參麥注射液治療小兒病毒性心肌炎的系統(tǒng)評(píng)價(jià)*

陳景怡，俞赟豐，林 凡，王 穎，郭志華

(湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長(zhǎng)沙 410208)

病毒性心肌炎(viral myocarditis，VMC)是指因多種嗜心肌病毒感染，導(dǎo)致心肌細(xì)胞變性壞死、間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)及纖維滲出為主的一種疾病。VMC在小兒和青少年間發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)，已成為兒科常見疾病之一[1]，部分重癥患兒可并發(fā)心源性休克、心力衰竭，甚至在急性期后演變?yōu)閿U(kuò)張性心肌病。目前VMC尚無(wú)特效治療方法，常規(guī)治療雖取得一定的療效，但存在療程長(zhǎng)、易反復(fù)及藥物不良反應(yīng)多等缺陷，部分患者遷延不愈或遺留不同程度的后遺癥癥狀[2]。據(jù)報(bào)道，中醫(yī)藥治療小兒病毒性心肌炎具有多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)綜合作用，有良好的臨床療效[3]。因此，本研究以參麥注射液為對(duì)象，評(píng)估參麥注射液聯(lián)合常規(guī)方案治療小兒VMC的臨床療效，為參麥注射液的臨床應(yīng)用提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 檢索WanFang、VIP、CNKI、CBM 、PubMed、Embase、The Cochrane Library數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索國(guó)內(nèi)外發(fā)表的關(guān)于參麥注射液治療小兒病毒性心肌炎的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，時(shí)限自建庫(kù)至2021年9月。中文主題詞包括：參麥注射液、病毒性心肌炎。英文主題詞包括：Shenmai injection、viral myocarditis。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) (1)資料類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。(2)納入對(duì)象：符合病毒性心肌炎的基本診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，且為小兒患者(年齡≤13周歲)。(3)干預(yù)方案：試驗(yàn)組為參麥注射液聯(lián)合常規(guī)治療，對(duì)照組采用常規(guī)治療。(4)結(jié)局指標(biāo)：臨床總有效率、心電圖總有效率、心肌酶譜改變率(CK-MB、CK、LDH)。(5)排除標(biāo)準(zhǔn)：①個(gè)案報(bào)道、臨床經(jīng)驗(yàn)、綜述等；②研究設(shè)計(jì)為病例回顧研究或隊(duì)列研究；③納入對(duì)象涵蓋年齡>13周歲的患者。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料統(tǒng)計(jì)、文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 第一，確定研究的目標(biāo)文獻(xiàn)，根據(jù)檢索條件獲得相關(guān)文獻(xiàn)，運(yùn)用Endnote處理文獻(xiàn)，首先剔除重復(fù)納入文獻(xiàn)，再通過(guò)快速瀏覽標(biāo)題行第一輪篩查，再以查閱摘要關(guān)鍵信息行第二輪篩查，最后下載可能納入的剩余文獻(xiàn)并細(xì)查全文行三輪篩查，最終決定研究的目標(biāo)文獻(xiàn)。期間如有爭(zhēng)議或無(wú)法獲取研究數(shù)據(jù)，則由第三位研究人員裁定。采用預(yù)先設(shè)定的資料統(tǒng)計(jì)表進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，對(duì)象涵蓋：第一作者、發(fā)表年代、干預(yù)方案、研究中心、樣本量、總體療程、結(jié)局指標(biāo)。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，依據(jù)隨機(jī)方案、隱藏方案、干預(yù)盲法、測(cè)量盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告、其他偏倚七項(xiàng)指標(biāo)，按高風(fēng)險(xiǎn)、低風(fēng)險(xiǎn)、不清楚3種等級(jí)對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。質(zhì)量評(píng)價(jià)由兩名研究員獨(dú)立判斷，如有異議則由第三方裁決。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan5.3進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。二分類變量以相對(duì)危險(xiǎn)度和95%置信區(qū)間為數(shù)據(jù)分析結(jié)果統(tǒng)計(jì)量。連續(xù)性變量以標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差和95%置信區(qū)間為數(shù)據(jù)分析結(jié)果統(tǒng)計(jì)量。采用Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)分析異質(zhì)性，若Q檢驗(yàn)P>0.1且I2檢驗(yàn)I2<50%，提示研究間異質(zhì)性較小，則選取固定效應(yīng)模型分析；否則選取隨機(jī)效應(yīng)模型分析。采用TSA0.9軟件進(jìn)行試驗(yàn)序貫分析，若累計(jì)Z值達(dá)到傳統(tǒng)界值和TSA界值，則提示校正后結(jié)果一致，可作為確切證據(jù)[5]。采用 Stata15.0軟件進(jìn)行Harbord檢驗(yàn)，若假設(shè)檢驗(yàn)P>0.1，則不存在發(fā)表偏倚[6]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢出目標(biāo)文獻(xiàn)346篇，經(jīng)查重剔除和3輪篩查，審核選取10項(xiàng)目標(biāo)臨床研究[7-16]，選取的臨床研究皆為中文形式的文獻(xiàn)，總樣本量為697例，試驗(yàn)組353例，對(duì)照組344例。處理流程和篩查結(jié)果參見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索篩選流程圖

2.2 基本特征與文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 本項(xiàng)研究共參用10篇臨床研究文獻(xiàn)，基本信息參見表1。參用研究經(jīng)審核都符合對(duì)照試驗(yàn)的要求，其中2項(xiàng)研究明確指出隨機(jī)方案，10項(xiàng)研究未明確隱藏方案，10項(xiàng)研究未明確描述單盲或雙盲，10項(xiàng)研究結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)均為完整。應(yīng)用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，結(jié)果參見圖2。

表1 納入研究的基本特征表

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床總有效率 納入10個(gè)研究[7-16]。結(jié)果顯示：Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)提示研究間異質(zhì)性較小(P=0.14，I2=34%)，選用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明，參麥注射液聯(lián)用組應(yīng)用于小兒病毒性心肌炎的臨床總有效率大于常規(guī)治療組[RR=1.22，95%CI=(1.15，1.30)，P<0.00001]，見圖3。

圖3 參麥注射液聯(lián)用組治療小兒病毒性心肌炎臨床總有效率的Mate分析

2.3.2 心電圖總有效率 納入10個(gè)研究[7-16]。結(jié)果顯示：Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)提示研究間異質(zhì)性較大(P=0.09，I2=41%)，選用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明，參麥注射液聯(lián)用組應(yīng)用于小兒病毒性心肌炎的心電圖總有效率大于常規(guī)治療組[RR=1.21，95%CI=(1.11，1.30)，P<0.00001]，見圖4。

圖4 參麥注射液聯(lián)用組治療小兒病毒性心肌炎心電圖總有效率的Mate分析

2.3.3 CK-MB變化量 納入4個(gè)研究[11-14]。結(jié)果顯示：Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)提示研究間異質(zhì)性較大(P<0.00001，I2=98%)，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明，參麥注射液聯(lián)用組應(yīng)用于小兒病毒性心肌炎的CK-MB變化量與常規(guī)治療組相當(dāng)[MD=-15.17，95%CI=(-32.87，2.52)，P=0.09]，見圖5。

圖5 參麥注射液聯(lián)用組治療小兒病毒性心肌炎CK-MB變化量的Mate分析

2.3.4 CK變化量 納入4個(gè)研究[11-14]。結(jié)果顯示：Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)提示研究間異質(zhì)性較大(P<0.00001，I2=99%)，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明，參麥注射液聯(lián)用組應(yīng)用于小兒病毒性心肌炎的CK變化量與常規(guī)治療組相當(dāng)[MD=-51.71，95%CI=(-105.04，1.62)，P=0.06]，見圖6。

圖6 參麥注射液聯(lián)用組治療小兒病毒性心肌炎CK變化量的Mate分析

2.3.5 LDH變化量 納入4個(gè)研究[11-14]。結(jié)果顯示：Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)提示研究間異質(zhì)性較小(P=0.83，I2=0%)，選擇固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明，參麥注射液聯(lián)用組應(yīng)用于小兒病毒性心肌炎的LDH變化量?jī)?yōu)于常規(guī)治療組[MD=-28.12，95%CI=(-33.44，-22.80)，P<0.00001]，見圖7。

圖7 參麥注射液聯(lián)用組治療小兒病毒性心肌炎LDH變化量的Mate分析

2.4 試驗(yàn)序貫分析 采用TSA0.9軟件進(jìn)行試驗(yàn)序貫分析，設(shè)定 I 類錯(cuò)誤概率α=0.05，II類錯(cuò)誤概率β=0.20，總樣本量為期望信息值。設(shè)定臨床總有效率的試驗(yàn)組陽(yáng)性率為94.33%，對(duì)照組陽(yáng)性率為77.32%。結(jié)果顯示，累計(jì)Z值在第4項(xiàng)研究穿過(guò)TSA界值，TSA校正后結(jié)果與Meta一致，判定參麥注射液聯(lián)用組的臨床總有效率高于常規(guī)治療組具有確切證據(jù)，見圖8。

圖8 參麥注射液聯(lián)用組治療小兒病毒性心肌炎臨床總有效率的試驗(yàn)序貫分析圖

2.5 發(fā)表偏倚分析 以試驗(yàn)組事件率和對(duì)照組事件率為依據(jù)，采用 Harbord 加權(quán)線性回歸法對(duì)臨床總有效率的進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)估，結(jié)果顯示不存在發(fā)表偏倚(P=0.67)，見圖9。

圖9 臨床總有效率的Harbord檢驗(yàn)

3 討論

在中醫(yī)學(xué)中，小兒病毒性心肌炎屬于“胸痹”“心悸”“溫病”“怔忡”等范疇。其病位在心[17]，主要病因病機(jī)為兒童是“稚陰、稚陽(yáng)”之體，在此期間行氣未充、臟腑未盛、心陰不足、氣血虛弱，故不能抵御外邪[16]，因此濕熱疫毒之邪內(nèi)侵，傷及心且瘀血阻脈，使心氣陰兩虛而心脈失養(yǎng)，出現(xiàn)“虛、滯、瘀”的臨床表現(xiàn)。從其病因病機(jī)認(rèn)為小兒病毒性心肌炎主要治療多采用益氣養(yǎng)陰、清熱瀉火、安神養(yǎng)心等。參麥注射液是由《癥因脈治》中記載的“參冬飲”化裁而來(lái)的中藥注射劑，其主要成分為紅參(亦有用人參)和麥冬兩味藥材。紅參可以滋補(bǔ)陰津、強(qiáng)心補(bǔ)氣、健脾益肺，還能增強(qiáng)人體免疫力和調(diào)節(jié)內(nèi)分泌。麥冬用來(lái)滋陰潤(rùn)肺、養(yǎng)胃生津、清心除煩。兩藥配伍，可以養(yǎng)心陰、益心氣，氣陰充足則心腑得養(yǎng)，使小兒病毒性心肌炎的心悸、怔忡癥狀皆除[18]。

Meta分析結(jié)果顯示，參麥注射液聯(lián)用組對(duì)比僅用常規(guī)治療小兒病毒性心肌炎的臨床總有效率和心電圖總有效率更高，CK-MB、LDH等心肌酶變化量更優(yōu)，臨床總有效率的試驗(yàn)序貫分析顯示校正后該結(jié)論依然成立，可作為確切證據(jù)，提示參麥注射液聯(lián)用組應(yīng)用于小兒病毒性心肌炎的有效性優(yōu)于常規(guī)治療。納入研究中尚無(wú)不良反應(yīng)率的相關(guān)數(shù)據(jù)，故未進(jìn)行Meta分析，安全性有待檢驗(yàn)。

本項(xiàng)研究具有一定的局限性：(1)有10篇文獻(xiàn)都未描述隱藏方法，可能會(huì)導(dǎo)致選擇性偏倚。(2)有10篇未對(duì)干預(yù)盲法和測(cè)量盲法進(jìn)行描述，可能會(huì)導(dǎo)致實(shí)施偏倚和測(cè)量偏倚。(3)CK-MB、CK、LDH等心肌酶變化量的測(cè)量數(shù)據(jù)僅涵蓋4篇文獻(xiàn)，樣本量300例，納入研究基數(shù)和樣本總量較小，結(jié)果可信度低，有待進(jìn)一步研究。(4)納入文獻(xiàn)中無(wú)不良反應(yīng)率的研究數(shù)據(jù)，因此無(wú)法對(duì)本法的安全性進(jìn)行Meta分析。

根據(jù)文獻(xiàn)研究和臨床經(jīng)驗(yàn)對(duì)參麥注射劑治療小兒病毒性心肌炎提出幾點(diǎn)建議：第一，小兒病毒性心肌炎病位在心，治療應(yīng)注重調(diào)理心神，如理心氣、安心神、溫心陽(yáng)、養(yǎng)心血、滋心陰等。心肌炎早期以邪毒為主，因此早期治療應(yīng)注重清瀉邪毒，如李燕寧教授[19]提出的“解毒即是護(hù)心”。第二，“汗為心之液”，故在治療本病時(shí)，尤須重視調(diào)和營(yíng)衛(wèi)、固表止汗，且需要注意治療過(guò)程中不可用發(fā)汗太過(guò)之藥，如果發(fā)汗多則心脈更虧，病邪進(jìn)一步內(nèi)侵，恐生他癥[20]。第三，陳英和[21]提出參麥注射液加入5%的葡萄糖時(shí)，其pH值及溶媒皆發(fā)生變化，使其內(nèi)部成分也跟著發(fā)生變化，易導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生，因此建議臨床使用參麥注射液時(shí)應(yīng)選擇與它PH較近的輸液。且雖然參麥注射液成分為中藥提取而且僅有兩味藥材，但其產(chǎn)生的不良反應(yīng)不可忽視，故不能加大藥的劑量或作為補(bǔ)藥，而是需要按照處方用藥。

綜上所述，本項(xiàng)研究因受納入研究文獻(xiàn)的質(zhì)量及數(shù)量的影響，上述結(jié)論還需進(jìn)一步開展大樣本隨機(jī)雙盲試驗(yàn)的進(jìn)一步驗(yàn)證。