中醫(yī)藥治療糖尿病性骨質疏松癥從“脾腎論治”機制

史凡凡,趙繼榮,馬 同,朱換平,陳 文,薛 旭,張?zhí)忑?楊 濤,張立存,李瑋農,楊文通,蔣 鵬

(1.甘肅中醫(yī)藥大學，甘肅 蘭州 730030；2.甘肅省中醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050)

糖尿病性骨質疏松癥(Diabetic osteoporosis，DOP)是指糖尿病(Diabetes mellitus，DM)患者高血糖引起骨骼系統(tǒng)骨礦物含量減少、骨密度降低及骨脆性增加的代謝性骨病，是DM嚴重并發(fā)癥之一[1-2]。2017年國際糖尿病聯(lián)合會的報告顯示，全球20～79歲的人群中有4.249億人患有DM，約占這個年齡段48.4億世界人口的8.8%[3]。有研究表明老年DM患者骨量的改變與甲狀旁腺激素和降鈣素等鈣調節(jié)激素變化有關，導致機體骨代謝紊亂，引發(fā)骨質疏松性骨折(Osteoportic fracture，OPF)[4]。OPF作為DOP最嚴重的并發(fā)癥之一，嚴重影響DM患者的生活質量[5]。目前治療策略多為降糖藥物與抗骨質疏松藥物聯(lián)合應用，但由于西藥療效短暫且欠佳、不良反應較多、患者耐受性差等問題而被患者所排斥。因此如何長遠有效防治DOP成為臨床醫(yī)生亟須解決的問題。近年來隨著對DOP的中醫(yī)藥研究日益深入以及中醫(yī)藥防治DOP展現(xiàn)出獨特的優(yōu)勢，具有療效確切、不良反應少、價格低廉，且能調節(jié)機體全身情況，提高免疫功能等優(yōu)勢為患者所接受。筆者以中醫(yī)“脾-腎”相關性理論為指導，結合現(xiàn)階段相關研究成果，從理論淵源、基礎實驗研究、臨床研究三方面，探討中醫(yī)藥從“脾腎論治”DOP的相關機制及必要性，以期對未來中醫(yī)藥治療DOP提供借鑒。

1 DOP的中醫(yī)認識

DOP在古代中醫(yī)典籍中未有明確的記載，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)可將其歸為“消渴”合并“骨痿”或“骨枯”的范疇，病位在骨，臟屬腎，與肝脾密切相關，病性以虛為主[6]。目前關于DOP的病因及發(fā)病機制尚不明確，但大多學者均認為DOP的發(fā)病以DM為基礎，屬消渴的并發(fā)癥之一。腎主骨生髓，為人體四肢百骸強健有力之根源，腎虛則肌肉骨骼失養(yǎng)而病始生?！妒颐劁洝は省吩唬骸跋手C，雖有上中下之分，其實皆腎精不足也?！泵鞔_指出消渴發(fā)生的根本原因在于腎精虧虛[7]?！端貑枴ゐ粽摗吩唬骸澳I者水臟也,今水不勝火,則骨枯而髓虛,故足不任身,發(fā)為骨痿?！蹦I精虧損不能充養(yǎng)骨髓引起諸髓虧虛，諸髓空虛不能濡養(yǎng)四肢百骸而發(fā)為骨痿[8]?！端貑枴の迮K生成篇》曰：“腎之合骨也，其榮在發(fā)，其主脾也”，脾者后天之本，氣血生化之源，主運化，充養(yǎng)腎精；腎者先天之本，主藏精，精生髓，髓養(yǎng)骨。說明脾胃在骨骼生長發(fā)育中的重要性?！镀⑽刚摗て⑽竸偎フ摗诽岬剑骸捌⒉t下流乘腎，土克水，則骨乏無力，足為骨蝕。”一方面脾氣虛弱，失其健運，則氣血生化乏源，血虛不能化精，精虧無以充髓，髓虧則骨失所養(yǎng)；另一方面脾主肌肉以充養(yǎng)四肢，脾氣虛弱，化源不足，引起肌肉羸弱，四肢瘦削；兩者相互影響而發(fā)為骨痿[9]。中醫(yī)學素有“肝腎同源、精血同源”之說，肝藏血主筋，腎藏精主骨。生理狀態(tài)下，肝血之充足有賴于腎精之氣化，腎精之充足亦需肝血之滋養(yǎng)；病理狀態(tài)下，若腎精虧虛，則肝血不足；肝血不足亦使腎精虧虛，腎精虧虛則骨枯髓減；肝血不足則筋失所養(yǎng)；肝腎相互影響而發(fā)為骨痿。肝藏血，主一身之筋膜，肝血作為四肢活動的基礎；若肝血虧虛，不能濡養(yǎng)四肢經(jīng)筋則筋傷骨枯發(fā)為骨痿。

2 從“脾腎論治”DOP的中醫(yī)認識

中醫(yī)學認為，腎者主骨生髓為先天之本，脾主肌肉以充養(yǎng)四肢為后天之本，“先后天之本”在生理上互資互生，互惠互利，在病理上常相互影響，互為因果，腎精虧虛則骨枯而髓空，脾失健運則氣血生化乏源筋肉骨骼失于濡養(yǎng)發(fā)為骨痿[10]。《靈樞·五變》曰：“腎虛則善病消癉?！薄督饏T要略·消渴小便不利淋病脈證》曰：“男子消渴，小便反多，以飲一斗，小便一斗，腎氣丸主之?！薄兜は姆ā吩疲骸跋I，腎虛受之，腰膝枯細，骨節(jié)酸疼?！庇纱丝梢娔I氣虛衰日久，陰陽兩虛，上不能輸布津液于肺，中不能振奮脾陽，下不能司膀胱之開闔從而出現(xiàn)多飲、多食、多尿等消渴病的典型癥狀，同時腎主骨生髓，當人體腎氣虛弱，腎精化生不足，不能充養(yǎng)骨髓而導致腰膝枯細、關節(jié)疼痛等癥狀[11-12]?！端貑枴ゐ粽摗吩疲骸澳I氣熱,則腰脊不舉,骨枯而髓減,發(fā)為骨痿”，故根據(jù)其臨床表現(xiàn)可將其歸為“骨痿”“骨枯”等?！端貑枴つ嬲{論》曰：“腎不生，則髓不能滿”，進一步論證了腎精、骨髓在DOP發(fā)病中的重要性?！端貑枴そ?jīng)脈別論篇》曰：“飲入于胃,游溢精氣,上輸于脾,脾氣散精,上歸于肺,通調水道,下輸膀胱。水精四布,五經(jīng)并行”，指出脾為后天之本，氣血生化之源，人體生長發(fā)育所需的營養(yǎng)物質依賴于脾的運化功能?！端貑枴ど鷼馔ㄌ煺摗吩疲骸笆枪手敽臀逦?，則骨正筋柔;氣血以流，腠理以密，如是則骨氣以精?！逼⒄吆筇熘?，脾氣健旺，氣血生化有源，水谷精微輸布于四肢百骸則四肢肌肉強勁有力[13]。《素問·本臟》云：“脾脆則善病消癉易傷?！敝赋銎⑴K虧虛是消渴病發(fā)生的重要因素?！端貑枴て娌≌撈芬嘣疲骸捌D，此人必數(shù)食甘美而多肥也，……轉為消渴”，明確指出過食肥甘厚味損傷脾胃致脾失健運發(fā)為消渴[14]?！睹}經(jīng)》云：“脾胃虛，口干饒飲水，多食亦肌虛?！薄镀⑽刚摗吩疲骸坝钟猩剖扯菡撸⑻搫t肌肉削，肉削則骨枯?！北砻飨什』颊咂⑽干砉δ軠p退，脾氣虛弱，精微物質輸布失常，導致四肢肌肉瘦削進而引發(fā)骨痿。綜上，人體筋骨的強勁有力依賴先后天之本的共同滋潤與濡養(yǎng)。DOP患者腎精虧虛，精虧則骨髓生化乏源，骨骼失于髓之充養(yǎng)導致骨痿，先天不足亦使后天失養(yǎng)，脾氣虛弱，氣血生化之源不足，肌肉、筋骨失于濡養(yǎng)，肌肉瘦削，肢體痿廢不用遷延日久而形成骨痿。

3 基于脾腎理論對中藥有效成分及中藥復方防治DOP機制的研究

3.1 中藥有效成分 有學者通過中藥的四氣五味及歸經(jīng)總結中藥治療DOP的用藥規(guī)律，結果表明以甘味為主的補腎健脾類中藥在臨床使用中較為頻繁[15]。紅景天苷(SDS)是苯丙素類糖苷，是傳統(tǒng)中藥紅景天的主要有效成分，現(xiàn)代藥理學研究表明SDS具有抗炎、抗氧化、抗骨質疏松、調節(jié)血糖等藥理作用[16-17]。王澤鳳等[18]研究表明SDS可以通過激活FoxO1/β-catenin通路實現(xiàn)對DOP大鼠氧化應激的改善，降低DOP空腹血糖水平及對骨組織形態(tài)學和股骨組織骨密度產(chǎn)生良性影響，達到治療作用。葛根素是一種異黃酮化合物，是中藥葛根的有效成分，藥理學研究表明葛根素具有抗骨質疏松、抗氧化、降糖等藥理作用[19]。王穎[20]研究發(fā)現(xiàn)葛根素通過調節(jié)血糖、胰島素、血鈣、25羥維生素D等代謝，促進骨形成及抑制吸收，提高DOP模型大鼠的骨密度。從現(xiàn)有研究報道來看，中藥提取物主要是通過降低血糖、抗氧化應激及逆轉高糖環(huán)境下小鼠胚胎成骨細胞前體細胞(MC3T3-E1)活力等途徑促進骨形成與抑制骨吸收，提高DOP大鼠的骨密度，防治DOP。

3.2 中藥復方 隨著中醫(yī)藥現(xiàn)代化步伐的不斷加快，中藥對疾病精準靶向治療不斷發(fā)展。研究者將流式細胞術、蛋白質免疫印跡技術等先進技術應用于DOP的基礎研究。

曹靈修等[21]觀察補腎健脾活血方(生曬參、茯苓、熟地黃等藥物組成)對高糖環(huán)境下MC3T3-E1細胞增殖及成骨分化的影響，結果表明補腎健脾活血方可以促進高糖環(huán)境下MC3T3-E1細胞成骨增殖及分化功能，從而防治DOP的目的。王菲等[22]觀察中藥復方補腎強骨湯治療DOP大鼠的療效，研究發(fā)現(xiàn)補腎強骨湯組的血糖水平、胰島素水平以及血磷、血鈣、堿性磷酸酶及骨密度(BMD)等觀察指標均優(yōu)于模型組及對照組，表明補腎強骨湯在降低糖尿病性DOP大鼠血糖水平及改善骨質疏松、增加骨密度的療效確切。趙恒俠等[23]觀察滋腎降糖丸對DOP大鼠的防治作用，將造模成功的大鼠隨機分為四組，干預治療3個月后實驗結果表明滋腎降糖丸通過促進Wnt/β-catenin信號通路中關鍵分子低密度脂蛋白受體相關蛋白-5(LRP-5)、成骨細胞特異性轉錄因子-2(RUNX-2)等基因表達調節(jié)骨代謝從而發(fā)揮防治DOP的目的。孫勤國等[24]研究發(fā)現(xiàn)滋陰補腎方可以通過調節(jié)Wnt/β-catenin信號通路中LRP-5、β-連環(huán)蛋白(β-catenin)等關鍵因子的mRNA表達水平，達到增加糖尿病合并去卵巢骨質疏松大鼠成骨細胞數(shù)量的目的。中藥復方是中醫(yī)在整體觀念及辨證論治理念指導下治療疾病的重要載體，也是中醫(yī)整體治療和個體化治療的優(yōu)勢所在。與單味中藥、中藥提取物治療DOP相比，中藥復方通過七情、性味、君臣佐使及隨癥加減等配伍規(guī)律促進高糖環(huán)境下MC3T3-E1細胞成骨分化、促進成骨功能基因的表達及干預炎癥反應等途徑發(fā)揮藥物防治DOP的功效。

4 基于脾腎理論的現(xiàn)有臨床研究

《景岳全書》中記載：“非精血無以立形體之基，非水谷無以成形體之壯”，脾為先天之本，其運化精微須借助后天之本(腎氣)之蒸化；腎中精氣的充盈亦依賴脾運化之水谷精微的充養(yǎng)，脾腎在功能上相互資助與促進，在病理上亦互為因果[25]。中醫(yī)藥體質理論學說的發(fā)展與現(xiàn)階段中醫(yī)藥相關臨床研究從另一方面亦佐證從脾腎論治DOP的科學性與必要性?，F(xiàn)代醫(yī)家多認為DOP的病因病機以脾腎虧虛為本，故在治療上多以補腎益精、健脾益氣為主要治則進行臨床治療。汪四海等[26]使用復方補腎健脾活血顆粒對脾腎兩虛夾瘀證DOP患者進行了1年治療，與對照組36例DOP患者相比，治療組DOP患者腰椎(L2-L4)BMD顯著高于對照組；同時氧化應激標志物血清超氧化物歧化酶(SOD)及骨鈣素(BGP)的水平增加，丙二醛(MDA)、血清抗酒石酸鹽酸性磷酸酶-5b(TRACP-5b)的表達水平降低，得出復方補腎健脾活血顆粒能夠通過改善DOP患者的臨床表現(xiàn)及增加骨密度、抗氧化應激、改善骨代謝水平來有效防治脾腎兩虛夾瘀型DOP并且未見不良反應。王聰聰?shù)萚27]研究得出以補腎健脾養(yǎng)陰、活血化瘀為功效的補腎健脾活血湯能夠通過降低DOP患者的血糖、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)、趨化素的表達水平及增高BMD及升高血清胰島素樣生長因子-1(IGF-1)水平，改善患者的臨床表現(xiàn)。研究人員從“治痿獨取陽明”的角度論治DOP，注重補益脾胃在治療中的重要作用的同時，強調辨證論治、脾腎同治，以先天鼓舞后天，后天滋養(yǎng)先天，使經(jīng)絡通暢，氣血運行，則五臟六腑、四肢百骸得以濡養(yǎng)，痿證可愈[7,28]。吳海艷等[29]使用脾腎同治的自擬方(參芪補腎活血方)治療DOP臨床效果明顯，能夠顯著改善DOP患者骨骼疼痛的臨床表現(xiàn)。綜上，以補腎益精、健脾益氣為治法的中藥復方在治療DOP方面取得了滿意的療效，其主要通過改善患者的血糖水平、增加BMD及骨代謝相關指標，緩解患者骨骼疼痛、腰膝酸軟等臨床表現(xiàn)，從而有效防治DOP。

5 小 結

DOP的發(fā)生發(fā)展涉及內分泌、消化、免疫、運動等多系統(tǒng)，但其本質為中醫(yī)“脾腎”關系的失衡即骨骼與肌肉的失衡。骨骼肌肉在高血糖狀態(tài)下，骨的形成、吸收及代謝關系紊亂最終導致DOP的產(chǎn)生。中醫(yī)藥論治DOP具有一定優(yōu)勢，但大多醫(yī)家基于中醫(yī)藏象學說“肝主筋、腎主骨”思想，多以“肝腎”為指導進行辨證論治，而忽視“脾”在DOP發(fā)生發(fā)展中的重要作用。腎為先天之本，而四肢百骸后天之強健則依賴后天之本(脾胃)之供養(yǎng)，機體四肢百骸的強勁有力依賴于“脾-腎”的共同滋養(yǎng)，因此探討中醫(yī)藥從“脾腎論治”DOP具有深遠意義。隨著現(xiàn)代醫(yī)學研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)脾與DOP的發(fā)展聯(lián)系密切，同時從“脾腎論治”DOP的基礎實驗及臨床研究已論證了該思想的科學性。從“脾腎論治”思想在體現(xiàn)脾臟重要性的同時彌補了DOP長期從“肝腎論治”的不足，亦豐富了DOP的診療思路。同時也發(fā)現(xiàn)，基于“脾腎論治”思想論治DOP的相關機制研究仍亟需深入研究、拓展及驗證。因此在今后的研究中我們應進一步挖掘從“脾腎論治”治療DOP的機制，利用分子生物學、網(wǎng)絡藥理學、蛋白組學及代謝組學等先進科學技術明確補腎填精、健脾益氣類中藥治療DOP的作用靶點，從而為中醫(yī)藥防治DOP提供堅實有效的依據(jù)。