艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效及安全性分析

于廣榮

（濱?？h中醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，江蘇 濱海 224500）

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種全身性慢性自身免疫性疾病，其致病原因尚不明確。此病的病理改變主要以炎性滑膜炎為主，可損害人體的關(guān)節(jié)滑膜組織，使各個(gè)關(guān)節(jié)出現(xiàn)慢性嚴(yán)重性炎癥，并對(duì)軟骨、骨骼及肌腱造成破壞和侵蝕[1]。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者病情發(fā)展至晚期階段會(huì)發(fā)生關(guān)節(jié)畸形，同時(shí)伴有劇烈的疼痛感，使其落下終身殘疾，造成勞動(dòng)力受損，影響其正常生活，對(duì)其本人及其家庭帶來較大的負(fù)擔(dān)[2]。甲氨蝶呤是傳統(tǒng)的抗風(fēng)濕類藥物，為細(xì)胞毒性藥物，在治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中有著良好的效果。但單用一種藥物治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的長(zhǎng)期療效不理想[3-4]。研究指出，將甲氨蝶呤與艾拉莫德聯(lián)合應(yīng)用，能提高類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的治療結(jié)果，快速緩解其各種癥狀，降低其炎性因子的水平[5]。我院現(xiàn)抽取60 例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者進(jìn)行臨床對(duì)照試驗(yàn)，通過分組研究來觀察甲氨蝶呤單用以及甲氨蝶呤聯(lián)合艾拉莫德在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者治療中的應(yīng)用效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 基線資料

以2019 年6 月至2021 年6 月期間我院接診的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者60 例為研究對(duì)象。按照隨機(jī)數(shù)表法將其分為兩組，其中常模組中有患者29 例，討論組中有患者31 例。常模組中有男性10 例，女性19 例；年齡最小35 歲，最大58 歲，平均年齡（45.49±3.82）歲；病程最短1 年，最長(zhǎng)12 年，平均病程（6.44±1.62）年；其中合并高血壓者19 例，合并糖尿病者17 例，合并冠心病者13 例。討論組中有男性9 例，女性22 例；年齡最小37 歲，最大60 歲，平均年齡（45.60±3.79）歲；病程最短1.5 年，最長(zhǎng)14 年，平均病程（6.57±1.60）年；其中合并高血壓者16 例，合并糖尿病者18 例，合并冠心病者12 例。兩組患者的基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。我院倫理委員會(huì)已批準(zhǔn)此次研究，且入組患者均簽署了知情同意書。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

病例納入標(biāo)準(zhǔn)：1）病情符合《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷指南》中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；2）年齡小于60 歲；3）臨床資料完整；4）精神狀態(tài)正常，意識(shí)清晰；5）無惡性腫瘤；6）主動(dòng)加入研究。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：1）處于妊娠期；2）處于哺乳期；3）肝功能嚴(yán)重受損；4）有嚴(yán)重藥物過敏史；5）合并活動(dòng)性消化性潰瘍；6）依從性較差。

1.3 方法

常模組患者單獨(dú)使用甲氨蝶呤治療。甲氨蝶呤片（生產(chǎn)企業(yè)：湖南正清制藥集團(tuán)股份有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H19983205 ；規(guī)格：2.5mg×16s/ 盒）的用法是：口服，每次服7.5 ～10mg，每周服1 次，連續(xù)服用6 個(gè)月。討論組患者在此基礎(chǔ)上聯(lián)用艾拉莫德治療。艾拉莫德片（生產(chǎn)企業(yè)：先聲藥業(yè)有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20110084 ；規(guī)格：25mg×14s/盒）的用法是：口服，25mg/ 次，2 次/d，分別于早餐、晚餐后服用，連續(xù)服用6 個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 關(guān)節(jié)狀態(tài) 比較兩組患者治療前后的關(guān)節(jié)狀態(tài)，包括關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)及關(guān)節(jié)晨僵時(shí)間。

1.4.2 疼痛及關(guān)節(jié)活動(dòng)度 采用視覺模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)估兩組患者治療前后的關(guān)節(jié)疼痛程度。VAS 的分值為0 ～10 分，0 分表示無痛，1 ～3 分表示存在輕度疼痛，4 ～6 分表示存在中度疼痛，7 ～10 分表示存在重度疼痛。采用28 個(gè)關(guān)節(jié)活動(dòng)度（DAS28）評(píng)估兩組患者治療前后的關(guān)節(jié)活動(dòng)度。DAS28 的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：＜2.6 分：疾病緩解；2.6 ～3.2 分，輕微疾病活動(dòng)；3.3 ～5.1 分，中度疾病活動(dòng)；＞5.1 分，重度疾病活動(dòng)。

1.4.3 炎性因子 比較兩組患者治療前后血清炎性因子的水平，炎性因子包括白細(xì)胞介素（IL）-6、IL-8 和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。檢測(cè)方法：抽取患者清晨空腹靜脈血5 mL，經(jīng)離心處理分離出血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清中上述炎性因子的水平。

1.4.4 不良反應(yīng) 比較兩組患者用藥后不良反應(yīng)的發(fā)生率，常見不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、感染、肝功能異常。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 軟件處理文中的各項(xiàng)數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料用百分率（%）表示，行χ2 檢驗(yàn)；計(jì)量資料用±s表示，行t檢驗(yàn)。當(dāng)P＜0.05 時(shí)，提示組間數(shù)據(jù)比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組患者關(guān)節(jié)狀態(tài)的比較

治療前，兩組患者的關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)及關(guān)節(jié)晨僵時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，討論組患者的關(guān)節(jié)腫脹數(shù)和關(guān)節(jié)壓痛數(shù)均少于常模組患者，其關(guān)節(jié)晨僵時(shí)間短于常模組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表1。

表1 治療前后兩組患者關(guān)節(jié)狀態(tài)的比較（± s）

表1 治療前后兩組患者關(guān)節(jié)狀態(tài)的比較（± s）

組別 關(guān)節(jié)腫脹數(shù)（個(gè)） 關(guān)節(jié)壓痛數(shù)（個(gè)） 關(guān)節(jié)晨僵時(shí)間（h）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后討論組（n=31） 14.17±2.55 4.07±1.38 12.15±2.76 3.27±1.15 3.28±1.40 1.00±0.21常模組（n=29） 14.28±2.73 8.98±1.53 12.34±2.53 8.89±1.43 3.33±1.54 2.55±0.44 t 值 0.1614 13.2681 0.2825 17.0518 0.1338 17.7010 P 值 0.8724 ＜0.0001 0.7785 ＜0.0001 0.8940 ＜0.0001

2.2 治療前后兩組患者VAS 評(píng)分及DAS28 評(píng)分的比較

治療前，兩組患者的VAS 評(píng)分及DAS28 評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療3 個(gè)月后及6 個(gè)月后，討論組患者的VAS 評(píng)分均低于常模組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療6 個(gè)月后，討論組患者的DAS28 評(píng)分低于常模組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表2。

表2 治療前后兩組患者VAS 評(píng)分及DAS28 評(píng)分的比較（分，± s）

表2 治療前后兩組患者VAS 評(píng)分及DAS28 評(píng)分的比較（分，± s）

組別 VAS 評(píng)分 DAS28 評(píng)分治療前 治療3 個(gè)月后 治療6 個(gè)月后 治療前 治療6 個(gè)月后討論組（n=31） 6.08±1.17 3.37±0.58 1.46±0.05 7.30±0.17 2.21±0.26常模組（n=29） 6.20±1.21 5.06±0.54 2.57±1.34 7.25±0.18 5.57±0.33 t 值 0.3905 11.8737 4.6089 1.1244 44.5295 P 值 0.6976 ＜0.0001 ＜0.0001 0.2653 ＜0.0001

2.3 治療前后兩組患者血清炎性因子水平的比較

治療前，兩組患者血清IL-6、IL-8、TNF-α 的水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療6個(gè)月后，討論組患者血清IL-6、IL-8、TNF-α 的水平均低于常模組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表3。

表3 治療前后兩組患者血清炎性因子水平的比較（± s）

表3 治療前后兩組患者血清炎性因子水平的比較（± s）

組別 IL-6 IL-8 TNF-α治療前 治療6 個(gè)月后 治療前 治療6 個(gè)月后 治療前 治療6 個(gè)月后討論組（n=31） 6.30±1.45 2.07±0.23 147.54±8.84 81.01±5.25 9.67±1.32 5.15±1.02常模組（n=29） 6.66±1.29 4.56±0.30 147.12±8.51 120.06±6.17 9.45±1.13 7.44±1.18 t 值 1.0134 36.6745 0.1906 26.8377 0.7049 8.1745 P 值 0.3151 ＜0.0001 0.8495 ＜0.0001 0.4836 ＜0.0001

2.4 用藥后兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

用藥后，兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表4。

表4 用藥后兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

3 討論

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種自身免疫性關(guān)節(jié)炎癥性疾病。在全球范圍內(nèi)，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率約為1%，女性患者的數(shù)量是男性患者的2 倍左右[6-7]。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種可發(fā)生于任何年齡段的疾病，其中30 ～50 歲的中年人是此病的高發(fā)群體。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的致病因素復(fù)雜，目前臨床上尚未闡明其確切病因，但有研究指出，自身免疫因素、遺傳因素及環(huán)境因素均可能導(dǎo)致類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。此病是一種慢性疾病，有超過30% 的患者在患病10 年后會(huì)因關(guān)節(jié)變形等原因而喪失勞動(dòng)能力。此外，活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎還會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)全身性、系統(tǒng)性炎癥及多種并發(fā)癥，其中心血管系統(tǒng)并發(fā)癥較為常見[8]。目前類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎在臨床上無法根治，只能通過藥物來緩解患者的病情。甲氨蝶呤是抗葉酸類抗腫瘤藥物，對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有一定的治療效果，可起到免疫抑制和抗炎的作用。此藥可抑制二氫葉酸還原酶的活性，阻止四氫葉酸的形成，抑制體液免疫及T 淋巴細(xì)胞的活性，降低血清免疫球蛋白的水平，減少LI-6 和TNF-α 的釋放，并提高抗炎細(xì)胞因子的水平[9-10]?，F(xiàn)階段，甲氨蝶呤在臨床上仍然是維持和緩解類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的首選藥物，但長(zhǎng)期服用此藥后患者的治療效果會(huì)有所減弱，此時(shí)可聯(lián)用其他藥物對(duì)患者進(jìn)行治療。艾拉莫德是一種新型的免疫調(diào)節(jié)劑，經(jīng)口服給藥后可抑制LI-6、IL-8、TNF-α 等炎性因子的釋放，還可直接作用于B 淋巴細(xì)胞，延緩免疫球蛋白產(chǎn)生的速度。研究指出，艾拉莫德可極大限度地降低類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)軟骨被破壞及侵蝕的速度，有效控制其病情的發(fā)展[11-12]。甲氨蝶呤與艾拉莫德在藥理機(jī)制上存在一定的互補(bǔ)性。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者服用甲氨蝶呤治療效果不理想時(shí)，聯(lián)用艾拉莫德可提高其治療效果。本次研究結(jié)果顯示，治療后討論組患者的關(guān)節(jié)腫脹數(shù)和關(guān)節(jié)壓痛數(shù)均少于常模組患者，其關(guān)節(jié)晨僵時(shí)間短于常模組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療3 個(gè)月后及6 個(gè)月后，討論組患者的VAS 評(píng)分均低于常模組患者，治療6 個(gè)月后討論組患者的DAS28 評(píng)分低于常模組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示用艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎可有效緩解患者的關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、晨僵等癥狀。本次研究結(jié)果顯示，治療6 個(gè)月后討論組患者血清IL-6、IL-8、TNF-α 的水平均低于常模組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示用艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎可減輕患者機(jī)體的炎癥反應(yīng)。本次研究中，兩組患者用藥后均出現(xiàn)了胃腸道反應(yīng)和肝功能異常，提示治療期間需加強(qiáng)對(duì)患者進(jìn)行用藥監(jiān)測(cè)。另外，兩組患者用藥后不良反應(yīng)的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。提示與單用甲安蝶呤相比，將甲安蝶呤與艾拉莫德聯(lián)用不會(huì)增加患者的不良反應(yīng)。這與相關(guān)文獻(xiàn)[13-14]報(bào)道的結(jié)果相近。

綜上所述，用艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的效果良好，可有效緩解患者的各種癥狀，減輕其機(jī)體的炎癥反應(yīng)，且用藥的安全性較高。