美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)諾華開創(chuàng)性siRNA降膽固醇藥物L(fēng)eqvio，可顯著持久降低LDL-C

近日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)諾華（Novartis）Leqvio（inclisiran），該藥是第一個也是唯一一個用于降低LDL-C（壞膽固醇）的小干擾RNA（siRNA）療法。在美國，Leqvio適用于作為飲食控制和最大耐受劑量他汀類藥物的輔助療法，用于治療：需要額外降低LDL-C水平的臨床動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）或雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）成人患者。Leqvio對心血管病發(fā)病率和死亡率的影響目前正在開展臨床試驗進(jìn)行探索。

2020年12月，inclisiran獲得歐盟委員會（EC）批準(zhǔn)，以商品名Leqvio在歐洲銷售，作為飲食控制的一種輔助手段，用于治療成人原發(fā)性高膽固醇血癥（雜合子家族性和非家族性）或混合型血脂異常，具體為以下兩方面。

①Leqvio聯(lián)合他汀類藥物或他汀類藥物和其他降脂療法，用于治療接受最大耐受劑量他汀類藥物無法達(dá)到LDL-C治療目標(biāo)的患者。

②Leqvio聯(lián)合其他降脂療法，用于治療他汀類藥物不耐受或他汀類藥物禁忌證的患者。

Leqvio通過皮下注射給藥，在第0、3個月各給藥一次后，維持期每6個月給藥一次。一年只需注射2次。與市面上的降膽固醇療法相比，Leqvio可顯著提高長期依從性。

值得一提的是，Leqvio是全球第一個也是唯一一個小干擾RNA（siRNA）降膽固醇（LDL-C）療法。該藥活性成分為inclisran，這是一種首創(chuàng)的siRNA，具有一種新的作用機制，通過RNA干擾（RNAi）作用，強效、持久地降低患有動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）、伴有ASCVD風(fēng)險當(dāng)量、雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）患者的LDL-C水平。這些疾病是心臟病發(fā)作、中風(fēng)的主要驅(qū)動因素，并可能最終導(dǎo)致患者死亡。

FDA批準(zhǔn)Leqvio，基于綜合性3期ORION-9、-10、-11臨床試驗的結(jié)果。在這些試驗中，共入組了3457例盡管接受最大耐受劑量他汀類藥物治療但LDL-C水平升高的ASCVD或HeFH患者。數(shù)據(jù)顯示，在治療第17個月，與安慰劑相比，Leqvio有效且持續(xù)地將LDL-C水平降低了52%，耐受性良好，安全性與安慰劑相當(dāng)。最常見的副作用是輕度至中度注射部位反應(yīng)（包括疼痛、發(fā)紅、皮疹）、關(guān)節(jié)痛、尿路感染、腹瀉、胸悶、腿部或手臂疼痛、呼吸短促。

根據(jù)與RNAi療法的領(lǐng)導(dǎo)者Alnylam制藥公司簽訂的許可和合作協(xié)議，諾華獲得了開發(fā)、制造和商業(yè)化Leqvio的全球權(quán)利。

動脈粥樣硬化與脂質(zhì)隨時間的積累相應(yīng)加重，主要是低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）在動脈內(nèi)壁堆積。動脈粥樣硬化斑塊的意外破裂可導(dǎo)致動脈粥樣硬化性心血管事件發(fā)生，如心臟病發(fā)作或卒中。ASCVD占所有心血管疾病死亡的85%以上。ASCVD是歐盟的首要死亡原因，美國的ASCVD負(fù)擔(dān)比任何其他慢性病都大。ASCVD風(fēng)險當(dāng)量對應(yīng)于可導(dǎo)致ASCVD事件相似風(fēng)險的病癥（如糖尿病、雜合子家族性高膽固醇血癥）。

盡管廣泛使用他汀類藥物，80%的高危患者達(dá)不到指南推薦的LDL-C目標(biāo)。臨床數(shù)據(jù)顯示，在接受最大耐受劑量他汀類藥物治療但LDL-C升高的患者中，Leqvio與安慰劑相比，可將LDL-C水平有效且持續(xù)降低52%，且安全性與安慰劑相似。通過獨特的一年2次給藥方案，Leqvio可以無縫地融入患者的定期醫(yī)療訪問，改善患者依從性，提高患者預(yù)后。

inclisiran是siRNA類別中的第一種降膽固醇療法，靶向前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9），這是人體調(diào)節(jié)LDL-C的關(guān)鍵機制。PCSK9蛋白可降低肝臟從血液中清除低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的能力，而LDL-C被公認(rèn)為心血管疾病（CVD）的主要風(fēng)險因素。PCSK9靶點提供了一種全新的治療模式來對抗LDL-C，被視為他汀類（如立普妥）之后降脂領(lǐng)域取得的最大進(jìn)步。

inclisiran是一種siRNA，利用人體RNA干擾的自然過程，與編碼PCSK9蛋白的mRNA結(jié)合，通過RNA干擾作用降低mRNA水平、阻止肝臟產(chǎn)生PCSK9蛋白，從而增強肝臟從血液中清除LDL-C的能力，并實現(xiàn)降低LDL-C水平。

截至目前，已有2款靶向抑制PCSK9蛋白的單克隆抗體藥物獲批上市，分別為安進(jìn)的Repatha和賽諾菲/再生元的Praluent。與單抗類PCSK9抑制劑藥物不同，作為一款RNAi藥物，inclisiran通過直接關(guān)閉肝臟中PCSK9蛋白的產(chǎn)生發(fā)揮作用。

（北京市食品藥品監(jiān)督管理局信息中心）