区二区三| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 如何舔出高潮| 亚洲精品亚洲一区二区| 日本一二三区视频观看| 亚洲欧美日韩东京热| 久久精品国产清高在天天线| 日本一二三区视频观看| 亚洲在线观看片| 日本黄大片高清| 天堂√8在线中文| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 国产伦精品一区二区三区四那| 久久热精品热| 成人特级av手机在线观看| 性欧美人与动物交配| 久久精品91蜜桃| 免费大片18禁| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 美女免费视频网站| 男人和女人高潮做爰伦理| 国产精品一区二区免费欧美| 动漫黄色视频在线观看| 免费大片18禁| 中文字幕高清在线视频| 国产av不卡久久| 亚洲美女搞黄在线观看 | 国产精品98久久久久久宅男小说| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 国产色婷婷99| 国产91精品成人一区二区三区| 麻豆av噜噜一区二区三区| 午夜两性在线视频| 最近最新免费中文字幕在线| 老司机深夜福利视频在线观看| 99在线人妻在线中文字幕| 国产精品久久电影中文字幕| 村上凉子中文字幕在线| 禁无遮挡网站| 99久久99久久久精品蜜桃| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 99热精品在线国产| 深夜精品福利| 在线播放国产精品三级| 男女下面进入的视频免费午夜| x7x7x7水蜜桃| 国产高潮美女av| 男女视频在线观看网站免费| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 成人三级黄色视频| av女优亚洲男人天堂| 久久精品国产亚洲av涩爱 | 波多野结衣巨乳人妻| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 中文字幕免费在线视频6| 亚洲精品亚洲一区二区| 国产真实乱freesex| 内射极品少妇av片p| 精品一区二区免费观看| 精品日产1卡2卡| 欧美日韩综合久久久久久 | 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 久久午夜亚洲精品久久| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 内射极品少妇av片p| 国产一区二区激情短视频| 国产综合懂色| 色在线成人网| 高清毛片免费观看视频网站| 黄色配什么色好看| 免费观看人在逋| 麻豆一二三区av精品| 男女床上黄色一级片免费看| 天堂影院成人在线观看| 搡女人真爽免费视频火全软件 | 一个人免费在线观看电影| 高清在线国产一区| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 欧美乱妇无乱码| 亚洲av五月六月丁香网| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 在线播放无遮挡| 九色成人免费人妻av| 中文字幕免费在线视频6| 麻豆久久精品国产亚洲av| 亚洲黑人精品在线| 欧美不卡视频在线免费观看| 欧美zozozo另类| 脱女人内裤的视频| 亚洲乱码一区二区免费版| 欧美日韩乱码在线| 久久久久性生活片| 欧美不卡视频在线免费观看| 久久精品国产清高在天天线| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 在线看三级毛片| 日韩国内少妇激情av| 亚洲片人在线观看| 色精品久久人妻99蜜桃| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 精品国产亚洲在线| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 国产欧美日韩一区二区精品| 中文字幕高清在线视频| 亚洲国产精品sss在线观看| 夜夜爽天天搞| 国产成人a区在线观看| 日韩精品青青久久久久久| 亚洲av免费高清在线观看| 99视频精品全部免费 在线| 99国产精品一区二区蜜桃av| 欧美最黄视频在线播放免费| av国产免费在线观看| 亚洲人与动物交配视频| 国产乱人伦免费视频| 中文字幕熟女人妻在线| 精品人妻一区二区三区麻豆 | 欧美成人免费av一区二区三区| 97碰自拍视频| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 国产高清视频在线播放一区| 1024手机看黄色片| 身体一侧抽搐| 成人性生交大片免费视频hd| 国产乱人视频| 很黄的视频免费| 一进一出抽搐gif免费好疼| 欧美乱妇无乱码| 日韩中文字幕欧美一区二区| 成年人黄色毛片网站| 精品不卡国产一区二区三区| 嫁个100分男人电影在线观看| h日本视频在线播放| 亚洲国产精品成人综合色| 欧美精品啪啪一区二区三区| 69av精品久久久久久| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 狠狠狠狠99中文字幕| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 综合色av麻豆| 亚洲午夜理论影院| 我要看日韩黄色一级片| 国产午夜精品论理片| 国产探花极品一区二区| а√天堂www在线а√下载| 国产亚洲精品av在线| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 国产熟女xx| 舔av片在线| netflix在线观看网站| or卡值多少钱| 特级一级黄色大片| 欧美zozozo另类| 欧美激情久久久久久爽电影| 日本 欧美在线| 欧美最新免费一区二区三区 | 国产午夜精品论理片| 18禁在线播放成人免费| 国产免费男女视频| 丝袜美腿在线中文| 一级黄色大片毛片| 一本久久中文字幕| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 午夜精品在线福利| 我的老师免费观看完整版| 午夜老司机福利剧场| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 国产一区二区在线av高清观看| 在线播放国产精品三级| 国产精品一及| 中文字幕久久专区| 久久久久久大精品| 国产精品99久久久久久久久| 国产精品爽爽va在线观看网站| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 日韩欧美国产在线观看| 久久这里只有精品中国| 亚洲天堂国产精品一区在线| 久久精品影院6| 国产精品野战在线观看| 美女xxoo啪啪120秒动态图 | 1024手机看黄色片| 欧美又色又爽又黄视频| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 久久久久精品国产欧美久久久| 丰满人妻一区二区三区视频av| 国产成人a区在线观看| 亚洲熟妇熟女久久| 18+在线观看网站| 最近视频中文字幕2019在线8| 欧美+日韩+精品| 精品免费久久久久久久清纯| 婷婷精品国产亚洲av| 一区二区三区免费毛片| 精品一区二区三区人妻视频| 亚洲欧美激情综合另类| 中文字幕人成人乱码亚洲影| 99久久成人亚洲精品观看| 国产精品久久久久久精品电影| 首页视频小说图片口味搜索| 欧美bdsm另类| 亚洲天堂国产精品一区在线| 床上黄色一级片| 亚洲成av人片在线播放无| 免费观看人在逋| 少妇高潮的动态图| 免费观看的影片在线观看| 日韩欧美 国产精品| 熟女人妻精品中文字幕| 亚洲国产精品999在线| 成熟少妇高潮喷水视频| 欧美午夜高清在线| 欧美一级a爱片免费观看看| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 国产熟女xx| 91久久精品国产一区二区成人| 在线观看免费视频日本深夜| 能在线免费观看的黄片| 深夜a级毛片| 久久精品国产亚洲av天美| 精品乱码久久久久久99久播| 免费观看精品视频网站| 哪里可以看免费的av片| 欧美日韩国产亚洲二区| 最近最新免费中文字幕在线| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 亚洲欧美激情综合另类| 男女下面进入的视频免费午夜| 乱码一卡2卡4卡精品| 床上黄色一级片| 色5月婷婷丁香| 日韩欧美免费精品| 搡老熟女国产l中国老女人| 日本免费a在线| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 97人妻精品一区二区三区麻豆| 亚洲人成伊人成综合网2020| 91字幕亚洲| 热99re8久久精品国产| 国产高清视频在线播放一区| 男人和女人高潮做爰伦理| 欧美日韩黄片免| 免费观看的影片在线观看| 精品不卡国产一区二区三区| 午夜福利视频1000在线观看| 国产精品影院久久| 免费黄网站久久成人精品 | 99久久99久久久精品蜜桃| 国产高清有码在线观看视频| 亚洲精品在线美女| 老司机午夜十八禁免费视频| 久久亚洲精品不卡| 欧美潮喷喷水| 欧美日韩乱码在线| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 可以在线观看的亚洲视频| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 亚洲不卡免费看| 国产欧美日韩精品亚洲av| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 日本精品一区二区三区蜜桃| 精品久久久久久久久久免费视频| 日韩欧美三级三区| 久久久久久久亚洲中文字幕 | 久久国产精品人妻蜜桃| 99热只有精品国产| av在线老鸭窝| 亚州av有码| 99精品在免费线老司机午夜| 国产精品三级大全| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 久久精品综合一区二区三区| 中文字幕高清在线视频| 九九热线精品视视频播放| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 亚洲av熟女| 伦理电影大哥的女人| 欧美成人一区二区免费高清观看| 大型黄色视频在线免费观看| 老司机福利观看| 五月玫瑰六月丁香| 91九色精品人成在线观看| 久久午夜福利片| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 极品教师在线视频| 一二三四社区在线视频社区8| 成人永久免费在线观看视频| 中国美女看黄片| 国产三级中文精品| 直男gayav资源| 欧美一区二区国产精品久久精品| 亚洲色图av天堂| 成人性生交大片免费视频hd| 午夜福利欧美成人| 免费人成在线观看视频色| 69人妻影院| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 嫩草影院入口| 熟女电影av网| 亚洲av免费高清在线观看| 悠悠久久av| 少妇人妻精品综合一区二区 | 少妇丰满av| 久久精品国产亚洲av天美| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 老女人水多毛片| 少妇的逼好多水| 国产精品人妻久久久久久| av视频在线观看入口| 1000部很黄的大片| 欧美极品一区二区三区四区| 亚洲av成人av| 黄色一级大片看看| 欧美色视频一区免费| 婷婷色综合大香蕉| 内地一区二区视频在线| 国产91精品成人一区二区三区| 精品一区二区三区av网在线观看| 国产三级黄色录像| netflix在线观看网站| 性色av乱码一区二区三区2| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 人妻制服诱惑在线中文字幕| 国产欧美日韩一区二区精品| 一a级毛片在线观看| av专区在线播放| 久久6这里有精品| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 国产精品久久电影中文字幕| 90打野战视频偷拍视频| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 老鸭窝网址在线观看| 国产成人啪精品午夜网站| 国产成人福利小说| 国产精品98久久久久久宅男小说| 精品无人区乱码1区二区| 久久久久久久久大av| 国产午夜精品论理片| 欧美激情在线99| 九九在线视频观看精品| 成人av在线播放网站| 亚洲成人精品中文字幕电影| 精品99又大又爽又粗少妇毛片 | 久久精品综合一区二区三区| 老司机深夜福利视频在线观看| 欧美激情在线99| 亚洲中文字幕日韩| 老司机午夜福利在线观看视频| 日本精品一区二区三区蜜桃| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 简卡轻食公司| 黄色女人牲交| 成人永久免费在线观看视频| 久9热在线精品视频| 国产高清激情床上av| 在线观看舔阴道视频| 一本一本综合久久| 国内揄拍国产精品人妻在线| 亚洲成av人片在线播放无| 青草久久国产| 精华霜和精华液先用哪个| 99精品在免费线老司机午夜| 久久午夜福利片| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区 | 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 欧美乱色亚洲激情| 成人无遮挡网站| 精品人妻偷拍中文字幕| 如何舔出高潮| 成人特级av手机在线观看| 日韩中文字幕欧美一区二区| 91麻豆av在线| 露出奶头的视频| 在线天堂最新版资源| 人妻久久中文字幕网| 国产亚洲欧美在线一区二区| 中文亚洲av片在线观看爽| 欧美成人免费av一区二区三区| 色综合站精品国产| 日本黄色视频三级网站网址| 亚洲av电影不卡..在线观看| 色综合站精品国产| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 午夜福利成人在线免费观看| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 色哟哟哟哟哟哟| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 日韩欧美免费精品| 日本免费一区二区三区高清不卡|