肌肉減少癥研究進(jìn)展

王煥如 于翰 邵晉康*

1.山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030000 2.山西醫(yī)科大學(xué)附屬人民醫(yī)院，山西 太原 030000

1 概述

肌少癥首次于1989年由Rosenberg命名，分別于2010年由歐洲老年肌少癥工作組和2011年由國(guó)際肌少癥工作組發(fā)表了肌少癥共識(shí)，肌少癥是一種隨著年齡增加而出現(xiàn)的肌肉質(zhì)量、力量和功能下降的衰老綜合征[1]，肌少癥會(huì)增加跌倒和骨折的風(fēng)險(xiǎn)，伴隨著失能以及日常生活能力下降的風(fēng)險(xiǎn)，與活動(dòng)障礙、跌倒、低骨量及代謝紊亂密切相關(guān)。

2 流行病學(xué)

目前全球患有肌少癥的人數(shù)高達(dá)5 000萬(wàn)，預(yù)計(jì)2050年該疾病的患病人數(shù)將高達(dá)5億。一項(xiàng)英國(guó)社區(qū)老年人的研究調(diào)查顯示，男性肌少癥患病率為4.6 %，女性患病率為7.9 %。對(duì)加拿大465名老年人群應(yīng)用雙能X線吸收儀(dual X ray absorptiometry,DXA)的檢測(cè)顯示，男性肌少癥患病率為38.9 %，女性為17.8 %，男性患病率為女性人群的兩倍之多[2]。亞洲老年人肌少癥的患病率約為4.1 %～11.5 %，低于歐美地區(qū)。中國(guó)城市男性和女性肌少癥的患病率分別為12.3 %、4.8 %，而農(nóng)村高齡男性肌少癥患病率為6.4 %、女性為11.5 %[3]。

3 發(fā)病機(jī)制

3.1 營(yíng)養(yǎng)

肌量在30、50、60歲后下降速度分別為每年3%～8%、1%～2%、3%, 同時(shí)肌肉強(qiáng)度和力量每年下降1.5%。老年人生理代謝功能下降，蛋白質(zhì)、氨基酸、維生素D、鈣劑等攝入不足以及腸道對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的不完全吸收，增加了骨髓和肌內(nèi)脂肪組織，降低肌肉質(zhì)量和功能。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)腸道菌群可以作為腸道營(yíng)養(yǎng)吸收和增加骨骼肌的媒介，通過(guò)多種途徑參與骨骼肌的代謝，最終影響骨骼肌功能[4]。

3.2 神經(jīng)-肌肉功能

肌肉的收縮活動(dòng)受神經(jīng)系統(tǒng)支配。神經(jīng)-肌肉接頭處的重塑會(huì)直接導(dǎo)致肌肉損傷。肌纖維的活性依靠運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的正常功能，肌纖維活性喪失以及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元活性的退化是導(dǎo)致骨骼肌功能退化的的重要因素。老年人肌纖維、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元減少超過(guò)50%，直接影響肌肉協(xié)調(diào)性和肌肉強(qiáng)度，嚴(yán)重影響老年人下肢運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)。α運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的丟失、神經(jīng)肌肉接頭或其他因素的改變最終導(dǎo)致肌肉纖維萎縮，以及肌內(nèi)和肌間脂肪浸潤(rùn)造成肌肉結(jié)構(gòu)異常，最終發(fā)展為肌萎縮[5]。老年人星狀細(xì)胞數(shù)量和功能下降以及營(yíng)養(yǎng)差所致脂肪填充增加，導(dǎo)致肌纖維僅為年輕人數(shù)量的一半，肌肉質(zhì)量和肌強(qiáng)度顯著下降，使得老年人肌肉更易損和難修復(fù)。老年人骨骼肌收縮運(yùn)動(dòng)能力下降是造成其肌肉量和肌強(qiáng)度下降的重要危險(xiǎn)因素。當(dāng)支配肌肉的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生功能障礙時(shí)，骨骼肌接受機(jī)械牽拉減少，骨骼肌性能下降、活動(dòng)量減少。

3.3 增齡相關(guān)性激素

肌少癥的發(fā)生與多種激素密切相關(guān)，如胰島素、性激素、生長(zhǎng)激素等。胰島素和IGF-1一樣可以通過(guò)PI3K/Akt和mTOR信號(hào)通路轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖和氨基酸，影響肌肉代謝，增加肌肉蛋白質(zhì)合成，增加肌肉量。一項(xiàng)對(duì)絕經(jīng)女性的薈萃分析[6]表明，雌激素治療可改善一定的肌力(超過(guò)5%)。雌激素是一種抗氧化劑和肌纖維膜穩(wěn)定劑，可以維持骨骼肌收縮性和防止肌損傷。正常男性30歲以后骨骼肌的數(shù)量和力量隨著睪酮水平下降(1%/年)而開(kāi)始下降，一項(xiàng)針對(duì)前列腺癌男性患者接受雄激素剝奪治療的研究[7]表明，缺乏雄激素會(huì)導(dǎo)致肌肉力量和功能的下降。對(duì)低睪酮水平引起肌少癥的老年男性補(bǔ)充足量的睪酮，睪酮可以激活衛(wèi)星細(xì)胞，促進(jìn)肌細(xì)胞增殖。一項(xiàng)動(dòng)物生長(zhǎng)激素替代治療研究[8]表明，生長(zhǎng)激素主要通過(guò)GH/IGF-1軸作用于肌量和肌強(qiáng)度，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，增加抗氧化酶活性，促進(jìn)骨骼肌肥大。甲狀腺激素可以提高三磷酸腺苷酶活性，維持骨骼肌功能。

3.4 促炎性因子

與衰老相關(guān)的慢性低度炎癥可能是肌少癥的重要病因。高水平的促炎細(xì)胞因子IL-6、腫瘤壞死因子α(TNF-α)和急性期C反應(yīng)蛋白與骨骼肌喪失和身體機(jī)能不良有關(guān)。然而，TNF-α等細(xì)胞凋亡的弱誘導(dǎo)物、IL-18、瘦素、IGF-1、胰島素和脂聯(lián)素等循環(huán)因子常常被忽視。研究[9]證明IL-18可能與II型肌肉萎縮有關(guān)，以及高水平的IL-6可抑制IGF-1對(duì)肌肉組織合成代謝，TNF-α可抑制 Akt/mTOR 途徑，通過(guò)傳遞活性氧以及激活金屬蛋白酶叉頭蛋白轉(zhuǎn)錄因子(FOXO)而活化泛素-蛋白酶體系統(tǒng)以及激活溶酶體自噬途徑調(diào)控細(xì)胞凋亡，還可以激活I(lǐng)KB激酶磷酸化IKB (inhibitor of NF-KB)，NF-KB進(jìn)入細(xì)胞核通過(guò)NF-KB 信號(hào)通路增加骨骼肌內(nèi)蛋白質(zhì)的分解，合成減少。隨著年齡的增加，機(jī)體呈現(xiàn)慢性炎癥狀態(tài)，各類炎性物質(zhì)以及促炎性因子水平增加，抗炎分子減少，通過(guò)多種信號(hào)途徑促進(jìn)蛋白質(zhì)分解、抑制蛋白質(zhì)的合成，造成肌肉組織合成代謝失衡。

3.5 線粒體異常

增齡相關(guān)性骨骼肌線粒體氧化磷酸化能力受損，產(chǎn)生骨骼肌線粒體內(nèi)三磷酸腺苷(ATP)減少，影響肌肉性能，導(dǎo)致老年人肌肉運(yùn)動(dòng)能力及身體活動(dòng)性下降[10]。線粒體自由基衰老理論被認(rèn)為是導(dǎo)致線粒體損傷進(jìn)而驅(qū)動(dòng)機(jī)體衰老的機(jī)制理論，認(rèn)為機(jī)體衰老致活性氧產(chǎn)生增多，活性氧超負(fù)荷導(dǎo)致氧化還原穩(wěn)態(tài)和細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑受損，導(dǎo)致線粒體DNA氧化損傷[11]，致線粒體功能障礙。而線粒體也是產(chǎn)生活性氧的場(chǎng)所，衰老的機(jī)體傳遞電子產(chǎn)生障礙，致體內(nèi)活性氧生成超負(fù)荷，最終TNF-α傳遞活性氧而激活泛素-蛋白酶體系統(tǒng)，增加蛋白質(zhì)分解，肌肉組織中肌纖維直徑和肌球蛋白重鏈水平降低。此外，氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙可增加DNA片段化程度，加速衰老細(xì)胞去神經(jīng)改變，造成細(xì)胞的生成與分化失衡，肌組織含量減少，誘發(fā)肌少癥。

3.6 肌衛(wèi)星細(xì)胞

衛(wèi)星細(xì)胞激活介導(dǎo)肌肉的修復(fù)和再生，box-protein-7(PAX7)、box-protein-3(PAX3)和肌生成調(diào)節(jié)因子(MRF)主要調(diào)控該過(guò)程，PAX7是衛(wèi)星細(xì)胞最重要的標(biāo)志基因，肌源性分化(MYOD)和肌源性因子5(MYF5)受PAX7調(diào)節(jié)來(lái)決定衛(wèi)星細(xì)胞的增殖和分化，影響肌肉損傷修復(fù)。老年人的衛(wèi)星細(xì)胞顯著減少，嚴(yán)重影響肌肉損傷后的修復(fù)再生，導(dǎo)致DNA損傷增加和基因表達(dá)改變，抗氧化能力下降，肌肉的生成受損。

3.7 自噬

自噬是清除功能異常的細(xì)胞器和受損的大分子的降解途徑。骨骼肌肌量丟失可能與過(guò)度和有缺陷的自噬有關(guān)，肌衛(wèi)星細(xì)胞過(guò)度自噬會(huì)引起細(xì)胞應(yīng)激，加速骨骼肌質(zhì)量損失。骨骼肌中的蛋白質(zhì)降解受兩種蛋白水解系統(tǒng)(泛素蛋白酶體和自噬溶酶體)控制。在肌肉自噬所致去神經(jīng)支配中，參與自噬發(fā)生的標(biāo)志性相關(guān)蛋白自噬相關(guān)蛋白13、Unc樣激酶1和溶酶體膜蛋白 -2等激酶顯著表達(dá)[12]，激活自噬系統(tǒng)，促進(jìn)肌細(xì)胞失活。此外，機(jī)體衰老通過(guò)PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)通路導(dǎo)致 TORC1 活性降低，導(dǎo)致與Atg1和Atg7的結(jié)合能力增強(qiáng)，從而提高Atg1的激酶活性，使肌細(xì)胞自噬活性增強(qiáng)，促進(jìn)骨骼肌丟失。

3.8 腸道菌群

“腸肌軸”假說(shuō)認(rèn)為腸道菌群可調(diào)控骨骼肌的穩(wěn)態(tài)平衡，腸道菌群通過(guò)調(diào)控氨基酸的生物合成、氧化應(yīng)激或內(nèi)皮細(xì)胞損傷、IGF-1合成而促進(jìn)細(xì)胞增殖，同時(shí)會(huì)調(diào)控機(jī)體代謝(如產(chǎn)生葉酸、維生素B2、維生素B12、甜菜堿、色氨酸等)。研究者[13]在衰老大鼠中發(fā)現(xiàn)衰老可以使大鼠與肌肉功能減退有關(guān)的薩特菌屬/Barneseilla菌屬的比值發(fā)生變化，同時(shí)，衰老所致腸道雙歧桿菌含量下降，使可誘導(dǎo)骨骼肌萎縮的循環(huán)類毒素水平增加。

3.9 遺傳

肌少癥有很強(qiáng)的遺傳危險(xiǎn)因素，遺傳力估計(jì)超過(guò)60%，目前全基因組關(guān)聯(lián)分析(genome-wide association studies, GWAS)提供了肌肉表型的一系列潛在的候選基因,包括HK2、UMOD、MIR873、MIR876、HTR1E、COL4A2、AKAP6、SLC2A11、RYR3、MEF2C、GLYAT、TRHR、SNP、VDR、AR、CNTF、IGF、ACE、ACTN3等[14]。GWAS還發(fā)現(xiàn)新的多向基因METTL21C通過(guò)調(diào)節(jié)NF-κB信號(hào)通路對(duì)肌肉骨骼起作用。受到關(guān)注較多的是miRNA，miRNA在調(diào)節(jié)促炎細(xì)胞因子的基因表達(dá)上起著重要作用，miRNA中的肌肉萎縮基因1(Atrogin-1)導(dǎo)致其年齡依賴性上調(diào)并因此導(dǎo)致肌肉萎縮。

3.10 疾病

骨質(zhì)疏松癥是繼發(fā)性肌少癥病因的主要因素之一，是一種以骨量低、骨組織微結(jié)構(gòu)損壞，導(dǎo)致骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病。有專家[15]將肌少癥與骨質(zhì)疏松癥合稱為“代謝綜合征”或“活動(dòng)障礙綜合征”。骨骼中分泌的骨鈣素可能通過(guò)GPRC6A/AMPK/m-TOR/S6等已知的激酶途徑或者能量代謝途徑來(lái)調(diào)節(jié)骨骼肌功能，硬骨抑素對(duì)Wnt/β-catenin通路的調(diào)控可能在肌肉內(nèi)分泌方面產(chǎn)生作用。成骨細(xì)胞分泌的白細(xì)胞介素-6、跨膜蛋白119和骨激活素、前列腺素E2、白細(xì)胞介素-15、Wnt3a也會(huì)通過(guò)多種途徑會(huì)影響肌細(xì)胞功能。此外，共同調(diào)控骨骼肌系統(tǒng)的遺傳因素甲基轉(zhuǎn)移酶樣蛋白21C和肌肉生長(zhǎng)抑制素以及硬骨抑素同樣對(duì)肌少癥發(fā)生起一定作用[16]。

4 診斷

對(duì)于肌少癥的診斷有前肌少癥、肌少癥和嚴(yán)重肌少癥之分。目前肌量測(cè)定首選DXA，也可根據(jù)實(shí)際情況選擇MRI、CT或BIA測(cè)量。國(guó)際上對(duì)肌少癥有不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)，以雙能X線吸收法(DXA)測(cè)定的ASMI[四肢帶肌的質(zhì)量(kg)/身高2(m2)]為肌量指標(biāo)，握力為肌力指標(biāo)，日常步速為體能指標(biāo)，歐洲肌少癥工作組推薦男、女的ASMI截值分別為7.0 kg/m2及6.0 kg/m2，男、女的握力截值分別為27 kg、16 kg，日常步速截值為0.8 m/s；亞洲肌少癥工作組推薦男、女的ASMI截值分別為7.26 kg/m2、5.45 kg/m2，男、女握力截值分別為25 kg、18 kg，日常步速截值為0.8 m/s，相應(yīng)測(cè)量所得的數(shù)值低于以上數(shù)值時(shí)可診斷為肌少癥。

5 治療與干預(yù)

5.1 臨床藥物

目前臨床上沒(méi)有以肌少癥為適應(yīng)癥的藥物，2014年《肌少癥共識(shí)》指出部分臨床藥物如同化激素、活性維生素D、生長(zhǎng)激素等可能使肌肉獲益。Andarine (又稱8或S-4)與Ostarine (GTx-024，enobosarm)是理想的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARMS)，主要通過(guò)調(diào)節(jié)基因和組織分布以及與芳香化酶和5-α還原酶的相互作用的差異達(dá)到組織選擇性，促進(jìn)骨骼肌增生[17]。生長(zhǎng)激素(Gh)作用于外周組織特定的生長(zhǎng)激素受體(GHR)，或可以間接作用于IGF-1來(lái)促進(jìn)肌細(xì)胞、成骨細(xì)胞以及肌纖維增殖分化，抑制破骨細(xì)胞，并可調(diào)節(jié)腎臟1α-羥化酶 (激活25-OH-維生素D)和鈣磷再吸收而間接影響肌肉骨骼重建，促進(jìn)肌肉生長(zhǎng)。雄激素通過(guò)對(duì)Erk和哺乳動(dòng)物雷帕霉素信號(hào)通路的靶點(diǎn)的調(diào)控來(lái)提高GF-1表達(dá)和肌衛(wèi)星細(xì)胞的分裂活性，以及影響肌內(nèi)蛋白質(zhì)氨基酸代謝影響肌肉肥大。肌抑素通過(guò)與激活素受體IIB (ActRIIB)結(jié)合而激活Smad家族蛋白和下游信號(hào)，激活泛素-蛋白酶體系統(tǒng)最終致肌肉蛋白分解，調(diào)控該激活素信號(hào)通路是治療骨骼肌疾病的一個(gè)有力的靶點(diǎn)。上述臨床藥物的療效以及安全性目前仍然缺乏直接證據(jù)。

5.2 維生素D

維生素D缺乏是老年人骨骼肌萎縮、跌倒、骨折的重要危險(xiǎn)因素。維生素D缺乏癥是指血清25(OH)D < 25 nmol/L，維生素D不足為血清25(OH)D < 50 nmol/L。根據(jù)《中國(guó)老年患者營(yíng)養(yǎng)支持專家共識(shí)-肌肉減少癥營(yíng)養(yǎng)支持》，應(yīng)該每日補(bǔ)充維生素D 700～1 000 IU，維持血清25(OH)D > 50 nmol/L，改善骨骼肌功能，降低老年人骨折風(fēng)險(xiǎn)。補(bǔ)充鈣劑和維生素D是防治骨骼肌系統(tǒng)疾病的重要措施。

5.3 其他

運(yùn)動(dòng)可以增加肌肉骨骼的機(jī)械負(fù)荷應(yīng)力，增強(qiáng)肌細(xì)胞分化、提高骨骼肌性能，有助減輕肌萎縮。補(bǔ)充充足的蛋白質(zhì)、氨基酸等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)是防治肌少癥必不可少的措施。對(duì)miRNA miR-376c-3p進(jìn)行基因干預(yù)來(lái)抑制肌萎縮基因(Atrogin-1)能夠顯著改善老年小鼠的骨骼肌萎縮。腸道微生態(tài)的變化通過(guò)多種途徑影響骨骼肌功能，對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)也是治療肌少癥的新的方向。水療、全身振動(dòng)和功能性電刺激等物理治療對(duì)促進(jìn)肌肉康復(fù)有一定作用。

6 總結(jié)

中國(guó)的人口老齡化狀況很嚴(yán)重，肌少癥的患病率高，防治肌少癥刻不容緩。而國(guó)內(nèi)對(duì)肌少癥的認(rèn)識(shí)明顯不足，診斷方法和標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一，在治療方面缺乏藥物有效性和安全性的循證證據(jù)。肌少癥也是脆性骨折的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，研究肌少癥與骨質(zhì)疏松癥兩者之間的關(guān)系，對(duì)于預(yù)防跌倒、骨折具有重要意義。