化療藥物的免疫調(diào)節(jié)作用研究進(jìn)展

劉正浩，楊春光，胡志全

0 引言

近年來研究顯示，化療藥物除直接殺傷腫瘤細(xì)胞，還參與抗腫瘤免疫調(diào)節(jié)作用。本文主要介紹化療藥物對腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞、腸道菌群等方面的影響，并簡要介紹了化療藥物與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用的現(xiàn)狀。

1 化療藥物的“前世今生”

1910年，保羅·埃爾利希等通過化學(xué)合成的方法合成化合物606來治療梅毒，開創(chuàng)了化療的先河。30年后，環(huán)磷酰胺（CTX）和5-氟尿嘧啶（5-Fu）被用于抗腫瘤治療。自此，化療藥物迎來了爆發(fā)性地增長。隨著研究的不斷深入，化療藥物的抗腫瘤機(jī)制已趨于明朗：直接影響腫瘤細(xì)胞的DNA結(jié)構(gòu)，干擾腫瘤細(xì)胞DNA與RNA的合成，損傷紡錘體終止有絲分裂等。化療藥物雖然能夠通過以上途徑有效殺傷腫瘤細(xì)胞，但是作用缺乏特異性，極易誤傷正常的組織和細(xì)胞，如增殖率高的腸上皮細(xì)胞和毛囊細(xì)胞等[1]。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，化療藥物不僅直接干擾腫瘤細(xì)胞的分裂增殖，還參與到了機(jī)體的抗腫瘤免疫之中，這可能是患者在化療結(jié)束后還能長期獲益的原因之一[2]。

2 化療藥物直接作用于腫瘤細(xì)胞

根據(jù)細(xì)胞死亡命名委員會(huì)（NCCD）的定義，免疫原性細(xì)胞死亡（immunogenic cell death,ICD）指在具有免疫活性的同源宿主中，針對死亡細(xì)胞提供的內(nèi)源性（細(xì)胞）或外源性（病毒）抗原，能夠啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答的一種調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡（regulated cell death,RCD）形式[3]。適應(yīng)性免疫應(yīng)答的啟動(dòng)離不開腫瘤抗原的呈遞和抗原呈遞細(xì)胞的識別，化療藥物能夠參與其中，從而調(diào)節(jié)ICD[4]。誘導(dǎo)ICD的主要有病毒感染、放療以及化療藥物如阿霉素（ADM）、米托蒽醌（MITX）、奧沙利鉑（L-OHP）和CTX等。

2.1 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的抗原釋放和呈遞

腫瘤細(xì)胞在快速的分裂增殖過程中，或者受到放化療等的干預(yù)，體細(xì)胞突變不斷增加，沉默基因的復(fù)表達(dá)等一系列因素產(chǎn)生大量的“新抗原”等異常多肽，是機(jī)體免疫系統(tǒng)特異性識別腫瘤細(xì)胞的重要靶點(diǎn)[5]?；熕幬锇l(fā)揮作用后，由IFN γ信號轉(zhuǎn)導(dǎo)驅(qū)動(dòng)的主要組織相容性復(fù)合物1（major histocompatibility complex Ⅰ,MHC Ⅰ）上調(diào)、轉(zhuǎn)錄組改變（如非編碼RNA表達(dá)改變）和表觀遺傳缺陷的積累，都可能影響腫瘤細(xì)胞的免疫性多肽，從而提高其抗原性[4]。腫瘤特異性免疫反應(yīng)的啟動(dòng)還需要T細(xì)胞順利識別腫瘤抗原，MHC Ⅰ類分子顯得尤為重要。有研究顯示，在多種腫瘤類型中β-2-微球蛋白（BMG）表達(dá)下降，導(dǎo)致HLA Ⅰ類分子（即人類MHC分子）水平下調(diào)，腫瘤細(xì)胞無法被CD8+T細(xì)胞識別清除[6]。吉西他濱（GEM）處理后，腫瘤細(xì)胞HLA分子表達(dá)增加，出現(xiàn)大量新抗原，這些蛋白質(zhì)大多與DNA損傷反應(yīng)有關(guān)，從而促進(jìn)T細(xì)胞的識別和殺傷[7]。在L-OHP的研究中也觀察到了類似的變化[8]。

2.2 向抗原呈遞細(xì)胞提供輔助信號

腫瘤細(xì)胞在暴露于化療藥物等ICD誘導(dǎo)劑的情況下，可能由于化療藥物產(chǎn)生的細(xì)胞表面和微環(huán)境的變化，會(huì)釋放大量的損傷相關(guān)分子模式分子（damage-associated molecular pattern,DAMP），與抗原呈遞細(xì)胞表面的模式識別受體（pattern recognition receptor,PRR）受體結(jié)合，促進(jìn)免疫應(yīng)答的激活。這些損傷相關(guān)分子模式分子[9]主要有：（1）鈣網(wǎng)蛋白（calreticulin,CRT）；（2）ATP；（3）Ⅰ型IFN；（4）激活信號高遷移率族蛋白B1（high mobility group box 1,HMGB1) ；（5）腫瘤細(xì)胞來源核酸；（6）膜聯(lián)蛋白A1（ANXA1）等。

CRT是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中高度保守的分子伴侶，廣泛參與多種細(xì)胞功能。在ICD的早期進(jìn)程中，CRT從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)遷移到細(xì)胞膜表面，在大多數(shù)情況下，同時(shí)遷移到細(xì)胞膜表面的還有蛋白二硫鍵異構(gòu)酶家族A成員3（PDIA3；最著名的是ERp57）[10]，輔助CRT發(fā)揮作用。CRT暴露于細(xì)胞表面主要發(fā)揮以下功能：（1）充當(dāng)“吃我”信號，促進(jìn)巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的吞噬作用和抗原呈遞；（2）CRT等熱休克蛋白與抗原呈遞細(xì)胞（APCs）表面的CD91分子結(jié)合，促進(jìn)APCs細(xì)胞成熟，分泌細(xì)胞因子并激活Th17細(xì)胞，增加吞噬作用[11]。在化療誘導(dǎo)的ICD中，CRT的遷移受到以下三個(gè)信號模塊的調(diào)節(jié)：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激模塊，涉及到真核翻譯起始因子2亞單位α（eIF2α）的磷酸化；凋亡模塊，依賴半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶8（caspase8）的B細(xì)胞受體相關(guān)蛋白31（BCAP31）、凋亡分子BAX和BAK的切割；胞外模塊，包括CRT通過高爾基體從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)順行運(yùn)輸?shù)劫|(zhì)膜，依賴于囊泡相關(guān)膜蛋白1（VAMP1）和突觸相關(guān)蛋白25（SNAP25）[12]。

ATP作為一種直接供能物質(zhì)，主要存在于細(xì)胞內(nèi)為細(xì)胞代謝提供能量。正常情況下，細(xì)胞外的ATP含量很低。然而，當(dāng)細(xì)胞死亡后，細(xì)胞膜裂解，大量ATP擴(kuò)散到細(xì)胞外，此時(shí)，ATP作為“導(dǎo)航”信號與免疫細(xì)胞表面的嘌呤能受體P2Y（P2RY2）結(jié)合，招募巨噬細(xì)胞和DC前體細(xì)胞順濃度梯度遷移到凋亡細(xì)胞附近，發(fā)揮抗原呈遞作用；同時(shí)，ATP通過激活與P2RX7結(jié)合的典型炎性小體介導(dǎo)免疫刺激效應(yīng)[12]。在ICD中，ATP的釋放依賴[13]：（1）細(xì)胞自噬過程的激活；（2）細(xì)胞凋亡中細(xì)胞凋亡蛋白酶的激活；（3）溶酶體相關(guān)膜蛋白1（LAMP1）在質(zhì)膜上的再定位；（4）ROCK1-依賴的細(xì)胞起泡5PANX1通道開放。以上任何環(huán)節(jié)缺失都會(huì)抑制ATP的分泌。

細(xì)胞受到病毒感染時(shí)，干擾素作用于被感染細(xì)胞，促使其分泌抗病毒蛋白，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。Ⅰ型IFN包括IFNα、IFNβ等，除了參與組建天然免疫，還是天然免疫與適應(yīng)性免疫的橋梁[14]。分泌過程主要為：（1）蒽環(huán)類藥物通過“病毒模仿”刺激腫瘤細(xì)胞內(nèi)雙鏈RNA傳感器TLR3識別內(nèi)源性雙鏈RNA，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞快速分泌Ⅰ型干擾素，隨后與腫瘤細(xì)胞表面的IFNα、IFNβ受體（IFNARs）結(jié)合，通過自分泌和旁分泌通路，釋放CXC趨化因子配體10（CXCL10）招募多種免疫細(xì)胞，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。這種病毒模仿的能力可能與腫瘤細(xì)胞受到蒽環(huán)類藥物作用，迫于壓力釋放RNA有關(guān)[15]。（2）化療藥物損傷腫瘤細(xì)胞DNA后或者分裂過程中DNA錯(cuò)誤分離產(chǎn)生的微核，導(dǎo)致雙鏈DNA的胞質(zhì)傳感器環(huán)GMP-AMP合成酶（cGAS）的快速積累，激活干擾素刺激蛋白（STING），從而調(diào)控Ⅰ型IFN的分泌[16]。因此，細(xì)胞外核酸被降解會(huì)降低腫瘤細(xì)胞的免疫原性。

免疫原性細(xì)胞死亡時(shí)，會(huì)向細(xì)胞外分泌非組蛋白染色質(zhì)結(jié)合蛋白HMGB1，通過結(jié)合TLR2、TLR4和晚期糖基化終末產(chǎn)物特異性受體（AGER，如RAGE等）介導(dǎo)強(qiáng)效的促炎作用[17]。HGMB1與DCs上的Toll樣受體4（Toll-like receptor 4,TLR4）結(jié)合促進(jìn)了DC細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的抗原加工處理和呈遞；HMGB1通過RAGE促進(jìn)DCs成熟[12]。如果腫瘤細(xì)胞缺乏HMGB1或者免疫細(xì)胞缺乏TLR4時(shí)，無法引起ICD[18]。

ADM和MITX[19]刺激腫瘤細(xì)胞分泌膜聯(lián)蛋白（ANXA1），其作用于樹突狀細(xì)胞（DCs）細(xì)胞表面的甲酰肽受體1（formyl peptide receptor 1,FPR1）后，活化免疫反應(yīng)。阿霉素作用于野生型和FPR1?/?的小鼠后，野生型小鼠中Ⅰ型IFN表達(dá)增加，DC細(xì)胞成熟，有關(guān)細(xì)胞毒T細(xì)胞功能的基因上調(diào)。FPR1缺陷的樹突狀細(xì)胞無法招募到瀕死腫瘤細(xì)胞周圍，因此不能誘導(dǎo)抗腫瘤T細(xì)胞免疫[19]。

還存在一些DAMPs具有免疫抑制的作用。細(xì)胞外的ATP降解后形成的腺苷具有很強(qiáng)的免疫抑制能力[20]。HMGB1由于參與的PRR受體不同，受到氧化修飾或者IFN的慢性釋放等因素影響下，HMGB1和IFN會(huì)從促炎作用轉(zhuǎn)為抗炎作用[21]?？焖儆行У募毙匝仔苑磻?yīng)可以促進(jìn)機(jī)體的免疫反應(yīng)，但持續(xù)的慢性反應(yīng)卻會(huì)參與到腫瘤的免疫逃避過程[22]。

目前已知的能誘導(dǎo)ICD的化療藥物有ADM、L-OHP、MITX等，并非所有的化療藥物都能引起ICD，并且與化學(xué)結(jié)構(gòu)關(guān)系不大，比如順鉑（DDP）和L-OHP在結(jié)構(gòu)上相似，但在誘導(dǎo)ICD的潛能上存在差異（奧沙利鉑比順鉑具有更強(qiáng)的免疫原性）[23]。篩選ICD的金標(biāo)準(zhǔn)是在具有免疫活性的同基因荷瘤小鼠中進(jìn)行免疫接種實(shí)驗(yàn)。將具有誘導(dǎo)ICD潛能的化療藥物當(dāng)作疫苗接種，經(jīng)過1到2周后在該小鼠上再次接種同類型的癌細(xì)胞，在隨后的1到2月內(nèi)觀察小鼠新生腫瘤的比例及速率。在實(shí)驗(yàn)的最后，對依然無瘤的小鼠再次接種同種癌細(xì)胞，觀察是否有腫瘤新生，從而判斷是否引起ICD[3]。隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展，現(xiàn)在可以使用生物傳感器識別出鈣網(wǎng)蛋白CRT，ATP和HGMB1的含量[24]。人工智能基于多種理化特性計(jì)算誘導(dǎo)ICD的概率[25]，已經(jīng)在多項(xiàng)研究中得到證實(shí)[25-26]。

2.3 不同于ICD的免疫原性調(diào)節(jié)作用

免疫原性死亡的標(biāo)志性細(xì)胞事件是：（1）ATP的釋放；（2）CRT表達(dá)增加；（3）HMGB1的含量升高[3-4]。但是有研究發(fā)現(xiàn)[27]，在使用化療藥物多西他賽后，前列腺癌（LNCaP）等多種細(xì)胞系中并沒有誘導(dǎo)ATP或HMGB1分泌，但是CRT和CEA等分子的表達(dá)明顯增加。這雖然與ICD不符合，但是卻能夠顯著增加細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（cytotoxic lymphocyte,CTL）對腫瘤細(xì)胞的殺傷力。Hodge等[27]認(rèn)為“免疫原性調(diào)節(jié)”，即腫瘤細(xì)胞暴露于非致命/亞致命劑量的化療時(shí)，腫瘤表型發(fā)生改變，使腫瘤對CTL殺傷更敏感。IM不同于ICD而且是ICD的補(bǔ)充。暴露于恩雜魯胺的轉(zhuǎn)基因小鼠前列腺癌TRAMP-C2細(xì)胞系受到免疫原性調(diào)節(jié)，細(xì)胞表面的Fas和MHCⅠ類分子的表達(dá)增加[28]。這種不同于ICD的免疫調(diào)節(jié)作用意味著在復(fù)雜的免疫網(wǎng)絡(luò)下，化療藥物影響的免疫分子或者免疫網(wǎng)絡(luò)會(huì)參與多種免疫調(diào)節(jié)模式，可能帶來不同的免疫調(diào)節(jié)結(jié)果。

3 化療藥物作用于免疫細(xì)胞

腫瘤的增殖與遷移離不開腫瘤微環(huán)境的作用。腫瘤微環(huán)境指腫瘤細(xì)胞分裂增殖的局部環(huán)境，其成分除了細(xì)胞外基質(zhì)和脈管系統(tǒng)，還包含有大量的免疫細(xì)胞，炎性反應(yīng)因子等[29]，為腫瘤細(xì)胞的生長與侵襲提供物質(zhì)基礎(chǔ)。腫瘤微環(huán)境中還存在著大量的免疫細(xì)胞如發(fā)揮抑制作用的骨髓源性抑制細(xì)胞（myeloid-derived suppressor cells,MDSCs）；CD4+CD25+FOXP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cells,Treg）和2型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophages,TAMs）等[29]為腫瘤細(xì)胞的免疫逃避創(chuàng)造了條件，還存在著大量的促免疫細(xì)胞如1型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，DC細(xì)胞和CTL細(xì)胞等。

化療藥物可以通過影響腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制細(xì)胞來促進(jìn)抗腫瘤免疫。有研究表明，使用低劑量的CTX（50 mg/kg）或者低劑量的CTX（50 mg/kg）+GEM（50 mg/kg）均可有效耗竭Treg細(xì)胞和MDSC細(xì)胞，抑制腫瘤的生長[29]。盡管全劑量的CTX可以誘導(dǎo)ICD參與免疫調(diào)節(jié)，但是低劑量CTX耗竭Treg細(xì)胞可能與Treg細(xì)胞中環(huán)磷酰胺擠壓轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ABCB1表達(dá)水平下降有關(guān)，與ICD無關(guān)。雖然許多化療藥物如5-Fu、多西他賽（Docetaxel）等可以耗竭M(jìn)DSCs，但是還有研究表示，化療藥物可能會(huì)增強(qiáng)MDSC的作用。MDSCs的生長發(fā)育離不開GM-CSF和G-CSF等生長因子。在人PDAC細(xì)胞系中，GEM和5-Fu等抗癌細(xì)胞毒藥物治療后，GM-CSF等炎性反應(yīng)因子的基因和蛋白表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)了MDSCs的增殖[30]。接受新輔助化療的乳腺癌患者在使用ADM和CTX治療期間MDSC水平急劇升高[31]?；熕幬锏倪@種兩面性仍有待研究。

化療藥物還可以增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞TAMs是腫瘤微環(huán)境中數(shù)量最多的抗原呈遞細(xì)胞，主要包括兩種亞型：（1）經(jīng)典M1亞型：可以增強(qiáng)抗腫瘤免疫作用；（2）替代M2型：具有抗炎效應(yīng)和介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸的作用[32]。腫瘤細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子促進(jìn)M1向M2的轉(zhuǎn)變，促進(jìn)免疫抑制微環(huán)境的形成。紫杉醇（Paclitaxel,PCX）通過TLR4/NF-κB途徑誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞向M1型轉(zhuǎn)化，從而增強(qiáng)抗腫瘤免疫。在缺乏TLR4的小鼠中未觀察到這種影響。DCs可以攝取處理腫瘤細(xì)胞的抗原，并呈遞給T細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。蒽環(huán)類藥物通過趨化因子CCL2促使腫瘤病灶中DCs細(xì)胞增加[33]。腫瘤中的DCs多不成熟，無法呈遞腫瘤抗原，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞無法被殺傷，但是這種現(xiàn)象會(huì)被GEM逆轉(zhuǎn)[34]，GEM可以促進(jìn)腫瘤中不成熟的DCs發(fā)育成熟，參與抗原呈遞過程。CTL可以直接殺傷腫瘤細(xì)胞，是抗腫瘤免疫中重要的一環(huán)。Docetaxel[27]、培美曲塞[29]等多種化療藥物均能增強(qiáng)CTL的殺傷力，增強(qiáng)抗腫瘤免疫。

4 化療藥物作用于腸道菌群

化療藥物影響腸道菌群從而降低機(jī)體免疫力。化療藥物由于其非特異性的特點(diǎn)，不僅作用于腫瘤靶細(xì)胞，還能殺傷分裂旺盛的正常細(xì)胞如腸上皮細(xì)胞[1]等，因此大部分的化療藥都具有一定的胃腸道毒性，腸道內(nèi)的菌群活力也會(huì)受到影響。腸道菌群定植在腸道內(nèi)，種類繁多，正常情況下，菌群的構(gòu)成處在動(dòng)態(tài)平衡之中，構(gòu)成人體的免疫保護(hù)屏障。人體免疫系統(tǒng)對腸道菌群中的共生菌耐受而對致病菌反應(yīng)，這依賴于腸上皮中的微皺褶細(xì)胞（M細(xì)胞），其細(xì)胞表面有多種TLRs，通過識別微生物相關(guān)分子模式從而殺傷致病菌[35]?；熕幬餁摷?xì)胞后會(huì)導(dǎo)致機(jī)體殺傷致病菌能力下降，從而降低免疫力。

腸道菌群的狀態(tài)也會(huì)影響化療效果。在口服抗生素治療的無菌荷瘤小鼠中，腫瘤周圍浸潤的骨髓來源細(xì)胞如中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞功能受損，活性氧類ROS產(chǎn)生不足，鉑類藥物化療的效果較差[36]。腸道菌群也會(huì)影響PD-1抗體對惡性黑色素瘤的治療效果[37]。腸道菌群對于紫杉醇和伊立替康引起的神經(jīng)性疼痛和神經(jīng)炎性反應(yīng)以及5-Fu和L-OHP引起的腸黏膜炎具有一定的調(diào)節(jié)作用。因此，使用益生元或益生菌調(diào)節(jié)腸道微生物群可能會(huì)提高化療的療效以及緩解化療藥物的毒性[38]。

5 化療與免疫檢查點(diǎn)抑制劑

近年來免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors,ICIs）是抗腫瘤免疫領(lǐng)域的一顆新星，與化療藥物相比，免疫檢查點(diǎn)抑制劑具有特異性高的特點(diǎn)。免疫檢查點(diǎn)[39]是在免疫反應(yīng)激活后起抑制作用的一類由免疫細(xì)胞表達(dá)的分子，正常情況下可以避免免疫反應(yīng)的過度激活，但腫瘤細(xì)胞會(huì)利用免疫檢查點(diǎn)起到逃避免疫殺傷的作用。目前常用的免疫檢查點(diǎn)抑制劑一共分為兩大類：細(xì)胞程序性死亡受體1（programmed death protein 1,PD-1）/細(xì)胞程序性死亡配體1（programmed cell death ligand 1,PD-L1）通路抑制劑和細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞抗原-4（CTLA-4）通路抑制劑。雖然ICIs已經(jīng)獲得廣泛應(yīng)用，但是有效率不高[40]。然而，研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，化療藥物除了直接干擾腫瘤細(xì)胞合成之外，還可以促進(jìn)腫瘤抗原的釋放與識別，使PD-L1表達(dá)上調(diào)[41]，增強(qiáng)ICIs的療效。這掀起了化療藥物與ICIs聯(lián)合使用的熱潮。有研究表明[42]，使用納米材料把ICIs與多西他賽組裝成免疫脂質(zhì)體，治療惡性黑色素瘤時(shí)，兩種藥物的滲透力和殺傷力明顯增加。目前還有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在開展，旨在能夠早期長期的發(fā)揮療效，提高有效率，降低不良事件。

6 結(jié)論與展望

化療藥物通過干擾DNA及RNA合成等機(jī)制殺傷快速分裂的腫瘤細(xì)胞，登上了抗腫瘤的舞臺。百年之后，隨著靶向治療的興起，化療藥物的免疫調(diào)節(jié)作用又引起了大家的重視。隨著研究的不斷進(jìn)展，部分化療藥物如阿霉素，奧沙利鉑等可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫原性細(xì)胞死亡，其余化療藥物如多西他賽等，雖然無法誘導(dǎo)ICD，但是仍然具有一定的免疫原性調(diào)節(jié)作用。在人體錯(cuò)綜復(fù)雜的免疫系統(tǒng)背景下，這說明化療藥物免疫調(diào)節(jié)的途徑不止一條，參與的分子也不是寥寥幾個(gè)，這需要我們繼續(xù)研究免疫系統(tǒng)，免疫細(xì)胞或免疫分子乃至腸道菌群之間的相互作用，找出影響化療藥物誘導(dǎo)ICD的決定性因素，探明化療藥物參與免疫調(diào)節(jié)的途徑。化療藥物以非特異性的特點(diǎn)發(fā)揮作用，不僅殺傷腫瘤細(xì)胞，也會(huì)誤傷代謝旺盛的正常細(xì)胞，因此，如果將化療藥物直接運(yùn)送到靶細(xì)胞內(nèi)部，如將化療藥物裝載于靶向腫瘤細(xì)胞的載體，從而可以最大程度殺傷腫瘤細(xì)胞并且保護(hù)正常細(xì)胞。由于化療藥物的靶細(xì)胞是多種多樣的，因此要尋找不同靶細(xì)胞之間的特異性標(biāo)志。由于不同化療藥物的免疫調(diào)節(jié)作用不同，使用靶向載體將不同的化療藥物運(yùn)送到不同的靶點(diǎn)，可以極大的發(fā)揮每種化療藥物的作用。與此同時(shí)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑也應(yīng)該拓展應(yīng)用，發(fā)掘PD-1/PD-L1和CTLA-4/B7之外的更多免疫檢查點(diǎn)，探索內(nèi)在機(jī)制、增強(qiáng)治療效果。最后，化療藥物聯(lián)合ICIs的臨床試驗(yàn)正在開展，通過研究藥物種類、劑量、用法等尋找最佳的聯(lián)合治療方法。隨著交叉學(xué)科的快速發(fā)展，未來會(huì)涌現(xiàn)出更多全面的、多維度的抗腫瘤治療方案。