高壓氧聯(lián)合銀杏達莫注射液治療一氧化碳中毒后遲發(fā)性腦病療效觀察

蔡兆國，張春生

北京懷柔醫(yī)院高壓氧科，北京 101400

一氧化碳中毒(carbon monoxide poisoning，CMP)為北方常見的一種急重癥，常累及大腦，具有較高的病死率[1-2]。CMP 可導致許多神經(jīng)病理學及神經(jīng)生理學改變，對患者生活質(zhì)量及神經(jīng)功能影響較大[3]。其中遲發(fā)性腦病為CMP 常見的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，涉及免疫功能障礙、細胞毒性損傷及急性缺氧缺血等多種生理病理過程。高壓氧為目前治療CMP的最佳方式，但是部分患者在進行高壓氧治療后仍有遲發(fā)性腦病發(fā)生[4-5]。于海娜等[6]研究顯示，銀杏達莫注射液用于治療慢性腦供血不足患者可有效改善血流動力學，效果顯著。但是目前將其用于治療CMP后遲發(fā)性腦病的研究較少，尚不明確其治療效果。因此，本研究對CMP 后遲發(fā)性腦病患者使用高壓氧聯(lián)合銀杏達莫注射液治療并探究其療效，以期為臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年11月至2021年4月北京懷柔醫(yī)院高壓氧科收治的110 例CMP 后遲發(fā)性腦病患者納入研究。納入標準：(1)所有患者經(jīng)臨床檢查均符合《神經(jīng)病學》[7]中CMP后遲發(fā)性腦病相關(guān)診斷標準；(2)經(jīng)顱磁共振檢查顯示有大腦白質(zhì)脫髓鞘改變；(3)存在一氧化碳中毒史，治療后有假愈期(意識障礙-痊愈-意識障礙)表現(xiàn)；(4)主要表現(xiàn)為錐體外系癥狀、精神癥狀及癡呆等癥狀。排除標準：(1)合并嚴重肝腎功能不全、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病患者；(2)合并腦梗死、腦出血患者；(3)合并惡性腫瘤患者。采用隨機數(shù)表法將患者分為對照組和聯(lián)合組，每組55 例。對照組患者中男性30例，女性25例；年齡35～72歲，平均(55.47±3.78)歲；假愈期5～45 d，平均(20.56±2.13)d；身體質(zhì)量指數(shù)(BMI) 20.13～24.58 kg/m2，平均(22.47±2.53) kg/m2。聯(lián)合組患者中男性27 例，女性28 例；年齡32～75 歲，平均(55.89±3.86)歲；假愈期7～49 d，平均(20.89±2.23) d；BMI 19.76～24.89 kg/m2；平均(22.69±2.61)kg/m2。兩組患者的基本資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者均自愿簽署知情同意書。

1.2 治療方法 入院后，所有患者均給予吸氧、預防抗感染、補充維生素B、調(diào)節(jié)水電解質(zhì)平衡、控制血壓水平及營養(yǎng)支持等對癥治療。對照組患者給予高壓氧治療，具體方法：設置壓力0.2 MPa加壓20 min，穩(wěn)壓吸氧30 min×2，中間休息5 min，減壓5 min，1次/d，10 次為一個療程，組間休息3～5 d。聯(lián)合組患者在對照組患者治療基礎上給予銀杏達莫注射液(規(guī)格：5 mL；批準文號：國藥準字H52020032；生產(chǎn)企業(yè)：貴州益佰制藥股份有限公司)25 mL加入250 mL生理鹽水中靜脈滴注，1 次/d，治療14 d。治療期間密切觀察患者血壓、心率及心律變化，若有不適應及時對癥處理。兩組患者均于治療14 d后評估各項指標。

1.3 觀察指標與評價方法 (1)血清胰島素生長因子-1 (IGF-1)、腫瘤壞死因子-α (TNF-α)及白細胞介素-6(IL-6)水平：分別于治療前后抽取患者空腹靜脈血3 mL，分離血清，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清IGF-1、TNF-α、IL-6 水平，嚴格按照試劑盒說明書進行操作。(2)認知功能：分別于治療前后以蒙特利爾認知評估量表(MoCA)、簡易智能精神量表(MMSE)評估患者認知功能，總分均為30分，低于26 分即存在認知功能障礙，分值越高表示患者認知功能越強。(3)腦白質(zhì)病變：分別于治療前后使用腦部磁共振以年齡相關(guān)性腦白質(zhì)改變量表(ARWMC)評估腦白質(zhì)改變，總分為30 分，分值越高表示病灶損傷范圍越大、越嚴重。(4)血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、中樞神經(jīng)特異性蛋白(S100β)水平：分別于治療前后抽取患者空腹靜脈血3 mL，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測患者血清S100β、NSE 水平，使用BYS10178B、E-EL-H1047C 型號試劑盒(上海博研生物能科技有限公司)。(5)臨床療效：以MMSE量表評估療效：①痊愈：經(jīng)治療后患者臨床體重、癥狀消失，MMSE 評分為27～30 分，勞動能力恢復、日常生活基本正常；②明顯好轉(zhuǎn)：經(jīng)治療后，患者臨床體征、癥狀明顯改善，MMSE 評分為10～26 分，病情基本穩(wěn)定；③無效：治療后，患者病情加重或未達到以上治療標準，MMSE 評分為0～9 分?？傆行?(總例數(shù)-無效)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS22.0 統(tǒng)計軟件分析本研究數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示，組內(nèi)比較采用配對t 檢驗，組間比較采用獨立t 檢驗；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后的血清IGF-1、TNF-α、IL-6水平比較 與治療前比較，兩組患者治療后的血清IGF-1水平均明顯升高，且聯(lián)合組明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；與治療前比較，兩組患者治療后的血清TNF-α、IL-6 水平均明顯降低，且聯(lián)合組明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后的血清IGF-1、TNF-α、IL-6水平比較(±s)

表1 兩組患者治療前后的血清IGF-1、TNF-α、IL-6水平比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP<0.05。

組別例數(shù)IGF-1(μg/L)TNF-α(pg/mL)IL-6(pg/mL)聯(lián)合組對照組t值P值55 55治療前137.62±11.58 138.24±11.76 0.279 0.781治療后178.56±16.34a 156.34±13.78a 7.709 0.001治療前38.74±3.64 39.23±3.72 0.698 0.487治療后15.63±2.34a 20.58±2.79a 10.081 0.001治療前101.78±10.56 102.35±10.67 0.282 0.779治療后41.58±3.76a 58.64±5.23a 19.642 0.001

2.2 兩組患者治療前后的認知功能比較 與治療前比較，兩組患者治療后的MoCA、MMSE 評分均明顯升高，且聯(lián)合組明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后的認知功能比較(±s，分)

表2 兩組患者治療前后的認知功能比較(±s，分)

注：與本組治療前比較，aP<0.05。

組別例數(shù)MoCAMMSE治療前14.78±2.31 14.56±2.16 0.516 0.607聯(lián)合組對照組t值P值治療前15.12±2.11 15.67±2.16 1.351 0.180 55 55治療后27.58±3.26a 24.32±2.67a 5.737 0.001治療后20.78±2.95a 17.34±2.56a 6.532 0.001

2.3 兩組患者治療前后的腦白質(zhì)病變比較 與治療前比較，兩組患者治療后的ARWMC評分均明顯降低，且聯(lián)合組明顯低于對照組，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的腦白質(zhì)病變比較(±s，分)

表3 兩組患者治療前后的腦白質(zhì)病變比較(±s，分)

注：與本組治療前比較，aP<0.05。

組別治療后例數(shù)治療前聯(lián)合組對照組t值P值9.52±1.47a 13.64±1.78a 13.236 0.001 55 55 18.42±2.56 17.89±2.41 1.118 0.266

2.4 兩組患者治療前后的血清NSE、S100β水平比較 與治療前比較，兩組患者治療后的血清NSE、S100β水平均明顯降低，且聯(lián)合組明顯低于對照組，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的血清NSE、S100β水平比較(±s，μg/L)

表4 兩組患者治療前后的血清NSE、S100β水平比較(±s，μg/L)

注：與本組治療前比較，aP<0.05。

組別例數(shù)NSES100β治療后0.13±0.05a 0.25±0.09a 8.644 0.001聯(lián)合組對照組t值P值55 55治療前20.01±2.56 19.58±2.41 0.907 0.366治療后6.23±1.31a 12.58±1.76a 21.464 0.001治療前0.56±0.15 0.59±0.17 0.981 0.329

2.5 兩組患者的臨床療效比較 聯(lián)合組患者的治療總有效率為92.73%，明顯高于對照組的76.36%，差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=4.453，P=0.035<0.05)，見表5。

表5 兩組患者的臨床療效比較(例)

3 討論

目前，CMP 后遲發(fā)性腦病發(fā)病率可達12%～30%，可能與血管微栓引起的自由基損害、自身免疫、大腦缺氧缺血有關(guān)[8]。高壓氧為臨床治療CMP后遲發(fā)性腦病最有效的方法，可通過提高血氧分壓及其彌散力，調(diào)節(jié)腦組織缺氧、缺血狀態(tài)，減輕腦水腫，進而促進神經(jīng)功能恢復；還可改善血管營養(yǎng)、修復血管壁、減輕血管內(nèi)皮損傷，防止動脈閉塞及動脈內(nèi)膜炎的發(fā)生；建立側(cè)肢循環(huán)，利于腦組織供氧、供血，擴大腦組織的彌散距離，促進損傷修復[9-10]。但是尋求更為有效的治療方法一直為臨床的重要目標。崔敏玲等[11]研究顯示，銀杏達莫注射液治療心血管疾病具有較好的效果。銀杏達莫具有抑制血小板釋放、聚集、擴張心腦血管的作用，已廣泛用于治療多種缺氧、缺血性疾病[12]。故本研究對CMP 后遲發(fā)性腦病患者使用高壓氧聯(lián)合銀杏達莫注射液治療。結(jié)果顯示，兩組治療前后MoCA、MMSE 評分比較差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，且兩組治療后比較差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；對照組總有效率為76.36%，聯(lián)合組總有效率為92.73%，組間比較差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。提示高壓氧聯(lián)合銀杏達莫注射液治療CMP 后遲發(fā)性腦病可有效改善患者認知功能，效果顯著。分析其原因，可能是因為高壓氧可通過減少海馬神經(jīng)細胞凋亡，對一氧化氮起調(diào)節(jié)作用，進而利于神經(jīng)細胞及突觸可塑性間信息傳遞，改善患者認知功能。銀杏達莫中含有的銀杏總黃酮可增加腦組織耐缺氧能力、擴張血管，進而改善腦代謝、促進側(cè)肢循環(huán)形成。

S100β主要由星形膠質(zhì)細胞產(chǎn)生，為酸性鈣結(jié)合蛋白，在生理狀態(tài)下可調(diào)節(jié)鈣離子水平，促進能量代謝，可保護神經(jīng)功能，若神經(jīng)膠質(zhì)細胞受損時其水平表達較高，可進入血液中，導致血清中含量升高[10]；NSE 與認知功能有關(guān)，是臨床評估神經(jīng)元損傷的重要指標，其水平升高提示神經(jīng)元受損[13]；CMP 后遲發(fā)性腦病與炎性反應關(guān)系密切，IL-6、TNF-α等炎性細胞因子不僅可增強細胞免疫應答，活化T細胞，促進毒性T細胞的產(chǎn)生，還能誘發(fā)炎癥反應，加重腦水腫及缺氧，誘發(fā)細胞凋亡，導致大腦白質(zhì)廣泛髓鞘脫失，進而引發(fā)認知功能障礙[2，14]；血清IGF-1 在神經(jīng)系統(tǒng)的分化、增殖、生存及髓鞘的形成及調(diào)控營養(yǎng)信號傳導通路方面具有重要作用，IGF-1 可通過血腦屏障阻止腦水腫的形成，進而保護神經(jīng)，腦損傷發(fā)生后其水平升高[15]。本研究結(jié)果顯示，兩組治療前后血清IGF-1、TNF-α、IL-6、NSE、S100β水平、ARWMC評分比較差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，兩組治療后上述指標比較差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。提示高壓氧聯(lián)合銀杏達莫注射液可有效調(diào)節(jié)血清因子水平，減輕腦損傷。推測可能是因為高壓氧可通過提高組織細胞及毛細血管間的氧分壓差值提高血氧含量及血氧張力，促進組織細胞恢復氧供；銀杏達莫注射液可通過提高超氧化物歧化酶水平，對過氧化物起拮抗作用，進而清除自由基，減少細胞凋亡，保護腦細胞，進而調(diào)節(jié)血清因子水平。兩者聯(lián)合可起互補效果，能夠進一步提高其療效。

綜上所述，高壓氧聯(lián)合銀杏達莫注射液治療CMP后遲發(fā)性腦病患者可有效調(diào)節(jié)血清IGF-1、TNF-α、IL-6水平，減輕炎癥反應，改善認知功能及神經(jīng)功能，促進恢復，效果顯著。但是本研究隨訪時間較短、樣本量較少且未統(tǒng)計治療過程中的不良反應發(fā)生情況，可能導致結(jié)果出現(xiàn)偏倚，因此需在以后的研究中延長隨訪時間、增加樣本量進一步探究其療效及安全性。