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    帕金森病因及PARK 基因的研究進(jìn)展

    2022-12-07 23:59:05呂夢(mèng)圓劉爽
    關(guān)鍵詞:帕金森帕金森病多巴胺

    呂夢(mèng)圓,劉爽

    (1. 濰坊醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院,山東 濰坊 261053;2. 濟(jì)南市中心醫(yī)院,山東 濟(jì)南 250000)

    0 引言

    帕金森病(PD)是第二常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,1817年由James Parkinson 首先提出[1]。病理改變主要是黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的變性壞死以及嗜酸性包涵體-Lewy 小體的形成。主要表現(xiàn)為靜止性震顫、行動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢(shì)平衡障礙,以及睡眠障礙、自主神經(jīng)功能紊亂、精神障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀。200 多年來(lái)關(guān)于PD 的研究層出不窮,其病因和發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣,發(fā)病可能與年齡老化、環(huán)境因素以及遺傳、線粒體功能缺陷、氧化應(yīng)激、蛋白質(zhì)構(gòu)象改變等有關(guān)。目前PD 的治療主要為多巴胺的替代療法,對(duì)改善帕金森癥狀有一定的作用,但并不能終止疾病的進(jìn)展,遠(yuǎn)期療效不理想,且后期常有運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥尤其是異動(dòng)癥。據(jù)估測(cè)全球PD 患者將于2040年前增加1 倍,總體患病人數(shù)將超過(guò)1400 萬(wàn)例[2],而我國(guó)PD 患者幾乎占到全球帕金森病人數(shù)的1/2,這表明PD 將會(huì)給社會(huì)帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)壓力。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展,遺傳因素對(duì)于攻克帕金森病的重要性不言而喻。接下來(lái)我將針對(duì)PARK 基因家族進(jìn)行一個(gè)綜述。

    1 帕金森的病因

    1.1 年齡老化

    帕金森病多見(jiàn)于中老年人,少見(jiàn)于40 歲以前發(fā)病者,其患病率約占總?cè)丝诘?.3%,并且隨著年齡的增長(zhǎng),患病率也明顯上升,在50 歲到80 歲之間患病率可升高10 倍[3]。流行病學(xué)調(diào)查顯示歐美國(guó)家60 歲以上的患病率達(dá)到1%,大于80 歲可達(dá)4%[4]。對(duì)北京、上海、西安的居民的一個(gè)PD 橫斷面流行病學(xué)研究,估測(cè)我國(guó)65 歲及以上人群的患病率為女性1.6%,男性1.7%,與歐美國(guó)家差異不大[5]。帕金森病與年齡老化有關(guān), 估計(jì)多巴胺水平每10年下降10%-13%[6],研究發(fā)現(xiàn)30 歲以后DA 能神經(jīng)元和多巴胺遞質(zhì)逐年減少,酪氨酸羥化酶(TH)和多巴脫羧酶(DDC)活力也越來(lái)越低,多巴胺受體的密度也逐漸降低[7]。但正常人并不會(huì)出現(xiàn)帕金森癥狀,只有當(dāng)DA 能神經(jīng)元減少達(dá)50%,多巴胺遞質(zhì)減少達(dá)80%才會(huì)出現(xiàn)這些癥狀,說(shuō)明年齡老化并不是PD 的直接致病因素。

    1.2 環(huán)境或生活習(xí)慣因素

    20 世紀(jì)80年代初發(fā)現(xiàn)神經(jīng)毒素1-甲基-4-苯基-1,2,3,6- 四氫吡啶(MPTP) 可誘發(fā)帕金森癥狀,可以透過(guò)血腦屏障進(jìn)入神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞,被分離到突觸囊泡里或者在線粒體內(nèi)堆積,抑制線粒體復(fù)合物Ⅰ功能并耗盡儲(chǔ)存的神經(jīng)元ATP,引起多巴胺能神經(jīng)元的死亡,出現(xiàn)帕金森樣病理改變。帕金森的發(fā)病與農(nóng)村生活、農(nóng)業(yè)、井水消耗以及除草劑、殺蟲(chóng)劑的使用等危險(xiǎn)因素也有關(guān)。

    1.3 遺傳

    20 世紀(jì)90年代后期人們?cè)谝獯罄?、希臘和德國(guó)的個(gè)別家族性PD 患者中發(fā)現(xiàn)a 突觸核蛋白基因的突變,編碼的蛋白構(gòu)成Lewy小體的主要成分[8],呈常染色體顯性遺傳。目前,全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)已經(jīng)明確了90個(gè)相關(guān)的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)變異[9],已發(fā)現(xiàn)20 多種帕金森病相關(guān)基因。

    2 發(fā)病機(jī)制

    2.1 氧化應(yīng)激

    氧化應(yīng)激是由體內(nèi)氧化與抗氧化失衡所導(dǎo)致的,處于氧化應(yīng)激狀態(tài)神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生過(guò)多的活性氧自由基(ROS),ROS 可以使細(xì)胞膜發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化,對(duì)DNA 及蛋白質(zhì)產(chǎn)生氧化損傷,最終導(dǎo)致多DA 能神經(jīng)元的死亡,是DA 神經(jīng)元退行性病變的重要驅(qū)動(dòng)因素。而幸存的多巴胺能神經(jīng)元,代償合成更多的多巴胺,并進(jìn)一步提高其代謝和更新的速率,產(chǎn)生更多的氧自由基,形成惡性循環(huán)。

    2.2 線粒體功能障礙

    線粒體是細(xì)胞進(jìn)行氧化和能量轉(zhuǎn)換的關(guān)鍵場(chǎng)所,生成ROS,并參與氧化應(yīng)激,調(diào)控細(xì)胞凋亡程序。一般來(lái)說(shuō),線粒體內(nèi)的超氧化物歧化酶以及谷胱甘肽可以清除氧自由基,避免對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞的損傷,減少神經(jīng)元變性壞死。腦神經(jīng)元細(xì)胞耗氧量大且對(duì)低氧的耐受性低,線粒體呼吸鏈復(fù)合體I 功能缺陷、突變的線粒體DNA 異常聚積等是誘發(fā)PD患者體內(nèi)大量活性氧產(chǎn)生的主要原因之一。研究發(fā)現(xiàn),DJ-1、Parkin、PINK1、α-Syn 基因等與衰老有關(guān)的致病突變與線粒體功能障礙密切相關(guān)[10]。

    2.3 炎癥/免疫反應(yīng)

    中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)炎癥主要由小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo),小膠質(zhì)細(xì)胞屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫細(xì)胞,相當(dāng)于外周巨噬細(xì)胞的免疫炎癥反應(yīng)。McGeer 等[11]在已故PD 患者的大腦黑質(zhì)中發(fā)現(xiàn)激活的小膠質(zhì)細(xì)胞和浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞更加支持這一說(shuō)法。隨后的研究也證實(shí),神經(jīng)炎癥與PD 發(fā)病有關(guān),PD 患者的血液、腦脊液中促炎及抗炎細(xì)胞因子的水平均較正常增高[12]。

    2.4 興奮性毒性

    目前認(rèn)為帕金森發(fā)病與紋狀體內(nèi)多巴胺和乙酰膽堿的平衡失調(diào)有關(guān),興奮性遞質(zhì)谷氨酸(Glu)和抑制性遞質(zhì)γ-氨基丁酸GABA 關(guān)系失衡導(dǎo)致黑質(zhì)致密部神經(jīng)興奮性毒性升高,多巴胺能神經(jīng)元變性壞死。

    2.5 鈣穩(wěn)態(tài)失衡

    細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)在生物體內(nèi)十分重要,在神經(jīng)元細(xì)胞中同樣發(fā)揮重要作用。神經(jīng)元對(duì)鈣離子水平變化極其敏感,黑質(zhì)致密部的多巴胺能神經(jīng)元的Ca2+通過(guò)細(xì)胞膜上的鈣離子通道和相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),在線粒體內(nèi)快速堆積導(dǎo)致鈣超載,破壞細(xì)胞的穩(wěn)態(tài),造成線粒體損傷。

    2.6 蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊和聚集

    目前發(fā)現(xiàn),帕金森相關(guān)致病基因突變導(dǎo)致了蛋白質(zhì)的錯(cuò)誤折疊,蛋白質(zhì)構(gòu)象發(fā)生改變。PD 患者大腦黑質(zhì)神經(jīng)元的細(xì)胞質(zhì)中觀察到路易小體,錯(cuò)誤折疊的α-syn 是路易小體的主要成分。

    3 帕金森相關(guān)基因(PARK 基因)

    3.1 PARK1/4 (SNCA)

    SNCA 編碼一種由140 個(gè)氨基酸組成的突觸核蛋白,是一種天然未折疊的可溶性蛋白[13],是lewy 小體的主要成分。SNCA 是最早發(fā)現(xiàn)的與PD 發(fā)病密切相關(guān)的常染色體顯性遺傳基因,位于4q21~q23,編碼α- 突觸核蛋白,有Ala53Thr, Ala30Pro 等5 種致病突變類(lèi)型[14]。SNCA 基因具有多態(tài)性,是等位基因的變異,雖并不一定影響基因的功能,但可借以作為區(qū)別個(gè)體的標(biāo)志。SNCA基因突變分引起蛋白質(zhì)空間構(gòu)象的改變,失去原有的α 螺旋結(jié)構(gòu),成為β 片層結(jié)構(gòu),導(dǎo)致α-突觸核蛋白無(wú)法正常降解,最終形成路易小體,并導(dǎo)致神經(jīng)元變性[15]。了解SNCA 基因突變的具體情況,對(duì)探索治療帕金森的治療新途徑至關(guān)重要。SNCA突變相關(guān)的PD 發(fā)病年齡早,進(jìn)展快,癡呆發(fā)病率高,臨床表現(xiàn)除了靜止性震顫、行動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直等典型運(yùn)動(dòng)癥狀外,常合并有錐體系損害、共濟(jì)失調(diào)以及其他神經(jīng)癥狀等非典型PD 癥狀。

    3.2 PARK2(PARKIN)

    PARKIN 基因最先在日本的一個(gè)青少年型PD家系中發(fā)現(xiàn)[16],是常染色體隱性遺傳性PD 的致病基因,定位于染色體6q25,編碼PARKIN 蛋白,該蛋白具有E3 泛素-蛋白連接酶活性,有助于蛋白酶體降解異常蛋白而避免推積,在維持多巴胺能神經(jīng)元的正常功能中發(fā)揮重要作用。PARKIN 基因有Dex3-7del、ex4del 等致病突變,Parkin 蛋白功能障礙,泛素化過(guò)程無(wú)法完成,細(xì)胞內(nèi)蛋白異常聚集,DA 能神經(jīng)元細(xì)胞死亡。PARKIN 基因突變所致PD 患者發(fā)病年齡早,多小于40 歲,首發(fā)癥狀多為步態(tài)異常,癥狀有晝夜波動(dòng),病情進(jìn)展慢,病程長(zhǎng),對(duì)左旋多巴敏感,易出現(xiàn)左旋多巴誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥,一般應(yīng)延遲左旋多巴的使用。

    3.3 PARK3

    PARK3 基因目前研究較少。1998年,Gasser等在歐洲7 個(gè)AD-PD 家系的研究中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)PD 易感基因PARK3,并將相關(guān)的致病基因定位于2p13 上。目前發(fā)現(xiàn)的可能與PD 發(fā)病相關(guān)病定位于2p13 的基因有編碼氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(ASCT1)和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α(TGF-α)的基因。TGF-α 不足可能增加多巴胺能神經(jīng)元對(duì)氧化應(yīng)激等有害刺激的風(fēng)險(xiǎn)引起帕金森病。

    3.4 PARK5(UCHL1)

    泛素C-末端水解酶L1(UCH-L1)是腦內(nèi)含量豐富的蛋白,路易小體中也存在,定位于染色體4P16[17]。UCH-L1 基因突變?yōu)槌H旧w顯性遺傳,較為少見(jiàn),最早在一個(gè)德國(guó)家庭中一對(duì)具有典型PD 特征的的子女身上得到確證。目前,與帕金森病相關(guān)的UCHL1 錯(cuò)義突變有E7A、S18Y、I93M、R178Q 和A216D。突變的UCH-L1 活性降低,泛素回收減少, 使過(guò)多的α-突觸核蛋白不能泛素化降解解而聚集形成lewy 小體,最終導(dǎo)致PD。該突變較少見(jiàn)。

    3.5 PARK6(PINK1)

    PINK1 基因?yàn)槌H旧w隱性遺傳,位于1p36,編碼PINK1 蛋白[18]。PINK1 蛋白為線粒體蛋白激酶,參與多種線粒體功能,可能調(diào)節(jié)線粒體對(duì)氧化應(yīng)激的反應(yīng),保護(hù)多DA 能神經(jīng)元。PINK1 有GLY309Asp、Trp437Ter 等致病突變類(lèi)型,PINK1基因突變可引起線粒體呼吸鏈功能障礙和氧化應(yīng)激,導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元變性。PINK1 基因突變所致PD 發(fā)病年齡早,病程長(zhǎng),病情進(jìn)展緩慢,典型的運(yùn)動(dòng)癥狀較輕,小劑量多巴胺反應(yīng)良好,但易出現(xiàn)多巴胺誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥。

    3.6 PARK7(DJ-1)

    DJ-1 編碼由189 個(gè)氨基酸組成的DJ-1 蛋白[19],是一種非典型的過(guò)氧化物酶,保護(hù)線粒體抗氧化應(yīng)激,調(diào)控細(xì)胞凋亡,保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元。目前DJ-1 已被發(fā)現(xiàn)14-kbdel、Leu166pro 等10 多種突變,突變可致抗氧化應(yīng)激作用下降,ROS 增加,引起線粒體功能障礙,最終患PD。該突變所致PD發(fā)病年齡早,癥狀進(jìn)展緩慢,臨床表現(xiàn)多不對(duì)稱,精神障礙癥狀突出。

    3.7 PARK8(LRRK2)

    LRRK2 基因呈常染色體顯性遺傳,多引起晚發(fā)型帕金森病。LRRK2 基因定位于12p12,編碼LRRK2/dardarin 蛋白,是ROCO 蛋白家族的一員[19],在邊緣系統(tǒng)中高度表達(dá),參與情緒調(diào)控和認(rèn)知功能。LRRK2 基因突變可引起LRRK2 蛋白的激酶活性上升,在其自身磷酸化或底物磷酸化后從而發(fā)揮神經(jīng)元毒性作用,損傷多巴胺神經(jīng)元。LRRK2 基因突變所致PD 發(fā)病年齡較晚,進(jìn)展較緩慢,有不對(duì)稱發(fā)作的典型帕金森運(yùn)動(dòng)癥狀,多巴制劑療效良好。

    3.8 PARK9(ATP13A2)

    ATP13A2 基因?yàn)槌H旧w隱性遺傳,最早在約旦的一個(gè)PD 家系中發(fā)現(xiàn),基因定位于1p36,編碼溶酶體蛋白-ATP13A2 蛋白[20],該蛋白中有ATP結(jié)構(gòu)域,主要存在于黑質(zhì)中,在線粒體生物能量學(xué)和自噬溶酶體途徑中發(fā)揮作用,參與清除SNCA 聚集的溶酶體降解途徑。ATP13A2 基因突變導(dǎo)致溶酶體功能以及線粒體功能障礙,導(dǎo)致a-突觸核蛋白異常聚集,氧自由基推積,引起多巴胺神經(jīng)元的死亡,誘導(dǎo)PD 的發(fā)病。ATP13A2 基因突變相關(guān)帕金森病多為青少年發(fā)病,進(jìn)展快,對(duì)左旋多巴敏感。多以認(rèn)知功能障礙為首要表現(xiàn),逐漸出現(xiàn)進(jìn)行性核上性麻痹、錐體征和肌張力障礙,較少表現(xiàn)為靜止性震顫。

    3.9 PARK10

    PARK 少見(jiàn),目前相關(guān)研究較少。Hicks 等[21]調(diào)查50年來(lái)冰島人群為基礎(chǔ)的全面的譜系數(shù)據(jù)庫(kù),用基因組掃描的方法篩選得到的遲發(fā)性PD 有關(guān)基因,并命名為PARK10,常染色體顯性遺傳,定位于1p32,泛素特異性蛋白酶 24(USP24) 基因位于 PARK10 的易感位點(diǎn),可以將多聚泛素從靶蛋白上移走,防止靶蛋白被蛋白酶降解。

    3.10 PARK11(GIGYF2)

    GIGYF2 基因定位于2q36-37,常染色體顯性遺傳,可能為遲發(fā)家族性PD 的致病基因,目前對(duì)于GIGYF2 的研究較少,具體功能尚不明確對(duì)于是否為帕金森病的致病基因仍有爭(zhēng)議。

    3.11 PARK12

    目前研究較少,染色體定位于Xq21-q25,其遺傳類(lèi)型為伴性遺傳(XL)。

    3.12 PARK13(HTRA2)

    HTRA2 基因定位于染色體2P13,編碼一種線粒體蛋白,具有線粒體絲氨酸蛋白酶活性[22],受到各種因素刺激時(shí),HTRA2 釋放到線粒體基質(zhì)中,作用于凋亡和自噬信號(hào)通路,調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡,主要與遲發(fā)性PD 有關(guān)。HTRA2 基因缺失可能誘導(dǎo)ROS的產(chǎn)生,引起線粒體的功能障礙,最終導(dǎo)致PD。

    3.13 PARK14(PLA2G6)

    PLA2G6 基因定位于22q13.1,常染色體隱性遺傳,編碼PLA2G6 蛋白,是一種鈣依賴型磷脂酶A2[23],參與維持線粒體功能,維持細(xì)胞膜的穩(wěn)態(tài),避免神經(jīng)元損害,可能與遲發(fā)性PD 有關(guān)。PLA2G6基因突變可能減少對(duì)線粒體的保護(hù)功能,不能抵抗氧化應(yīng)激的損傷,α 突觸核蛋白的異常聚集,導(dǎo)致神經(jīng)元變性,引起帕金森病。主要特征是年輕起病,早期即有小腦體征和遲發(fā)性帕金森綜合征。

    3.14 PARK15(FBXO7)

    FBXO7 基因?yàn)槌H旧w隱性遺傳,定位于22q12.3,編碼FBXO7 家族蛋白,參與泛素-蛋白酶體蛋白降解過(guò)程,保護(hù)線粒體功能[24]。FBXO7基因突變導(dǎo)致泛素蛋白酶體在線粒體中異常堆積,引起線粒體的損傷,導(dǎo)致多巴胺神經(jīng)元的死亡。主要特征是青少年起病,常伴有錐體束癥狀,呈進(jìn)行性發(fā)展。

    3.15 PARK16

    PARK 基因,研究較少,染色體定位于1q32,遺傳方式暫不明確,日本人、歐洲人均有發(fā)現(xiàn)。

    3.16 PARK17(GAK/VPS35)

    VPS35 基因常染色體顯性遺傳,定位于16q11.2,編碼一個(gè)細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白,參與線粒體來(lái)源小泡的形成,以降解線粒體蛋白。VPS35 突變?nèi)绾我餚D 尚不明確,可能與引起線粒體功能障礙有關(guān),導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元凋亡[25]。該突變所致帕金森病除發(fā)病年齡較早外,其他癥狀與原發(fā)性帕金森病無(wú)異。

    3.17 PARK18(EIF4G1)

    EIF4G1 基因定位于3q27.1,呈常染色體顯性遺傳,是多亞基翻譯起始復(fù)合物的核心支架,有助于調(diào)控編碼線粒體的mRNA 翻譯起始過(guò)程,有利于抵抗各種應(yīng)激,EIF4G1 基因突變于2011年在一個(gè)全基因組連鎖分析中首次被發(fā)現(xiàn)參與帕金森病晚發(fā)型和Lewy 小體的病理[26],但目前與帕金森發(fā)病的關(guān)系仍不明確,EIF4G1 突變影響mRNA 翻譯起始,損傷線粒體,易受各種應(yīng)激的侵襲,導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元的凋亡,可能引起帕金森病。

    3.18 PARK19(DNAJC6)

    DNAJC16 基因定位于1p31.3,編碼HSP40 auxilin,一種在神經(jīng)元中選擇性表達(dá)的蛋白,在非神經(jīng)元細(xì)胞中協(xié)同伴侶蛋白hsc70 介導(dǎo)的脫膜活性,參與網(wǎng)格蛋白的脫膜過(guò)程,調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)折疊和構(gòu)象變化以維持神經(jīng)元的完整性,為常染色體隱性遺傳,與早發(fā)型帕金森病相關(guān)。2012年Simon Edvardson 等[27]報(bào)道通過(guò)對(duì)純合子定位和全外顯子組測(cè)序,在青少年P(guān)D 患者中發(fā)現(xiàn)DNAJC6 的有害突變,網(wǎng)格蛋白異常堆積,導(dǎo)致突觸小泡循環(huán)受損和網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用紊亂,可能導(dǎo)致中樞神經(jīng)退行性變。該突變型帕金森病發(fā)病時(shí)的癥狀多種多樣,對(duì)左旋多巴的良好反應(yīng)。

    3.19 PARK20 (SYNJ1)

    SYNJ1 基因定位于21q22.11,常染色體隱性遺傳,編碼synaptojanin 1 蛋白,一種磷脂肌苷磷酸酶蛋白,在胞吞過(guò)程中脫膜網(wǎng)格蛋白包被的突觸囊泡過(guò)程中,SYNJ1 基因是DNAJC6 的功能伙伴。Marialuisa Quadri 等于2013年通過(guò)純合子定位和外顯子組測(cè)序,在意大利一個(gè)患有帕金森病、肌張力障礙和認(rèn)知功能減退的血親家庭中發(fā)現(xiàn)SYNJ1突變[28],該突變改變了內(nèi)溶酶體通路,導(dǎo)致突觸囊泡循環(huán)缺陷,最終引起神經(jīng)元變性,引起早發(fā)型PD。該疾病具有非典型特征,包括癲癇、肌張力障礙、和癡呆,功能缺失。

    3.20 PARK21(DNAJC13)

    DNAJC13 定位于3q22,常染色體顯性遺傳,含有一種帶有adnaj 結(jié)構(gòu)域的蛋白,調(diào)控早期核內(nèi)體上網(wǎng)格蛋白外殼的動(dòng)力學(xué)。發(fā)現(xiàn)于一個(gè)具有荷蘭-德國(guó)-俄羅斯血統(tǒng)的門(mén)諾派家族,其中13 名家族成員被診斷為PD[29],通過(guò)協(xié)調(diào)逆轉(zhuǎn)錄酶和核內(nèi)體網(wǎng)格蛋白涂層來(lái)發(fā)揮作用的,其突變易引起家族性、遲發(fā)性路易體帕金森病。

    3.21 PARK22(CHCHD2)

    CHCHD2 基因,定位于7p11.2,呈常染色體顯性遺傳,編碼一種結(jié)合和激活線粒體呼吸鏈蛋白的轉(zhuǎn)錄因子,是線粒體介導(dǎo)凋亡的負(fù)調(diào)節(jié)因子,CHCHD2 基因突變可引起線粒體功能障礙,致使氧化應(yīng)激過(guò)度、多巴胺能神經(jīng)元變性,最終導(dǎo)致帕金森病。CHCHD2 突變既與晚發(fā)性常染色體顯性遺傳性帕金森病有關(guān),又與散發(fā)型帕金森病有關(guān)。

    3.22 PARK23(VPS13C)

    VPS13C 基因定位于15q22.2,2016年通過(guò)全外顯子組測(cè)序首次發(fā)現(xiàn)VPS13C 突變導(dǎo)致早發(fā)型常染色體隱性帕金森病,VPS13C 編碼液泡蛋白分類(lèi)蛋白,參與線粒體活動(dòng)和囊泡運(yùn)輸,在線粒體維持中發(fā)揮作用。VPS13C 功能的喪失也上調(diào)了PINK1/Parkin 依賴性的線粒體自噬,增加了線粒體對(duì)壓力的脆弱性,導(dǎo)致細(xì)胞系中線粒體碎裂,引起多巴胺能神經(jīng)元凋亡,最終導(dǎo)致帕金森病,其特征是早期認(rèn)知能力下降和疾病快速進(jìn)展。

    4 基因治療

    目前基因治療如:(1)通過(guò)調(diào)控SNCA 基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯過(guò)程, 可有效降低α-syn 的表達(dá)水平, 減少α-syn 的積累和聚集體的形成。(2)酪氨酸(TH)、芳香族氨基酸脫羧酶(AADC)、GTP-環(huán)化水解酶1(GCH1)參與催化酪氨酸生成多巴胺,酶替代基因治療是通過(guò)在紋狀體表達(dá)多巴胺合成的關(guān)鍵酶來(lái)提高多巴胺含量,從而改善臨床癥狀,并減少口服藥物劑量。(3)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)、膠質(zhì)源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(GDNF)及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(NTN)對(duì)多巴胺神經(jīng)元有營(yíng)養(yǎng)保護(hù)作用,目前通過(guò)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子基因治療帕金森可能有一定的效果。

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