HBV感染孕婦應用國產與進口替諾福韋酯進行阻斷治療的療效、安全性及經濟性對比

李淑玲，曾曉嵐，王 瑞

（佛山市南海區(qū)人民醫(yī)院產科，廣東 佛山 528200

世界衛(wèi)生組織最新的統(tǒng)計數據顯示，全球約有2.4 億人攜帶有乙型病毒性肝炎（乙肝）表面抗原（HBsAg），其中育齡女性約占8%，是世界性的健康問題。乙型肝炎病毒（HBV）感染不僅會導致急性或慢性肝炎，也會引發(fā)肝硬化、肝細胞癌、肝功能衰竭等相關并發(fā)癥。HBV 的感染途徑已被證實有性傳播、血液傳播與母嬰傳播，其中母嬰傳播是引發(fā)HBV 感染的重要途徑[1]。母體HBV 載量高，是引發(fā)乙肝母嬰傳播的重要因素，同時也影響新生兒免疫預防的成功率。相關的研究表明，HBV 高載量的母體，乙肝的母嬰傳播率甚至可達32%。在足夠的新生兒免疫預防下，母體HBV 載量為6log 拷貝/mL 時母嬰傳播率較低，母體HBV 載量處于6 ～9log 拷貝/mL 時，母嬰傳播率逐步升高[2-3]。替諾福韋是一種新型的核苷酸類逆轉錄酶抑制劑，含有磷酸基，可快速激活核苷類似物，不需要依賴病毒誘導激酶發(fā)揮抗病毒作用，同時與病毒DNA 聚合酶的親和力較高，對機體細胞核DNA 合成的干擾小。替諾福韋藥代動力學研究表明，其具有良好的胎盤轉移能力，在臍帶血與母體血漿中的濃度比約為1，目前已被安全用于HBV 感染孕婦的治療中[4]。本研究通過比較HBV 感染孕婦應用國產與進口替諾福韋酯進行阻斷治療的療效、安全性及經濟性，旨在為臨床HBV 感染孕婦的治療提供科學依據。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象為我院2020 年1 月至2021 年12 月收治的107 例HBV 感染孕婦。病例納入標準：1）病情符合《慢性乙型肝炎防治指南（2019 年版）》中關于HBV 感染的診斷標準[5]；2）單胎妊娠；3）HBsAg呈陽性，HBV 載量≥106IU/mL，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）水平升高；4）對研究內容知情，自愿參與研究，并簽訂知情同意書。病例排除標準：1）處于肝硬化失代償期；2）存在丙型病毒性肝炎、丁型病毒性肝炎或遺傳性肝??；3）合并惡性腫瘤；4）經彩色超聲檢查提示胎兒異常；5）伴有嚴重妊娠期并發(fā)癥；6）接受其他抗病毒治療或免疫調節(jié)治療；7）ALT 水平超出正常值5 倍及以上；8）對本次研究所用藥物存在禁忌證；9）伴有精神障礙，無法配合完成此次研究。采用隨機數表法將其分為對照組與觀察組，其中對照組53 例，觀察組54 例。兩組的年齡、孕周、新生兒體質量、新生兒Apgar 評分、分娩方式等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。本研究經醫(yī)院倫理委員會審核通過。

表1 兩組一般資料的比較

1.2 方法

兩組均予以替諾福韋酯治療。對照組予以國產替諾福韋酯（生產廠家：齊魯制藥有限公司；批準文號：國藥準字H20173185 ；規(guī)格：0.3g）治療，觀察組予以進口替諾福韋酯﹝生產廠家：葛蘭素史克（天津）有限公司；批準文號：國藥準字H20153090 ；規(guī)格300mg ﹞治療。兩組的用藥方案均為每次服300mg，每天服1 次，由孕28 周開始用藥至分娩當日。兩組新生兒出生后盡快（12h 內）注射乙肝免疫球蛋白100IU，并根據新生兒出生時的情況，決定是否全程接種重組乙肝疫苗（10μg）進行阻斷治療。乙肝疫苗全程接種結束后，在嬰兒7 ～12 月齡時檢測HBsAg 及乙肝表面抗體，了解乙肝母嬰傳播的情況。

1.3 觀察指標

1）比較兩組孕30 周、孕32 周及孕34 周時的ALT 復常率與HBV-DNA 轉陰率，ALT 復常為ALT水 平 降 至40U/L 以 下，HBV-DNA 轉 陰 為HBV 載量＜500IU/mL。指標采集方法：采集孕婦的肱靜脈血5mL，在3000r/min 下離心3min，分離血清，取上層血清液，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測ALT，試劑盒購于上海生物工程股份有限公司；采用熒光定量PCR法檢測HBV-DNA，試劑盒購于深圳匹基生物技術有限公司，嚴格按照試劑盒說明書操作。2）比較兩組的母嬰阻斷效果：記錄新生兒出生后7 ～12 個月時的HBsAg。指標采集方法：取新生兒靜脈血5mL，在300r/min 下離心5min，分離血清，取上層血清液，采用電化學發(fā)光法檢測HBsAg，試劑盒購于北京萬泰生物有限公司，嚴格按照試劑盒說明書操作。3）比較兩組用藥后不良反應的發(fā)生率，本研究觀察到的不良反應有頭暈、惡心、頭痛、腹瀉等。4）分析并比較兩組的成本效果[6]。成本-效果性分析（△C/△E，ICER），確定成本，成本是某種藥物治療方案中所投入的財力與人力資源，主要包含直接成本、間接成本與隱性成本，本研究計算的是直接成本，計算方式為ICER=（C1-C2）/（E1-E2），其中C 為兩組治療成本，E 為兩組治療有效率。依據世界衛(wèi)生組織建議，以ICER 與意愿支付閾值（Willing-to-pay，WTP）進行成本效果性評價。本研究將2021 年人均國內生產總值（GDP）設定為WTP，即806976 元。

1.4 統(tǒng)計學方法

用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件進行數據分析，計數資料、計量資料分別以%、±s表示，計數資料行χ2 或Fisher 檢驗，計量資料行t檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組ALT 復常率及HBV-DNA 轉陰率的比較

兩組孕30 周、孕32 周及孕34 周時的ALT 復常率、HBV-DNA 轉陰率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。詳見表2。

表2 兩組ALT 復常率及HBV-DNA 轉陰率的比較[例（%）]

2.2 兩組乙肝母嬰阻斷效果的分析

兩組新生兒出生后7 ～2 個月時查HbsAg 均為陰性。

2.3 兩組用藥后不良反應發(fā)生率的比較

兩組用藥后頭暈、惡心、頭痛、腹瀉及其他相關不良反應的發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。詳見表3。兩組均未發(fā)現(xiàn)嬰兒出現(xiàn)先天性異常。

表3 兩組用藥后不良反應發(fā)生率的比較[例（%）]

2.4 兩組的成本效果分析

經計算得出，對照組的C/E 為0.33，低于觀察組的11.58，說明單位療效對照組成本低于觀察組；以對照組為參照，△C/ △E 為113.14，代表有效率每增加一個百分點，觀察組要多花費113.14 元，即增加一名成功治療患者所需增加的成本為11314.0 元，但仍小于WTP，說明雖觀察組成本過高，但依然是藥物經濟學優(yōu)勢方案。詳見表4。

表4 兩組的成本效果分析

3 討論

HBV 感染可導致急性或慢性肝炎的發(fā)生，同時會引發(fā)肝硬化、肝功能衰竭等，全球每年約有78 萬人因此而死亡[7]。母嬰垂直傳播是引發(fā)HBV 感染的重要途徑，亦是兒童發(fā)生慢性HBV 感染的主要因素。HBV 感染慢性化與年齡密切相關，圍生期感染HBV的孕婦中有90% 孕婦會發(fā)生慢性感染，嬰幼兒感染HBV 后其中約有30% 會發(fā)展為慢性感染。一旦發(fā)展為慢性感染，HBV 就不易被消除[8]。相關的研究指出，需對HBsAg 陽性孕婦娩出的新生兒在出生12h 內及時注射乙肝免疫球蛋白及接種乙肝疫苗，這種主動與被動的聯(lián)合免疫阻斷方案可使大部分新生兒避免發(fā)生HBV 感染，但仍有部分新生兒會在應用聯(lián)合免疫阻斷方案后發(fā)生HBV 感染，這類新生兒的母體多為HBV高載量孕婦，因此母體亦需要予以抗病毒治療[9-10]。替諾福韋酯是一種非環(huán)狀核苷類似物逆轉錄酶抑制劑，被認為是妊娠B 級藥物，即對胚胎無危害，具有抗病毒作用，臨床試驗中表現(xiàn)出較高的病毒學應答[11]。

ALT 于肝細胞內含量最高，其他細胞內含量相對較低。肝臟疾病可導致肝細胞損害，使血清中ALT的水平顯著升高，甚至升高數百倍。ALT 是肝臟相關疾病診療中的重要參考指標。病毒性肝炎急性期患者ATL 上升較為明顯，慢性病毒感染者因免疫耐受不同，ALT 水平也不同，普遍表現(xiàn)為升高，治療起效后ALT水平會恢復正常，因此ALT 復常率常用來判斷病毒性肝炎患者病情好轉的程度。HBV-DNA 是可高度反映HBV 復制活躍性的指標，HBV-DNA 載量的高低與病毒復制活躍性呈正相關，且高病毒載量的孕婦其新生兒感染率普遍偏高[12]。本研究通過對ALT 復常率與HBV-DNA 轉陰率進行分析，發(fā)行兩組孕30 周、孕32 周與孕34 周時的ALT 復常率、HBV-DNA 轉陰率比較無明顯差異。提示進口與國產替諾福韋酯均可有效治療HBV 感染。同時我們對新生兒感染HBV的情況進行觀察發(fā)現(xiàn)，新生兒出生后7 ～2 個月時查HbsAg 均為陰性。提示替諾福韋酯在乙肝母嬰阻斷中可發(fā)揮顯著作用，且國產與進口藥物的直接療效無差異，與相關研究結果相符。研究證明，HBV-DNA 水平≤106kIU/L（即IU/mL）的孕婦其新生兒經及時、正規(guī)的免疫預防后，幾乎不會發(fā)生母嬰傳播[13]。分析原因可能是替諾福韋酯可抑制HBV 的復制，有效降低母體HBV-DNA 的水平，從而阻斷乙肝母嬰傳播，同時可有效改善孕婦的肝功能。在HBV 感染孕婦孕期的治療方案中，胎兒的安全是首先考慮的問題，關于孕期對孕婦進行抗病毒治療的安全性及是否會導致新生兒畸形，目前尚無確切研究[14]。本研究結果顯示，兩組頭暈、惡心、頭痛、腹瀉及其他相關不良反應的發(fā)生率比較無明顯差異，且兩組均未發(fā)現(xiàn)嬰兒出現(xiàn)先天性異常。除了藥物的有效性與安全性外，藥物的經濟性也是影響患者選擇治療方案的重要因素。對抗病毒藥物進行成本效果分析對HBV 感染患者臨床用藥及減輕其經濟負擔具有重要意義。本研究的結果顯示，對照組的C/E 為0.33，低于觀察組的11.58，說明單位療效對照組成本低于觀察組，△C/ △E 為113.14。但通過與WTP 進行比較，發(fā)現(xiàn)進口藥物的ICER 仍小于世界衛(wèi)生組織的WTP，說明具有一定的藥物經濟學優(yōu)勢，這可能與大量采購下進口藥品的價格降低有關[15]。

綜上所述，國產與進口替諾福韋酯均可治療HBV感染孕婦，且均能阻斷乙肝母嬰傳播，安全性良好，其中進口藥物成本較高，但仍存在藥物經濟學優(yōu)勢。