雙乳癌合并原發(fā)性肺癌1例報(bào)道

劉毅俊，曾智豪，鄒 穎，潘小梅，歐陽翠雯

(南方醫(yī)科大學(xué)順德醫(yī)院(佛山市順德區(qū)第一人民醫(yī)院)甲狀腺乳腺血管外科，廣東 佛山 528300)

乳腺癌和肺癌是女性最常見的惡性腫瘤。根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)發(fā)布最新數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌位居女性惡性腫瘤發(fā)病率第1位，肺癌位居第2位[1]。隨著乳腺癌診斷及治療技術(shù)的不斷提高，乳腺癌患者的生存時(shí)間得以延長，繼發(fā)第二原發(fā)癌乳腺癌患者較前增多[2]。一個(gè)晚期乳腺癌患者與第二原發(fā)癌早期肺癌患者的預(yù)后具有很大差異。乳腺癌、肺癌雙原發(fā)癌病例同時(shí)伴有HER-2擴(kuò)增和EGFR突變的病例較少，也缺乏臨床支持和指導(dǎo)治療的證據(jù)。本文報(bào)道1例雙側(cè)乳腺癌、肺癌雙原發(fā)癌患者同時(shí)存在HER-2擴(kuò)增和EGFR突變，用EGFR-TKI吉非替尼治療，使患者肺癌病情緩解大于18個(gè)月，抗Her-2靶向治療(曲妥珠單抗6個(gè)月、吡咯替尼12個(gè)月)，發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶得到控制，考慮患者可從EGFR-TKI和抗HER-2治療中獲益可能是由HER-2和EGFR信號(hào)通路共同驅(qū)動(dòng)的。

1 臨床資料

患者，女，已絕經(jīng)，因“咳嗽胸悶2周”，2020年6月入院?；颊呒韧?013年行右側(cè)乳腺癌改良根治術(shù)，術(shù)后分期ⅢA期(pT2N2M0)，免疫組化：雌激素受體(ER)(+)、孕激素受體(PR)(-)、人表皮生長因子受體-2(HER2)(-)，術(shù)后行“吡柔比星+環(huán)磷酰胺序貫多西他賽”化療8個(gè)周期，后續(xù)放療(具體范圍、劑量不詳)。放療后行內(nèi)分泌藥物治療(來曲唑)。2020年6月無明顯誘因發(fā)現(xiàn)左側(cè)乳腺腫物伴咳嗽、胸悶等不適，行胸部CT檢查提示：左肺多發(fā)占位，右肺散在小結(jié)節(jié)，考慮惡性腫瘤性病變，疑轉(zhuǎn)移瘤(圖1)。

2020年6月6日：左肺多發(fā)結(jié)節(jié)、腫瘤影，左上肺腫物最大截面約8.3 cm×8.9 cm×6.8 cm，左下肺腫物最大截面約2.2 cm×2.4cm，腫物呈分葉狀，邊緣毛刺，胸膜牽拉黏連，鄰近支氣管受壓變窄、阻塞。

于2020年6月行左側(cè)乳腺腫物穿刺術(shù)，免疫組化：“左乳腫物”符合乳腺浸潤性導(dǎo)管癌。免疫組化結(jié)果：“ER(+70%)、PR(+30%)、C-erbB-2(3+)、AR(中陽，30%)、P53(-)，Ki-67(+50%)、EGFR(+)”。由于左乳巨大腫物破潰滲液明顯，影響患者的生活，患者手術(shù)治療意愿強(qiáng)烈，遂行左側(cè)乳房切除術(shù)。肺部腫物未排除轉(zhuǎn)移瘤可能，遂于2020年7月起進(jìn)行姑息化療，具體用藥“白蛋白紫杉醇+洛鉑+曲妥珠單抗”方案治療，由于患者經(jīng)濟(jì)原因未使用帕妥珠單抗治療。經(jīng)2周期解救化療后肺部腫物未見明顯縮小，遂于2020年8月行經(jīng)皮肺穿刺術(shù)，免疫組化：“左肺占位穿刺”綜合HE形態(tài)、免疫組化結(jié)果及對(duì)照既往病檢，較符合肺中低分化腺癌(實(shí)性型約40%，腺泡型約60%)。 免疫組化：癌細(xì)胞CK7(+)，TTF-1、NapsinA(部分+)，Ki-67(約50%+)，P53(錯(cuò)義突變)，GATA-3、ER、PR、C-erbB-2、GCDFP-15、Mamaglobin、CK5/6、AR均(-)。EGFR(突變型)?？紤]為原發(fā)肺腺癌，EGFR突變予吉非替尼治療肺腺癌。繼續(xù)予“白蛋白紫杉醇+洛鉑+曲妥珠單抗”治療乳腺癌。治療期間復(fù)查胸部CT(圖2)。

2020年10月25日：左肺多發(fā)結(jié)節(jié)、團(tuán)塊灶影，左肺上葉腫物較前明顯縮小，現(xiàn)大小約38 mm×40 mm。腫物呈分葉狀，邊緣毛刺，胸膜牽拉黏連，鄰近支氣管受壓變窄、阻塞。

2020年12月無明顯誘因發(fā)現(xiàn)左側(cè)胸壁結(jié)節(jié)，遂行左側(cè)胸壁腫物活檢術(shù)，免疫組化：“左側(cè)胸壁腫物”符合乳腺浸潤性導(dǎo)管癌。免疫組化結(jié)果：“ER(+80%)、PR(+10%)、C-erbB-2(3+)、Ki-67(+30%)”?？紤]左側(cè)乳腺癌術(shù)后胸壁復(fù)發(fā)，患者使用曲妥珠單抗僅5個(gè)月出現(xiàn)疾病進(jìn)展，考慮曲妥珠單抗治療進(jìn)展，根據(jù)指南調(diào)整抗HER-2靶向治療藥物為吡咯替尼，調(diào)整治療方案為吡咯替尼+卡培他濱治療乳腺癌，繼續(xù)使用吉非替尼治療肺癌。調(diào)整藥物治療后胸壁結(jié)節(jié)逐漸消退，至2021年11月最近一次隨訪患者乳腺癌病情穩(wěn)定，肺腺癌病灶穩(wěn)定(圖3)。

2021年11月29日：左肺多發(fā)結(jié)節(jié)、團(tuán)塊灶影，左肺上葉腫物較前明顯縮小，現(xiàn)大小約45 mm×30 mm。腫物呈分葉狀，邊緣毛刺，胸膜牽拉黏連，鄰近支氣管受壓變窄、阻塞。

2 討 論

惡性腫瘤嚴(yán)重威脅著人類健康，在少數(shù)患者身上可能同時(shí)發(fā)生2種或2種以上的惡性腫瘤稱為多重癌(MPC)，僅出現(xiàn)2種原發(fā)癌者稱為二重癌，根據(jù)腫瘤發(fā)生時(shí)間又可分為同時(shí)性MPC和異時(shí)性MPC，發(fā)生于6個(gè)月以內(nèi)者稱為同時(shí)性MPC，發(fā)生于6個(gè)月以上者稱為異時(shí)性MPC。MPC的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，但其與多種因素密切相關(guān)，如遺傳因素、基因異常、免疫因素、醫(yī)源性因素、內(nèi)分泌因素、生活方式、肥胖等多種因素有關(guān)[3]。也有研究表明，乳腺癌患者有吸煙史，特別是術(shù)后接受放療的患者，其肺癌的發(fā)病率比不吸煙者及無術(shù)區(qū)放療史的患者明顯升高[4]。

乳腺癌和肺癌是女性最常見的2種惡性腫瘤，隨著乳腺癌和肺癌發(fā)病率逐年升高，乳腺癌治療手段的加強(qiáng)，乳腺癌患者生存期逐漸延長，乳腺癌患者同時(shí)患有肺癌的比例也逐漸增多[5]。研究調(diào)查發(fā)現(xiàn)，原發(fā)癌為乳腺癌的患者后繼發(fā)第二原發(fā)癌主要有子宮內(nèi)膜癌、血液系統(tǒng)腫瘤、肺癌等[6]。肺癌是乳腺癌較常見的第二原發(fā)癌。國外學(xué)者調(diào)取SEER數(shù)據(jù)庫資料發(fā)現(xiàn)，在癌癥患者亞組中，發(fā)生第二原發(fā)性惡性腫瘤的終生風(fēng)險(xiǎn)可能高達(dá)33%，而第二原發(fā)癌，如小細(xì)胞肺癌等因其預(yù)后較第一原發(fā)癌更差，因此對(duì)二重癌患者而言，第二原發(fā)癌可能是更致命的[7-9]。因此乳腺癌患者中同時(shí)并存第二原發(fā)癌的情況先更需要關(guān)注第二原發(fā)癌的治療情況。最新研究表明，乳腺癌后繼發(fā)第二原發(fā)癌肺癌的中位年齡50～59歲，中位間隔時(shí)間43.5～60.0個(gè)月，占所有同期乳腺癌的比例為0.8%～1.4%[10]。這提示在臨床工作中，要對(duì)乳腺癌患者進(jìn)行長時(shí)間的隨訪。

臨床上乳腺癌并肺轉(zhuǎn)移十分常見，對(duì)于乳腺癌患者檢查發(fā)現(xiàn)肺部結(jié)節(jié)時(shí)，臨床醫(yī)生常常難以判斷是乳腺癌肺轉(zhuǎn)移病灶還是原發(fā)肺癌。有研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌合并原發(fā)性肺癌的患者比例約占乳腺癌合并肺部孤立性結(jié)節(jié)患者的22.9%～70。0%[11-13]。臨床上當(dāng)發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者出現(xiàn)肺部占位時(shí)，臨床醫(yī)師不僅僅需要考慮乳腺癌肺轉(zhuǎn)移的情況，更需要考慮是否出現(xiàn)第二原發(fā)癌的情況，如果沒有及時(shí)進(jìn)行必要的病理檢查而延誤診斷，會(huì)極大地影響患者的預(yù)后。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)盡可能對(duì)新發(fā)病灶進(jìn)行病理活檢明確診斷及明確免疫組化分型，及時(shí)調(diào)整治療方案。在診斷方面，病理診斷是鑒別乳腺癌肺轉(zhuǎn)移和原發(fā)性肺癌的“金標(biāo)準(zhǔn)”。研究表明，免疫組化表達(dá)中雌激素受體、孕激素受體、S-100蛋白、GATA3在乳腺癌中高表達(dá)，乳腺癌轉(zhuǎn)移灶GATA3 也呈高表達(dá)，而TTF-1和NapsinA診斷原發(fā)性肺腺癌有重要的意義[14-17]。

目前，多重癌治療方案沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[18]。治療方案的制定主要根據(jù)患者的病理分型、臨床分期及患者的耐受性選擇給予根治性治療還是姑息性治療方案。治療方法包括手術(shù)治療和全身性系統(tǒng)治療包括化療、內(nèi)分泌治療、免疫治療、靶向治療等。而治療藥物選擇要考慮藥物不良反應(yīng)、是否出現(xiàn)藥物治療機(jī)制的重疊和藥物毒性的累積等。

吉非替尼是一種口服型分子靶向治療藥物，屬于小分子的表皮生長因子受體酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制劑。吉非替尼能選擇性作用于EGFR-TK，競(jìng)爭(zhēng)EGFR-TK催化區(qū)域上Mg-ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷其信號(hào)傳遞，抑制有絲分裂原活化蛋白激酶的活化，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤血管生成，從而起到抗腫瘤的作用，具有非細(xì)胞毒性和靶向性，對(duì)免疫系統(tǒng)無抑制作用[19]。本病例患者病理免疫組化結(jié)果提示EGFR突變，口服吉非替尼治療后肺腺瘤明顯縮小，獲得了超過18個(gè)月的無進(jìn)展生存時(shí)間。

吡咯替尼是一種口服泛ErbB酪氨酸激酶抑制劑，不可逆地抑制HER1(EGFR)、HER2和HER4的活性，阻止HER家族同/異源二聚體形成，從而降低磷酸化和阻斷下游信號(hào)通路的激活[20-21]。根據(jù)2021年中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)乳腺癌診療指南指出，對(duì)于曲妥珠單抗治療進(jìn)展的HER-2陽性晚期乳腺癌患者，二線治療方案可選用吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療[22]。本案例患者由于經(jīng)濟(jì)原因未使用帕妥珠單抗治療，在曲妥珠單抗治療6個(gè)月后出現(xiàn)胸壁復(fù)發(fā)，無進(jìn)展生存期(PFS)為6個(gè)月，考慮為曲妥珠單抗治療進(jìn)展，隨后根據(jù)指南調(diào)整治療方案為吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱二線治療方案，調(diào)整治療方案后患者胸壁結(jié)節(jié)逐漸消退，至最近一次隨訪期間未見疾病進(jìn)展，獲得了超過11個(gè)月的無進(jìn)展生存期。

吡咯替尼同時(shí)抑制HER1、HER2和HER4 3個(gè)靶點(diǎn)，并具有共軛雙鍵結(jié)構(gòu)，可以與ATP結(jié)合位點(diǎn)永久結(jié)合，作用不可逆，療效強(qiáng)。而吉非替尼作用靶點(diǎn)為EGFR-TK，競(jìng)爭(zhēng)EGFR-TK催化區(qū)域上Mg-ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷其信號(hào)傳導(dǎo)。有研究發(fā)現(xiàn)，在EGFR-TKIs耐藥的非小細(xì)胞肺癌患者中，有7%的患者出現(xiàn)HER2擴(kuò)增，通過聯(lián)合使用EGFR-TKI藥物和吡咯替尼治療可以克服耐藥性，患者可能從針對(duì)EGFR和抗HER-2的治療中獲益[23]。有研究表明，HER-2信號(hào)通路有助于EGFR突變疾病患者的EGFR-TKI耐藥[24]。在體外研究發(fā)現(xiàn)，通過激活HER-2介導(dǎo)的EGFR-TKIs獲得性耐藥可以通過抑制HER2來克服[25]。目前，抗HER-2靶向治療有望成為克服EGFR-TKIs對(duì)HER-2依賴耐藥治療的新手段[26]。在此病例中EGFR突變，用EGFR-TKI吉非替尼治療，使患者肺癌病情穩(wěn)定超過18個(gè)月，抗HER-2靶向治療(曲妥珠單抗6個(gè)月、吡咯替尼12個(gè)月)，發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶得到控制，考慮患者從EGFR-TKI和抗HER-2治療中獲益可能是由HER-2和EGFR信號(hào)通路共同驅(qū)動(dòng)的，其潛在的分子機(jī)制仍需要進(jìn)一步研究。

綜上所述，乳腺癌和肺癌是影響我國女性健康最常見的惡性腫瘤。隨著科技的進(jìn)步，針對(duì)乳腺癌及肺癌治療手段、藥物越來越多，越來越強(qiáng)，治療效果也越來越好。隨著乳腺癌患者生存期的延長，并發(fā)第二原發(fā)癌的情況越來越多。臨床上臨床醫(yī)生應(yīng)盡可能對(duì)新發(fā)病灶進(jìn)行病理活檢明確診斷及明確免疫組化分型，及時(shí)調(diào)整治療方案。目前，針對(duì)HER家族的靶向藥物種類繁雜，而臨床醫(yī)生對(duì)于不同種類的抗HER藥物使用時(shí)要結(jié)合患者的病情及不良反應(yīng)，要使用合理的藥物和合理的劑量。不合理的藥物治療可能耽誤病情，加重不良反應(yīng)，臨床醫(yī)生也可請(qǐng)臨床藥師一同協(xié)助制定合理的治療方案，最大限度地減少不良事件的發(fā)生，患者出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)，臨床醫(yī)生應(yīng)了解藥物不良反應(yīng)的應(yīng)對(duì)對(duì)策，在改善腫瘤患者生存同時(shí)也要保證患者的用藥安全。