辣椒素對消化系統(tǒng)腫瘤防治作用研究進展

◎ 侯玉蓉，張會竹，張 然，李 杰，周 健

（1.佳木斯大學 公共衛(wèi)生學院，黑龍江 佳木斯 154007；2.佳木斯大學 藥學院，黑龍江 佳木斯 154007）

辣椒是茄科茄亞族辣椒屬二倍體植物，是全球廣泛食用的一種蔬菜及香辛料。辣椒素是辣椒中的主要辛辣成分，其化學名為反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺，是辣椒的主要活性成分。辣椒素純品為白色結晶性粉末，不溶于水、易溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯等有機溶劑。辣椒素因其抗炎[1]、抗氧化[2]、降糖[3]、鎮(zhèn)痛[4]和抗腫瘤[5-7]等功效受到研究人員的廣泛關注。辣椒素的抗腫瘤功效是近年來研究的熱點，已有研究表明辣椒素在乳腺癌[8]、肺癌[9]、膀胱癌[10]、前列腺癌[11]等多種腫瘤細胞中顯示了較強的抗腫瘤作用。消化系統(tǒng)腫瘤因其早期癥狀不明顯，治療以手術、放療、化療等手段為主，且晚期消化系統(tǒng)腫瘤一般預后較差，因此急需開發(fā)更為有效的治療手段。本文就辣椒素在消化系統(tǒng)腫瘤防治中的作用及其相關機制進行綜述。

1 辣椒素與食管癌

食管最內(nèi)的上皮層因長期惡性刺激或遺傳因素引起的癌變稱為食管癌，是常見的消化系統(tǒng)腫瘤。由于食管癌早期癥狀不明顯，在臨床診斷時多數(shù)已是食管癌晚期。田芳等[12]研究發(fā)現(xiàn)辣椒素與5-Fu聯(lián)合使用可明顯抑制Ecal09和EC9706細胞的增殖，提示辣椒素可能是通過干擾NF-kB信號通過增加食管鱗癌細胞對化療藥物的敏感性。MAO等[13]的研究顯示辣椒素處理后食管鱗狀細胞癌細胞的葡萄糖消耗和產(chǎn)乳酸量下降，進一步的研究結果表明，辣椒素處理食管鱗細胞癌細胞后，磷酸酶和PTEN表達增加，RAC-α絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶信號通路下調(diào)，在PTEN敲除的KYSE150細胞中，HK-2降低和辣椒素對糖酵解抑制作用減弱，提示辣椒素對腫瘤代謝的影響與其對PTEN的影響有關。

2 辣椒素與胃癌

胃癌是我國常見的惡性腫瘤之一，在我國其發(fā)病率居各類腫瘤之首，每年約有17萬人死于胃癌，幾乎接近全部惡性腫瘤死亡人數(shù)的1/4。胃癌可發(fā)生于任何年齡，其早期癥狀常不明顯，當臨床癥狀明顯時，病變已是晚期。目前手術切除仍是根治早期胃癌的主要手段，且術后5年生存率較高。近年來隨著內(nèi)鏡技術的發(fā)展，早期胃癌診斷率有所升高，但其診斷率仍偏低，多數(shù)患者錯過了最佳手術時機。晚期胃癌以手術治療為主，后期輔以放療和化療，而對于不能耐受手術治療患者，多采取保守治療。有研究表明，辣椒素可誘導AGS細胞凋亡，MTT法和流式細胞術結果顯示，辣椒素能抑制AGS細胞增殖并在體外誘導AGS細胞凋亡，且呈劑量依賴性。辣椒素處理降低了AGS細胞中磷酸化的ERK1/2、P38MAPK、JNK的表達，提示辣椒素可能是一種抗胃癌的藥物[14]。SARKAR等[15]研究了辣椒素在胃癌細胞中抗轉(zhuǎn)移活性，結果顯示辣椒素對TGF-β信號通路和轉(zhuǎn)移的抑制作用依賴于SMAD4，并在SMAD4敲除AGS細胞和SMAD4缺失SW620細胞證實了這一點。WANG等[16]通過觀察辣椒素對胃癌細胞的抑制作用，探討其抑制胃癌細胞生長的機制，結果表明，辣椒素能顯著抑制胃癌細胞系的生長，同時改變組蛋白乙?；?；進一步的研究發(fā)現(xiàn)H4K16的主要組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶hMOF在辣椒素誘導的表觀遺傳變化中起關鍵作用，胃癌組織中hMOF活性降低，而辣椒素可在體內(nèi)外恢復胃癌組織中hMOF的活性，說明hMOF介導的組蛋白乙?；诶苯匪亟閷У目拱┻^程中發(fā)揮重要作用，揭示了辣椒素在胃癌預防和治療方面的潛在應用。

3 辣椒素與膽管癌

在世界各地膽管癌均是一種發(fā)病率呈上升趨勢的癌癥，因其腫瘤位置特殊、治療難度大，預后也較差。HONG等[17]進行體外膽管癌細胞和體內(nèi)異種移植實驗研究辣椒素對膽管癌對5-Fu敏感性的影響，結果發(fā)現(xiàn)與單獨使用任何一種藥物相比，辣椒素顯著提高QBC939對5-fu的敏感性；此外，辣椒素能有效逆轉(zhuǎn)5-fu誘導的AKT和S6磷酸化水平下降，表明辣椒素通過激活PI3K/Akt/mTOR通路抑制5-fu誘導的細胞自噬。WUTKA等[18]研究辣椒素對不同人膽管癌細胞株的抗增殖作用，結果發(fā)現(xiàn)辣椒素可以阻斷人膽管癌細胞增殖、遷移、侵襲、集落形成、凋亡和上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化；此外，辣椒素通過阻斷Hedgehog途徑的激活，對細胞增殖和體外致癌具有較強的抑制作用。

4 辣椒素與胰腺癌

胰腺癌是一種發(fā)病隱匿，進展迅速，治療效果和預后極差的消化道惡性腫瘤。由于胰腺癌對常規(guī)治療方式如化療、放療反應較差，5-Fu、吉西他濱等化療藥物的毒性和耐藥性是胰腺癌預后不良的重要原因，因此胰腺癌輔助和新輔助療法已成為提高患者生存率的重點。PRAMANIK等[19]研究結果表明線粒體復合物I和III參與了辣椒素介導的ROS生成和抗氧化水平下降，導致線粒體嚴重損傷從而誘導胰腺癌細胞凋亡。ZHANG等[20]研究辣椒素對人胰腺癌細胞PAN-1增殖和凋亡的影響及其可能機制，結果發(fā)現(xiàn)辣椒素處理顯著降低PANC-1細胞活力，且呈劑量依賴性；辣椒素還可誘導PANC-1細胞G0/G1期阻滯和凋亡；辣椒素灌胃可顯著抑制胰腺癌PANC-1細胞在無胸腺裸鼠體內(nèi)生長，說明辣椒素是PANC-1細胞生長的抑制劑，體內(nèi)、體外實驗均表明辣椒素可能通過PI3K/Akt通路下調(diào)誘導細胞凋亡。

5 辣椒素與肝癌

肝癌是最常見的癌癥之一，近幾十年其發(fā)病率呈增高趨勢。只有早期肝癌患者可以采用手術切除或肝臟移植等方法進行治療，而晚期無法切除的患者或轉(zhuǎn)移性肝癌通常預后較差，只有少數(shù)化學療法被證實是有效的，因此急需發(fā)現(xiàn)和開發(fā)更有效的肝癌治療方法。CHEN等[21]研究發(fā)現(xiàn)ROS-STAT3通路參與了辣椒素誘導的細胞自噬，而辣椒素誘導的細胞自噬對細胞的存活起促進作用，其研究結果表明抑制自噬可以增強辣椒素對HCC細胞的療效，這可能是一種有前景的HCC治療方法。DAI等[22]研究發(fā)現(xiàn)辣椒素與索拉非尼聯(lián)合應用在體內(nèi)及體外均具有抑制LM3細胞生長、侵襲和轉(zhuǎn)移、增強細胞凋亡和自噬的作用，其聯(lián)合使用可通過降低EGFR水平和PI3K/Akt/mTOR下游信號通路對LM3細胞產(chǎn)生強烈的生長抑制作用。HACIOGLU等[23]研究發(fā)現(xiàn)辣椒素不僅通過程序性細胞死亡和氧化損傷抑制細胞增殖，而且在正常肝細胞和肝癌細胞的SIRT1/NOX4信號通路中發(fā)揮作用，說明調(diào)節(jié)SIRT1/NOX4信號通路對于維持辣椒素介導的HL-7702細胞凋亡和細胞內(nèi)氧化還原平衡至關重要。

6 辣椒素與結直腸癌

結直腸癌是人類最常見的惡性腫瘤之一，雖然可以通過手術進行治療，但40%～50%的患者有轉(zhuǎn)移性疾病，預后較差，5年生存率＜10%?；熓寝D(zhuǎn)移性結直腸癌患者的主要治療手段，但也存在一定的毒副作用，尋找副作用較弱的化療藥是未來的方向。LU等[24]通過體內(nèi)和體外實驗研究辣椒素的抗腫瘤潛力，結果發(fā)現(xiàn)辣椒素所誘導的細胞毒性呈現(xiàn)時間和劑量依賴性，細胞內(nèi)活性氧和Ca2+濃度增加，但線粒體膜電位降低；辣椒素可降低Bcl-2等抗凋亡蛋白水平，增加Bax等促凋亡蛋白水平。在免疫缺陷的荷瘤小鼠體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)辣椒素能有效抑制腫瘤生長，體內(nèi)外實驗結果均表明辣椒素可開發(fā)用于治療結腸癌。黃崇杰等[25]研究發(fā)現(xiàn)辣椒素能明顯抑制人結腸癌細胞SW480細胞生長并誘導凋亡，而辣椒素調(diào)節(jié)HSP27、Casepase-3、Casepase-9蛋白的表達可能是其作用機制之一。CLARK等[26]研究結果顯示辣椒素與 3,3’-二吲哚甲烷在結直腸癌細胞中發(fā)揮協(xié)同作用，通過調(diào)控NF-kB、P53及凋亡相關靶基因的轉(zhuǎn)錄活性，抑制結直腸癌細胞增殖，誘導細胞凋亡。

7 結語

辣椒素是辣椒中的主要辛辣成分，其抗腫瘤活性近年來受到研究學者的廣泛關注。辣椒素可作為癌癥防治與治療的潛在藥物[27-29]，尤其是與其他抗癌藥物協(xié)同使用具有廣泛應用前景[30-31]。雖然目前已有體內(nèi)外實驗結果表明辣椒素對多種消化系統(tǒng)腫瘤具有較好的抗癌效果，但其具體機制尚不明確，還應繼續(xù)進行深入的研究。