PRP聯合恒古骨傷愈合劑治療膝關節(jié)骨性關節(jié)炎的臨床療效觀察*

曾德妙，楊發(fā)建，劉 煒，李 偉，張龍華

[昆明醫(yī)科大學附屬紅河醫(yī)院/云南省滇南中心醫(yī)院(云南省紅河哈尼族彝族自治州第一人民醫(yī)院)：1.骨科一科；2.藥學部臨床藥學室，云南 紅河 661199]

膝關節(jié)骨性關節(jié)炎(KOA)常見于老年人群，是導致膝關節(jié)功能性障礙最主要的原因。近年來，隨著人口老齡化的加劇，KOA發(fā)病率也持續(xù)增高[1-2]。目前，KOA治療方法較多[3]，自體富血小板血漿(PRP)[4]及恒古骨傷愈合劑各自獨立應用均能夠明顯改善膝關節(jié)的癥狀[5]，其在KOA治療中的應用逐漸增加。本研究選取本院2018年5月至2021年5月收診的KOA患者76例，旨在探討PRP聯合恒古骨傷愈合劑治療KOA的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1一般資料 選擇2018年5月至2021年5月骨科一科共收治KOA患者113例，將其隨機分為常規(guī)治療組(常規(guī)組)、PRP治療組(PRP組)和PRP聯合恒古骨傷愈合劑治療組(聯合組)。常規(guī)組患者36例，其中男8例，女28例；年齡44～81歲，平均(54.42±9.52)歲。PRP組患者37例，其中男9例，女28例；年齡43～80歲，平均(53.57±6.42)歲。聯合治療組40例，其中男7例，女33例；年齡43～80歲，平均(55.10±10.78)歲。三組患者均以膝關節(jié)痛、活動受限、上下樓梯時加重起病，癥狀典型，完善X線、CT及磁共振成像(MRI)檢查，診斷明確,且已排除具有各種干擾治療因素的患者，三組患者均獲得規(guī)范隨訪，隨訪時間為6～12個月。三組之間一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。所有患者在入組前均知情且自愿簽署知情同意書，本研究獲得云南省滇南中心醫(yī)院(紅河哈尼族彝族自治州第一人民醫(yī)院)倫理委員會審核批準。

1.1.2納入標準 (1)根據Kellgren & Lawrence分級評分系統(tǒng)，評定為Ⅱ級或Ⅲ級；(2)單側膝關節(jié)發(fā)?。?3)患者自愿加入研究并簽署知情同意書；(4)近期未接受其他治療；(5)研究得到本院倫理委員會的批準。

1.1.3排除標準 (1)確診或高度可疑合并膝關節(jié)化膿性感染、膝關節(jié)類風濕關節(jié)炎、痛風性關節(jié)炎等疾病的患者；(2)哺乳期或妊娠期婦女；(3)嚴重心、肝、腎等功能障礙或精神異常、青光眼患者；(4)對藥物過敏者；(5)近期曾有膝關節(jié)腔其他藥物注射者或口服非甾體抗炎藥等；(6)合并血液及內分泌系統(tǒng)疾病者；(7)不能配合治療或不能獲得規(guī)范隨訪者。

1.2方法

1.2.1治療方法 三組患者均接受常規(guī)非手術治療，包括局部理療、控制炎癥、對癥治療等。PRP組在上述常規(guī)非手術治療的基礎上增加膝關節(jié)腔內PRP注射治療，每月注射1次，每次3～5 mL，3個月為1個療程。聯合組患者在常規(guī)非手術治療的基礎上增加膝關節(jié)PRP注射治療(治療方案同PRP組)和恒古骨傷愈合劑(賽靈藥業(yè)科技集團股份有限公司)口服，每次25 mL，隔日1次，連續(xù)服藥6～12 d。服用恒古骨傷愈合劑的同時不服用其他同類中、西藥物。

1.2.2評價指標 (1)疼痛評分：采用數字模擬法(VAS)對三組患者治療前，治療1、2周后，1、6個月后關節(jié)疼痛程度進行評分，分值越高表示疼痛程度越重。(2)臨床療效：隨訪6～12個月，以患者隨訪時的癥狀、體征及膝關節(jié)功能等進行評定。治愈：患者關節(jié)可自由活動，疼痛基本消失，生活和工作恢復正常。顯效：患者關節(jié)活動受限癥狀得到顯著改善，疼痛明顯緩解，生活和工作功能輕微受損。有效：患者關節(jié)活動受限改善，疼痛有改善，生活和工作影響仍明顯受損。無效：未達到以上各項標準。臨床總有效率=(痊愈例數+顯效例數+有效例數)/總例數×100%。(3)炎性因子：治療前后抽取患者肘靜脈血并檢測基質金屬蛋白酶-1(MMP-1)和超敏C反應蛋白(hs-CRP)水平。(3)不良反應。(4)膝關節(jié)功能評分：采用美國特種外科醫(yī)院(HSS)對三組患者治療前、治療1、6個月后的因素進行評分。

2 結 果

2.1三組不同時間VAS評分比較 在療程完成后，三組患者VAS評分總體呈進行性下降(P<0.05)，各期VAS評分總體均數不同(P<0.05)。見表1。

表1 三組不同時間VAS評分比較分)

2.2三組患者臨床療效比較 PRP組及聯合組患者總有效率均高于常規(guī)組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，且聯合組臨床效果更為明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 三組患者臨床療效比較[n(%)]

2.3三組患者炎性因子水平比較 治療后，三組患者MMP-1、hs-CRP水平均較治療前下降，且聯合組患者MMP-1、hs-CRP水平較其他兩組下降更為明顯，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 三組患者炎性因子水平比較

2.4三組患者膝關節(jié)功能評分比較 治療后，三組患者治療后的膝關節(jié)HSS評分水平較治療前明顯上升，各期HSS評分總體均數不同(P<0.05)，且聯合組患者HSS評分水平較常規(guī)組下降更為明顯(P<0.05)，且聯合組膝關節(jié)長時間功能保持較其他兩組更好(P<0.05)。見表4。

表4 三組患者膝關節(jié)HSS評分比較分)

2.5患者不良反應發(fā)生情況比較 本次治療未見嚴重不良反應，聯合組患者不良反應發(fā)生率(27.50%)高于常規(guī)組(19.44%)和PRP組(21.62%)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，經對癥治療后各不良反應基本緩解，未遺留后遺癥，對患者身體無明顯損傷或影響。見表5。

表5 三組患者不良反應情況比較

3 討 論

KOA是一種最常見的與年齡相關的全膝關節(jié)退行性疾病，是老年人致殘的主要原因之一，且隨著社會人口老齡化和肥胖人群的日益增加，KOA發(fā)病率明顯升高，此類疾病變得更為普遍。目前，KOA困擾著全世界約2.5億例的患者[6]。據預計，2030年我國年齡大于60歲的老年人將增高至25.3%，而到2050年時該比例甚至將超過30%，老年KOA患者數量將出現一個激增的情況，大量老年KOA患者涌現，嚴重影響“健康中國2030規(guī)劃”的實施和推進。

KOA可引起膝關節(jié)疼痛、僵硬、畸形和功能性殘疾，是老年患者一種常見的致殘性疾病，既嚴重影響習慣功能，又給患者帶來了巨大的健康負擔和經濟壓力；同時，由于膝關節(jié)功能受損而導致患者活動能力降低、運動量減少，進而加劇了肥胖、增加了心腦血管事件發(fā)生率，從而增加全因死亡率[7]，明顯降低了患者的生存、生活和工作質量。因為KOA最終均有關節(jié)軟骨損傷或缺損，故其治療核心是降低軟骨損傷程度、促進軟骨盡快修復。目前，KOA的治療方式繁多，主要有非手術治療及手術治療兩大類，諸如藥物鎮(zhèn)痛治療、理療、營養(yǎng)關節(jié)面、局部封閉、關節(jié)鏡治療、軟骨移植、截骨保膝、關節(jié)單髁置換和表面置換等一系列階梯式的治療方案和措施，但各項治療措施均存在一定的不足之處，如治療過程較長、且較為痛苦、治療效果欠佳、醫(yī)療費用整體偏高等，既阻礙了患者個體的健康和生活、工作等的恢復進程，又對患者個人、家庭、醫(yī)療系統(tǒng)和更廣泛的社會經濟成本具有顯著的影響[8]。

PRP為自體血液經濃縮提取所得，其中富含白細胞、纖維蛋白和血小板。有研究發(fā)現，PRP能局部抗感染、促進軟骨及周圍組織再生、修復、加速傷口愈合等，也可促進半月板愈合、促進膝關節(jié)術后康復[9]。因此，PRP在醫(yī)學方面也有非常廣泛的應用，如牙科、皮膚科、糖尿病足及創(chuàng)面修復、眼科干眼癥、骨科甚至脫發(fā)等[10]。也有研究發(fā)現，PRP可以在膝關節(jié)軟骨表面形成一層潤滑薄膜，降低膝關節(jié)避免摩擦系數，進而減輕患者各關節(jié)面之間的摩擦，從而重啟和恢復KOA患者關節(jié)內循環(huán)作用，阻斷關節(jié)局部病變的持續(xù)惡化，達到治療KOA的目的。因此，PRP在KOA的治療中已經有著非常廣泛的應用[11]。研究顯示，在疼痛緩解和功能改善等方面，關節(jié)內PRP注射治療KOA比透明質酸鈉關節(jié)內注射無論是短期還是長期效果均更具優(yōu)勢，且不會增加不良事件的風險[12]。PRP為自體血液充分，因此，在KOA膝關節(jié)注射過程中，無宿主免疫排斥反應，也不會因PRP的注入給患者帶來傳染性疾病，因此，對患者損傷較小，安全性也較高[13]。本研究發(fā)現，膝關節(jié)PRP注射組及聯合組患者VAS評分、HSS評分和各類相關炎性因子等改善或下降均較常規(guī)組更為明顯，術后3、 6個月時各項評分指標較常規(guī)組也更為穩(wěn)定，說明PRP治療KOA療效更優(yōu)，且長期療效更為穩(wěn)定。但也有個別研究提示，在有癥狀的輕度至中度KOA患者中，關節(jié)腔內注射PRP治療，其療效與注射鹽水安慰劑相比，12個月時癥狀改善或關節(jié)結構均無顯著差異，因此不支持使用PRP治療KOA[14]。為此，本研究在PRP膝關節(jié)腔注射治療的基礎上增加了恒古骨傷愈合劑口服，希望獲得更好和更持久穩(wěn)定的療效。

中醫(yī)藥是祖國之瑰寶，隨著中醫(yī)藥在KOA治療方面也有深入的研究和廣泛的應用，其在軟骨退變與修復的治療方面已突顯出一定優(yōu)勢，也越來越受到人們的關注和重視。有研究發(fā)現，中醫(yī)藥可通過降低炎癥細胞因子水平，延緩軟骨退化，保護關節(jié)軟骨，且療效確切，不良反應較小，在治療KOA軟骨退變上有其獨特的優(yōu)勢[15-16]。恒古骨傷愈合劑作為一種中醫(yī)藥制劑，在骨科中的應用十分廣泛[17]。有動物實驗提示，通過對形態(tài)計量學、OARSI評分、步態(tài)分析、顯微CT和Col2、MMP-13、轉化生長因子-β1(TGF-β1)RII和pSmad-2的免疫組織化學染色等評估發(fā)現，恒古骨傷愈合劑給藥8周后，Col2、TGF-β1 RII和pSmad-2的表達也被發(fā)現上調，而MMP-13則下調，改善了實驗動物的關節(jié)軟骨退化、軟骨下骨硬化和步態(tài)異常等KOA表型，對體內的關節(jié)軟骨起到了保護作用。體外實驗則提示，在IL-1β處理的軟骨細胞中，MMP-13和ADAMTS5的mRNA表達下降，而Aggrecan、CoL2和TGF-β1 RII的mRNA表達上調，從而認為恒古骨傷愈合劑可通過減緩軟骨退化和部分通過TGF-β信號通路減輕軟骨下骨硬化來改善骨性關節(jié)炎的進展和預后[18]。有研究認為，恒古骨傷愈合劑促進骨折愈合和軟骨生長，這可能與其配方中的紅花、三七有關，因為紅花、三七等可以促進成骨細胞分泌TGF-β1，刺激成骨軟骨細胞的活性，從而促進新骨形成，加快骨愈合過程；其也可通過刺激骨膜內成骨，促進成骨細胞合成釋放Ⅰ型膠原和骨連結素來促進成骨[19]。雖然其具體作用機制目前尚未完全明確，但已經有研究提示，恒古骨傷愈合劑可促進成骨細胞增殖及成熟[20]。也有動物實驗證實，恒古骨傷愈合劑可提高壞死股骨頭內源性骨形成蛋白表達性，從而達到防治股骨頭壞死的效果[21]。也有學者通過動物實驗發(fā)現，恒古骨傷愈合劑可能具有治療骨髓間充質干細胞分化功能改變引起的骨病的潛力[22]。有研究提示，在KOA的治療中，單獨使用恒古骨傷愈合劑也能取得非常良好的療效，且無明顯不良反應[23]，因此認為該藥治療KOA是安全有效的[24]。近期也有臨床研究提示，恒古骨傷愈合劑聯合玻璃酸鈉治療KOA能夠更有效地緩解患者的疼痛，改善膝關節(jié)功能，從而提高臨床療效[5]。本研究也發(fā)現，膝關節(jié)PRP聯合口服恒古骨傷愈合劑患者膝關節(jié)疼痛癥狀、功能評分和各類相關炎性因子等改善或下降較常規(guī)診療和單純膝關節(jié)PRP注射組療效更為明顯，治療6個月后，較其他兩組VAS評分有反彈的情況，聯合組VAS評分仍有所繼續(xù)下降，且HSS評分仍有持續(xù)上升的趨勢，說明聯合組膝關節(jié)癥狀改善和功能維持時間更長更穩(wěn)定，同時，聯合組雖然在紅疹、瘙癢、頭痛、頭暈等總不良反應方面較其他兩組增高，但所有不良反應均為一過性表現，在休息及對癥處理后即迅速消退，未明顯增加患者住院時間及經濟負擔，未遺留任何后遺癥，因此可以認為聯合組并未出現嚴重不良反應增加的情況，聯合用藥是較為安全的。

總之，PRP聯合恒古骨傷愈合劑在治療KOA中具有用藥安全、療效持久穩(wěn)定的優(yōu)點，但因為本研究患者數量較少，隨訪時間仍然較短，因此可能存在一定的偏倚性，還需在今后的臨床工作中加以觀察。