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    特發(fā)性膜性腎病患者超敏C反應蛋白與血清前白蛋白的相關性

    2022-12-07 07:59:14王曉玉胡豪飛覃文先畢慧欣
    海南醫(yī)學 2022年22期
    關鍵詞:中性粒細胞腎病

    王曉玉,胡豪飛,覃文先,畢慧欣

    1.桂林醫(yī)學院研究生院,廣西 桂林 541001;2.河池市人民醫(yī)院腎內科,廣西 河池 547000;3.深圳市第二人民醫(yī)院腎內科,廣東 深圳 518037;4.桂林醫(yī)學院附屬醫(yī)院腎內科,廣西 桂林 541001

    特發(fā)特發(fā)性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy,IMN)是一種抗體介導的自身免疫性腎小球疾病,見于大多數(shù)成人腎病綜合征患者[1]。膜性腎病常伴有嚴重的低蛋白血癥、營養(yǎng)不良等并發(fā)癥,并且合并營養(yǎng)不良的患者,疾病預后及藥物治療效果差[2]。目前針對營養(yǎng)不良誘發(fā)的相關疾病及并發(fā)癥也越來越突出,它已成為IMN患者特殊致病菌感染的重要原因之一[3]。血清前白蛋白(prealburnin,PALB)是監(jiān)測患者營養(yǎng)狀況的有效指標。文獻報道PALB水平變化比ALB變化更早,前者變化10%,ALB會向相同趨勢改變1.2 g/L,而PALB半衰期短,更能反應患者當時的營養(yǎng)狀況,且不受既往營養(yǎng)狀況的影響[4]。炎癥反應在營養(yǎng)不良中起著重要作用[5],超敏C 反應蛋白(C reactive protein,CRP)是急性炎癥反應的一種應激性蛋白,可作為經典的炎癥性標志物進而反映局部或全身的炎癥,超敏CRP 水平的升高往往提示炎癥活動[6]。有研究報道,超敏CRP 可促進高血壓及腎損害的發(fā)生發(fā)展[7]。然而,目前關于IMN患者超敏CRP與PALB關系的研究尚少。本研究通過單中心橫斷面研究的方法研究IMN患者超敏CRP對PALB的影響,為探索IMN患者營養(yǎng)不良的影響因素提供依據(jù)。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料 本研究為單中心橫斷面研究,連續(xù)納入2013年6月至2021年9月在河池市人民醫(yī)院住院經腎穿刺活檢確診為膜性腎病(membranous nephropathy,MN)患者共432例。納入標準:(1)腎穿刺活檢的病理組織改變符合膜性腎病診斷標準;(2)具有完備的一般資料及臨床、病理資料;(3)年齡≥14 歲;(4)首診及初治患者。排除標準:(1)年齡<14 歲;(2)繼發(fā)性MN,如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腫瘤、藥物、病毒性肝炎及其他感染等繼發(fā)性膜性腎病;(3)合并惡性腫瘤、嚴重臟器功能損傷、ANCA相關性血管炎、干燥綜合征、肝硬化等;(4)合并其他腎病,如肥胖相關腎病、糖尿病腎病者;(5)重復腎活檢者;(6)腎穿刺前曾使用糖皮質激素及免疫抑制劑治療者;(7)嚴重營養(yǎng)不良、重癥感染者;(8)超敏CRP 及PALB 缺失者;(9)超敏CRP 異常值者(≤均值減三個標準偏差(SD)或≥均值加三個標準偏差)[8]。根據(jù)納入與排除標準,最終共納入286 例患者。本研究遵循赫爾辛基宣言并獲得河池市人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審查批準(倫理批號:2020號),所有患者均知情并簽署知情同意書。

    1.2 臨床資料收集 收集所有符合入選標準患者的初次腎穿刺活檢時的臨床資料,包括患者性別、年齡、職業(yè)、病程、民族、高血壓病史、糖尿病病史、吸煙及飲酒史、收縮壓、舒張壓、體質量指數(shù)(BMI);血紅蛋白(HGB)、血尿酸(UA)、估算的腎小球濾過率(eGFR)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、白蛋白(ALB)、血白細胞(WBC)、淋巴細胞、中性粒細胞、24 h尿蛋白定量。

    1.3 觀察指標與檢測(測量)方法 (1)超敏CRP:所有患者禁食至少12 h 后采集空腹靜脈血樣本并在自動分析儀(佳能TBA-FX8)上通過乳膠凝集比濁法測量超敏CRP,試劑盒購自上海執(zhí)誠生物科技有限公司,嚴格按照試劑盒說明書進行操作。(2)血清PALB:所有患者禁食至少12 h 后采集空腹靜脈血樣本并在自動分析儀(佳能TBA-FX8)上通過免疫比濁法測量PALB,試劑盒購自上海執(zhí)誠生物科技有限公司,嚴格按照試劑盒說明書進行操作。使用PALB三分位數(shù)(<218.2、218.2~279.7、≥279.7)將患者分為亞組,其中低PALB 組92 例,中PALB 組96 例,高PALB 組98 例。(3)腎小球濾過率(GFR):使用基于血清肌酐的慢性腎臟病流行病學協(xié)作(CKD-EPI)方程進行估計[9]。(4)體質量:在不穿鞋子的輕薄衣服中測量,精確到0.1 kg;高度測量精確到0.1 cm;BMI 由體質量(kg)除以身高(m)的平方得出;采用電子血壓計測量血壓。(5)血尿樣本生化檢測:所有患者禁食至少12 h 后采集空腹靜脈血樣本并在自動分析儀(佳能TBA-FX8)上測量總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白;留取24 h尿,女性于月經干凈后留取,檢測24 h 尿蛋白量。(6)腎臟組織病理:本中心腎穿刺組織均行光鏡、免疫熒光和電鏡檢查,光鏡標本行HE、PAS、PASM、Masson染色,對有特殊成分造成腎臟損害的患者行特殊染色如剛果紅等;免疫熒光標本做IgG、IgA、IgM、C3、C1q、Fib、IgG1、IgG4、PLA2R 等9 種免疫熒光檢查;電鏡標本做甲苯胺藍染色劑超薄切片檢查。

    1.4 統(tǒng)計學方法 采用R 軟件和SPSS17.0 進行統(tǒng)計學數(shù)據(jù)分析。服從正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示,三組間比較采用單因素方差分析;不服從正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)[M(P25,P75)]表示,三組間比較采用Wilcoxon 秩和檢驗;計數(shù)資料比較采用χ2檢驗;采用Spearmen 相關性分析超敏CRP與PALB之間的相關性;采用多因素線性回歸分析,調整混雜因素,探索IMN患者中超敏CRP 與PALB之間的關系。采用廣義相加模型(GAM)平滑曲線擬合用于分析超敏CRP與PALB之間的非線性關系。本研究對性別、年齡(<50歲,≥50歲)、民族、高血壓病史、BMI(<24 kg/m2、≥24 kg/m2)、血白細胞(中位數(shù)分組)、血紅蛋白(中位數(shù)分組)、血尿酸(<360 μmol/L、≥360 μmol/L)、甘油三酯(<1.7 mmol/L、≥1.7 mmol/L)進行分組,分析不同亞組間超敏CRP 與PALB 之間的關系,并對結果進行交互檢驗。均以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

    2 結果

    2.1 三組患者的一般資料比較 與低PALB組比較,中PALB 組的男性患者比例偏高,同時HGB、ALB、血UA 水平均較高,而BMI、血WBC、中性粒細胞、超敏CRP 及24 h 尿蛋白定量水平偏低,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05);與低PALB 組比較,高PALB 組的男性患者比例更高,同時BMI、HGB、ALB、血UA、血WBC、中性粒細胞水平均較高,而超敏CRP、24 h尿蛋白定量水平更低,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。雖然高PALB 組的壯族人群比例較高,但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表1。

    表1 低、中、高PALB組患者人口學及臨床指標的差異性比較[±s,M(P25,P75),例(%)]

    表1 低、中、高PALB組患者人口學及臨床指標的差異性比較[±s,M(P25,P75),例(%)]

    注:1 mmHg=0.133 kPa。

    指標男性年齡(歲)病程(月)民族漢族壯族其他農民高血壓病史糖尿病吸煙飲酒收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)BMI(kg/m2)WBC(×109/L)中性粒細胞(×109/L)淋巴細胞(×109/L)HB(g/L)ALB(g/L)UA(μmol/L)eGFREPI[mL/(min·1.73 m2)]TC(mmol/L)TG(mmol/L)HDL(mmol/L)LDL(mmol/L)CRP(mg/L)24 h尿蛋白定量(g)低PALB組(n=92)51(55.43)50.67±14.98 2.00(0.79,5.00)中PALB組(n=96)55(57.29)50.60±14.11 1.00(0.39~7.25)高PALB組(n=98)70(71.43)49.48±11.92 2.00(0.67~5.00)χ2/F/Z值6.229 6 0.231 0 2.363 2 5.424 5 P值0.044 0.794 0.731 0.246 16(17.39)61(66.30)15(16.30)73(79.35)33(35.87)7(7.61)23(25.27)21(22.83)144.42±23.04 87.45±12.60 22.71±3.62 7.36±2.01 4.62±1.62 1.93±0.75 121.01±21.07 21.87±4.69 371.98±120.77 92.37±29.31 8.80±2.80 1.83(1.40,2.79)1.64±0.43 5.57(4.28,7.13)1.85(0.50,4.92)5.18(3.41,8.37)16(16.67)65(67.71)15(15.62)81(84.38)25(26.04)11(11.46)22(22.92)15(15.62)142.34±24.16 85.81±13.72 22.53±3.08 7.04±1.58 4.38±1.50 1.90±0.60 125.34±20.01 24.15±4.72 406.36±112.24 92.91±28.60 8.50±2.47 1.66(1.31,2.73)1.77±0.55 5.32(4.23,6.61)1.35(0.30,2.82)4.25(2.68,6.73)14(14.29)77(78.57)7(7.14)71(72.45)34(34.69)9(9.18)24(24.49)23(23.47)144.08±23.20 87.96±14.17 23.72±3.47 7.95±2.52 5.16±2.23 2.04±0.78 133.92±19.52 27.64±5.32 460.49±133.74 91.17±28.27 8.38±2.43 2.05(1.44,3.22)1.77±0.62 5.24(3.98,6.03)0.70(0.20,1.50)3.93(2.85,6.41)4.147 6 2.515 5 0.825 9 0.147 9 2.222 2 0.214 8 0.661 8 3.378 4 4.7920 4.655 5 1.017 1 10.114 5 33.204 4 12.619 8 0.093 8 0.655 4 2.362 5 1.872 9 1.384 4 2.362 7 2.362 3 0.126 0.284 0.662 0.929 0.329 0.807 0.517 0.036 0.009 0.010 0.363 0.001 0.001 0.001 0.910 0.520 0.167 0.156 0.252 0.001 0.033

    續(xù)表1

    2.2 超敏CRP 與PALB 的相關性 經Spearmen相關性分析結果顯示,超敏CRP 與PALB 呈負相關(r=-0.275 1,P<0.05),見圖1。

    圖1 超敏CRP與PALB的相關性

    2.3 超敏CRP 與PALB 的量化關系 本研究使用多因素線性回歸分析評估超敏CRP 與PALB 之間的量化關系。表2顯示了未調整混雜因素和調整混雜因素的模型。在調整性別、年齡、病程、民族、職業(yè)、糖尿病、收縮壓、舒張壓、BMI、中性粒細胞、淋巴細胞、HB、UA、eGFR、TC、TG、HDL、LDL、血磷、24 h 尿蛋白定量等混雜因素后,發(fā)現(xiàn)超敏CRP 和PALB 獨立關聯(lián)[β=-4.82,95%CI=(-6.79)~(-2.84)],即超敏CRP 每增加1 mg/L,IMN 患者中的PALB 減少4.82 g/L。本研究進一步通過敏感性分析探索超敏CRP 與PALB 之間關系的穩(wěn)定性,將超敏CRP 作為分類變量(三分位)納入回歸方程,在調整混雜因素后發(fā)現(xiàn)與低CRP 組比較,中CRP 組患者的PALB 減少了15.2 g/L,高CRP 組的PALB 減少了41.86 g/L,并且發(fā)現(xiàn)三分位之間的趨勢具有顯著性(P for trend<0.05)。

    表2 不同模型超敏CRP與PALB的量化關系

    2.4 超敏CRP 與PALB 的非線性關系 本研究中使用廣義相加模型(GAM)平滑曲線擬合來探索超敏CRP 與PALB 之間可能的曲線關系。結果發(fā)現(xiàn),調整性別、年齡、病程、民族、職業(yè)、糖尿病、收縮壓、舒張壓、BMI、中性粒細胞、淋巴細胞、HB、UA、eGFR、TC、TG、HDL、LDL、血磷、24 h 尿蛋白定量后,超敏CRP 與PALB 之間的真實關系為曲線關系(圖2)。通過兩段線性回歸模型,本研究算出超敏CRP 的拐點為2.1(對數(shù)似然比檢驗P=0.044)。在拐點左側,本研究觀察到超敏CRP 與PALB 關聯(lián)程度較強,[β=-14.41,95%CI=(-24.35)~(-4.48),P=0.004 8]。但在拐點的右側,它們的關聯(lián)強度相對較弱[β=-3.34,95%CI=(-5.81)~(-0.87),P=0.008 6],見表3。

    表3 兩段線性回歸模型的結果

    圖2 超敏CRP與PALB的非線性關系

    2.5 不同分層患者超敏CRP與PALB的關系 本研究通過對性別、年齡、民族、高血壓病史、BMI、HGB、血UA、TG 分組,亞組分析超敏CRP 與PALB 之間的關系,以評估可能影響兩者關系的因素,同時觀察這些變量的影響大小趨勢(表4)。亞組分析結果提示在性別、年齡、民族、高血壓病史、BMI、HGB、血UA、TG 等亞組分析中顯示超敏CRP 與PALB 之間的關系穩(wěn)定,超敏CRP 與PALB 之間的關系不受這些分層因素的影響(交互作用P>0.05)。

    表4 不同分層患者超敏CRP與PALB的關系

    3 討論

    本研究結果表明,超敏CRP與PALB之間呈負相關并且兩者獨立關聯(lián)。此外,本研究還發(fā)現(xiàn)超敏CRP為2.1 mg/L時,其兩側超敏CRP與PALB關系的效應大小趨勢不一致,左側[β=-14.41,95%CI=(-24.35)~(-4.48),P=0.004 8],右側[β=-3.34,95%CI=(-5.81)~(-0.87),P=0.008 6)。這一結果表明,超敏CRP與PALB之間呈曲線關系。亞組分析結果提示超敏CRP與PALB之間的關系在性別、年齡、民族、高血壓病史、BMI、HGB、血UA、TG等亞組中保持穩(wěn)定(交互作用P>0.05)。

    有研究表明,在維持性血液透析治療的患者中血清超敏CRP和PALB之間的關系呈負相關[5],本研究通過Spearmen 相關性分析也發(fā)現(xiàn)IMN患者中超敏CRP與PALB 之間呈負相關關系,即隨著超敏CRP 水平的升高,PALB的水平隨之降低,本研究結果與既往結果相一致。同時本研究也通過多因素線性回歸分析發(fā)現(xiàn)兩者獨立關聯(lián)。因此,臨床上通過積極控制炎癥反應,降低超敏CRP 水平,進而可改善機體的營養(yǎng)狀態(tài)。本研究通過亞組分析發(fā)現(xiàn)性別、年齡、民族、高血壓病史、BMI、血WBC、HGB、血UA、TG等指標并不影響兩者之間的關系,說明超敏CRP 與PALB 之間的關系穩(wěn)定,因此在臨床上超敏CRP在IMN患者中對營養(yǎng)不良的風險預測具有外推價值,并且超敏CRP升高可作為預測IMN患者中營養(yǎng)不良的重要標志。

    有研究表明,當機體受到細菌感染時,超敏CRP水平與血WBC、中性粒細胞呈正相關關系[10]。本研究也發(fā)現(xiàn)超敏CRP 水平與血WBC、中性粒細胞呈正相關關系,但本研究單因素線性回歸分析發(fā)現(xiàn)血WBC、中性粒細胞水平隨著PALB 的增加而升高,而超敏CRP 水平則隨著PALB 的增加而降低(P<0.05)。分析上述結果的可能原因為:血WBC 是人類非特異性免疫的重要組成部分,在機體免疫防御和抵抗病原菌侵襲過程中發(fā)揮重要作用[11],而中性粒細胞(也稱為多形核細胞)是體內最常見的白細胞[12]。它們可以通過吞噬作用清除病原體;通過產生活性氧(ROS)和其他抗菌物質或通過形成中性粒細胞胞外陷阱(NETs)清除病原體[13]。此外,它們還通過分泌細胞因子和趨化因子[14]以及可能的抗原呈遞[15]在免疫反應的激活和調節(jié)中發(fā)揮作用。當機體感染時,超敏CRP 升高,此時炎癥可以通過以下途徑導致營養(yǎng)不良:(1)炎癥因子加速蛋白質分解,抑制蛋白質合成;(2)提高患者基礎代謝水平;(3)炎癥因子,如TNF-α可以直接抑制胃酸分泌,抑制腸蠕動,抑制中樞性神經食欲;(4)炎癥因子促進脂肪細胞合成瘦素,直接抑制下丘腦食欲[5]。機體為了控制炎癥,啟動免疫保護機制,使得血WBC和中性粒細胞升高,并通過上述吞噬作用、產生活性氧等途徑清除機體病原體,進而控制炎癥反應,使營養(yǎng)狀態(tài)改善,PALB水平隨之逐漸上升。另外,本研究通過廣義相加模型(GAM)平滑曲線擬合分析發(fā)現(xiàn)超敏CRP的拐點為2.1 mg/L。在拐點左側,超敏CRP與PALB 呈負相關[β=-14.41,95%CI=(-24.35)~(-4.48),P=0.004 8],在拐點的右側,它們的相關性減弱[β=-3.34,95%CI=(-5.81)~(-0.87),P=0.008 6],提示臨床上將超敏CRP控制在2.1 mg/L以下時,可有效降低營養(yǎng)不良的風險。在超敏CRP 低于2.1 mg/L時,機體無明顯感染,超敏CRP 水平升高導致血WBC 升高不明顯,此時血WBC 保護機體對抗炎癥反應的作用不顯著,因此,在缺乏血WBC保護的狀態(tài)下,PALB對超敏CRP水平的升高反應更敏感,提示在超敏CRP低于2.1 mg/L 時,超敏CRP 是反映機體營養(yǎng)狀態(tài)的重要標志物。當超敏CRP 高于2.1 mg/L 時,感染較為明顯,機體啟動免疫防御機制激發(fā)血WBC 等防御細胞升高,進而控制感染,減輕炎癥狀態(tài),機體的營養(yǎng)狀態(tài)隨著炎癥控制得以改善。

    本研究有一些優(yōu)勢:(1)與之前的類似研究比較,本研究的樣本量相對較大,且本研究人群以壯族等少數(shù)民族為主;(2)因本研究為觀察性研究,使用嚴格的統(tǒng)計調整來最小化混雜因素對結果的干擾;(3)在分析超敏CRP 與PALB 之間的關系時,本研究將超敏CRP同時按連續(xù)變量和分類變量處理,可以減少數(shù)據(jù)分析中的偶然性,增強結果的穩(wěn)健性;(4)通過廣義相加模型(GAM)平滑曲線擬合分析發(fā)現(xiàn)超敏CRP與PALB之間的真實關系為曲線關系;(5)在本研究中,亞組分析可以更好地利用數(shù)據(jù),并在不同亞組中得出穩(wěn)定的結論,同時通過交互檢驗發(fā)現(xiàn)潛在的修飾因子。但是本研究為單因素橫斷面研究,將來可以通過收集隨訪數(shù)據(jù)并采用重復測量的方法在動態(tài)中觀察超敏CRP 與PALB之間的關系。

    總之,在IMN 患者中超敏CRP 與PALB 之間呈負相關關系,即PALB 下降與超敏CRP 的升高密切相關。當超敏CRP<2.1 mg/L,超敏CRP 的下降可改善IMN患者的營養(yǎng)狀態(tài)。

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