慢性腎臟病血管鈣化診治進展

陳 榮 ，李 怡,2，王 莉,2△

(1.電子科技大學醫(yī)學院，四川 成都 611731；2.四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院腎內(nèi)科,四川 成都 610072)

慢性腎臟病(chronic kidney disease ，CKD)給人類帶來了巨大的經(jīng)濟負擔和精神壓力。2012年，全球就有6.975億CKD病例，有120萬人死于慢性腎臟病，且近三分之一的 CKD患者生活在中國和印度[1]。2012年一項納入了5萬多人的多中心橫斷面調(diào)查，研究發(fā)現(xiàn)我國CKD總患病率高達10.8%，據(jù)此估算出我國大概有1.195億的CKD患者[2]。據(jù)調(diào)查顯示，大約有68%的CKD患者死于心腦血管疾病[3]。CKD患者心血管鈣化發(fā)生率約77%，而血管鈣化是CKD患者發(fā)生心血管事件的關(guān)鍵誘因之一。CKD患者血管鈣化的部位主要在血管的中膜，是一個受高度調(diào)控的由多個環(huán)節(jié)參與的主動發(fā)生的過程。其主要特征是一個VSMCs向細胞外基質(zhì)分泌囊泡，磷酸鹽以囊泡為位點進行主動沉積的過程。血管鈣化起病隱匿，易被忽視，目前尚缺乏針對CKD血管鈣化早期的檢測手段，且血管鈣化一旦啟動后，很難被逆轉(zhuǎn)。為提高血管鈣化的診療水平，本文擬從CKD血管鈣化的監(jiān)測指標、檢測措施以及防治方法等方面重點綜述CKD血管鈣化的診療進展。

1 血管鈣化的臨床篩查

1.1 生化指標①血清鈣：在CKD患者中，血清鈣的異常表現(xiàn)為血清鈣增高或降低。CKD患者出現(xiàn)鈣代謝異常的主要危險因素有：使用較高濃度的含鈣透析液，含鈣藥物的應用，以及維生素D及其類似物的不合理使用，病理性骨轉(zhuǎn)化等[4]。血清鈣濃度的劇烈變化，可誘發(fā)心律失常，而血鈣的紊亂又可促進血管鈣化。我國指南推薦CKD患者從G3a期開始監(jiān)測血清鈣水平[5]。②血清磷：高磷血癥是CKD患者發(fā)生血管鈣化很重要的誘因。有研究顯示在CKD3～5期的患者出現(xiàn)血磷增高的概率分別是22.7%、22%和47.6%[6]。CKD患者血清磷的增高，不但增加血管鈣化的風險，更與患者的心血管死亡風險相關(guān)。血清磷的監(jiān)測對于預防血管鈣化具有十分重要的意義。③甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)：繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(secondary hyperparthyroidism,SHPT)是CKD患者尤其是終末期腎病(end-stage kidney disease，ESKD)患者常見的并發(fā)癥之一。我國的研究資料也表明隨著腎小球濾過率(GFR)的降低，PTH逐漸增高[6]。臨床調(diào)查顯示大概有60%的CKD患者當腎小球濾過率(GFR)<60 ml/(min·1.73m2)時伴隨著PTH的增高[7]。PTH與血清鈣磷水平關(guān)系密切，對鈣磷及PTH的監(jiān)測有利于控制并改善CKD血管鈣化的條件。④堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)：血清ALP主要由骨骼和肝臟產(chǎn)生，臨床上常用它作為反映成骨和肝功情況的指標。骨型堿性磷酸酶(b-ALP)由成骨細胞分泌，可特異性反映成骨細胞活性，因此可作為評估血管鈣化的指標。但b-ALP的檢測價格較為昂貴，不建議作為常規(guī)監(jiān)測指標。我國指南推薦將血清總堿性磷酸酶(t-ALP)作為慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常(CKD-MBD)的輔助監(jiān)測手段[5]。⑤血清1,25(OH)2D：1,25(OH)2D是維生素D在體內(nèi)的活性形式。CKD患者由于皮膚中維生素D合成受阻，易出現(xiàn)維生素D的減少甚至缺乏，有研究對825例持續(xù)性透析患者進行了橫斷面分析，發(fā)現(xiàn)78%的患者缺乏維生素D,且維生素D缺乏而未治療的患者早期死亡的風險顯著增加[8]。而維生素D影響鈣的吸收，與血管鈣化關(guān)系密切，因此對血清1,25(OH)2D的監(jiān)測具有重要意義。我國指南建議可將血清1,25(OH)2D作為評估體內(nèi)維生素D水平的指標[5]。

1.2 影像學及其他篩查①X射線平片：X射線平片可以對患者腹部、盆腔、四肢等部位的血管進行鈣化評估。一項研究對123例血液透析患者利用X射線平片對骨盆和雙手血管進行鈣化評分，左右髂動脈和雙手橈動脈若有鈣化，則計1分，反之計為0分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)評分≥3分是心血管事件的獨立預測因子[9]。X射線平片對于血管鈣化的評估，簡便易行，可進行半定量分析，僅具有較少量的射線損害，改善全球腎臟病預后組織(KDIGO)推薦利用腹部側(cè)位X射線平片代替計算機斷層掃描(CT)來評估血管鈣化。②CT：目前最常用的有多層螺旋CT(MSCT)和電子束CT(EBCT)。CT具有較高的敏感性和特異性，是評估血管鈣化的金標準。CT具有掃描速度快，成像時間短，受心臟運動產(chǎn)生偽影的影響較小，可對心血管的鈣化進行定量分析等特點。CT適用范圍廣，可用于檢測全身多個部位的血管鈣化情況，最常見的檢測部位如：冠狀動脈、心臟瓣膜及胸腹主動脈等。但CT檢測存在電離輻射，且價格偏昂貴，不建議作為常規(guī)方法來應用。③超聲：血管超聲檢測具有操作簡單、無射線損害、價格適中、可半定量等優(yōu)點，常被用來檢測血管鈣化。超聲適用范圍廣，可用來評估中心及外周動靜脈血管鈣化的情況，還可測量血管各層的厚度。超聲心動圖對二尖瓣環(huán)和主動脈瓣的敏感性均為76%，總體準確率為80%，但對二尖瓣葉微小鈣化的檢測敏感性較差，為22%[10]。超聲與X射線平片聯(lián)用可提高其敏感性和特異性，可發(fā)現(xiàn)大部分的血管鈣化。④動脈脈搏波速度(arterial pulse wave velocity,PWV)：PWV的原理是鈣化后的血管順應性下降，PWV也相應增加。PWV具有安全、重復性好等特點，但其特異性和敏感性較差，且不能分辨鈣化的部位是血管內(nèi)膜還是血管中層。但有研究顯示主動脈弓鈣化與主動脈PWV增加之間存在顯著相關(guān)性，主動脈PWV是冠心病的早期指標，且主動脈PWV是主動脈鈣化存在的獨立預測因子[11]。⑤踝肱指數(shù)(ankle-Brachial Index，ABI)：ABI是指通過測量肱動脈、踝動脈的血壓，得到其收縮壓之比值即為ABI。正常人上肢動脈和下肢動脈收縮壓不等，ABI正常范圍為 0.9～1.3，<0.9提示可能存在下肢動脈的病變，>1.3提示可能存在血管僵硬度的增加。ABI預測血管鈣化缺乏特異性，在預測動脈粥樣硬化方面更有價值，ABI降低常作為動脈粥樣硬化的標志[12]。

2 防治措施

2.1 降低血磷濃度，維持正常血鈣CKD患者隨著病程進展，幾乎難逃鈣磷代謝紊亂的厄運，而高磷血癥是導致磷酸鹽在血管平滑肌細胞沉積的主要誘因。血磷的波動受到飲食、透析以及晝夜節(jié)律的影響，因此控制血磷應從飲食、透析、藥物降磷等方面入手。目前常用的降磷藥物主要包括兩類，即：含鈣的和不含鈣的磷結(jié)合劑。含鈣的磷結(jié)合劑在降磷的同時，有增高血鈣的風險。司維拉姆是一種不含鈣的磷結(jié)合劑，它在降低血磷的同時，不升高血鈣，并可降低低密度脂蛋白，能有效延緩血管鈣化進展[4]。Toussaint 等通過試驗證明在CKD患者中，用碳酸鑭治療96周，與安慰劑相比，主動脈血管鈣化沒有任何差異，而且治療組與對照組之間的血清和尿液中骨和礦物質(zhì)代謝標志物沒有顯著差異[13]。因此，目前對于碳酸鑭改善血管鈣化的 治療療效尚有爭議。

2.2 繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥①鈣敏感受體激動劑：擬鈣劑可增加甲狀旁腺對鈣的敏感性，從而通過反饋機制降PTH水平，同時降低血清中鈣和磷酸鹽的水平。大量實驗研究表明,鈣敏感受體激動劑可消除由SHPT引起的動脈鈣化，甚至可能使鈣化消退[14]。西那卡塞是現(xiàn)階段臨床上可用的擬鈣劑，而且西那卡塞在降低PTH方面的安全性和有效性已得到了證實。②維生素D及其類似物：CKD患者由于體內(nèi)硫酸吲哚酚等尿毒癥毒素的積累可影響皮膚合成維生素D,因此CKD患者常常會出現(xiàn)維生素D的減少甚至缺乏。維生素D可降低體內(nèi)PTH的水平，維持正常的鈣和磷平衡。有研究顯示使用骨化三醇和帕立骨化醇可降低CKD小鼠的血管鈣化[15]。但維生素D的使用可能誘發(fā)高鈣血癥，目前補充維生素D對減緩心血管鈣化進展是否有益的證據(jù)仍然不足。③甲狀旁腺切除術(shù)(PTX)：經(jīng)藥物治療無法控制的嚴重的SHPT可導致比較嚴重CKD-MBD。而PTX可快速降低患者血清PTH,有效控制SHPT。有研究證實PTX可減輕SHPT患者的血管鈣化程度[16]。我國指南推薦的PTX指征為：藥物治療無效的持續(xù)高磷、高鈣血癥的SHPT患者；影像學提示甲狀旁腺直徑>1 cm者等[5]。④甲狀旁腺介入治療：現(xiàn)在主要采用熱消融術(shù)。其原理是利用微波或射頻消融技術(shù)使組織內(nèi)的水分子發(fā)生高速震蕩，產(chǎn)生大量的熱量，使甲狀旁腺組織凝固性壞死，從而降低患者體內(nèi)PTH。介入療法可使患者術(shù)后較快恢復，適合于因各種原因不能耐受手術(shù)和麻醉的患者，但其遠期療效還有待評估。

2.3 鎂和鋅鎂是一種微量營養(yǎng)元素，被認為是一種天然的鈣拮抗劑。鎂抗血管鈣化的機制多且復雜，一方面，鎂可通過拮抗鈣通道抑制鈣進入細胞，并抑制離子鈣/磷向磷灰石的轉(zhuǎn)化；另一方面，鎂可通過增加鈣化拮抗因子基質(zhì)Gla蛋白(MGP)和骨形態(tài)發(fā)生蛋白7(BMP-7)的表達而阻止血管鈣化。近年來，研究發(fā)現(xiàn)CKD患者血清鎂與血管鈣化呈負相關(guān)，體外研究也證實了鎂對血管鈣化有抑制作用。一項為期2年的臨床隨機對照試驗也發(fā)現(xiàn)氧化鎂能有效減緩CKD患者血管鈣化的進展[17]。硫酸鋅可以改善尿毒癥毒素對血管平滑肌細胞的骨誘導作用，有研究發(fā)現(xiàn)補鋅可通過抑制NF-κb信號通路顯著抑制CKD小鼠模型的血管鈣化[18]。補鋅或?qū)⒊蔀橐环N治療血管鈣化的新療法。

2.4 雙磷酸鹽(Bishosphonates,BPs)BPs也稱為焦磷酸類似物，可通過抑制破骨細胞活性而發(fā)揮抗骨質(zhì)吸收的作用，有研究者通過試驗證明依替膦酸鹽減少了5/6腎切除術(shù)誘導的CKD大鼠的主動脈鈣化，以及CKD患者的主動脈鈣化[19]。有系統(tǒng)回顧表明，依替膦酸鹽可顯著減輕持續(xù)性透析患者的血管鈣化，但其他BPs，如阿侖膦酸鹽、伊班磷酸鹽卻不能減少CKD患者的血管鈣化[20]。也有臨床試驗表明阿侖磷酸鹽對CKD患者的血管鈣化并無影響。這些結(jié)果表明雙膦酸鹽對血管鈣化的影響可能與BPs的類型、氮含量、劑量和給藥途徑有關(guān)。

2.5 硫代硫酸鈉硫代硫酸鈉具有還原性，它能與鈣離子形成水溶性的絡合物。有研究者用硫代硫酸鈉處理CKD大鼠，發(fā)現(xiàn)其尿鈣排泄增加，主動脈、心臟和腎組織的鈣含量顯著降低，心血管鈣化程度也顯著減輕[21]。但是目前使用硫代硫酸鈉的作用模式和最佳給藥途徑還是未知的。

2.6 維生素K維生素K有維生素K1(葉狀醌)和維生素K2(甲萘醌) 兩種不同的亞型。維生素K1主要存在于在肝臟中，作為凝血因子羧化的輔助因子，而維生素K2則存在于肝外組織和血管系統(tǒng)?；|(zhì)Gla蛋白(MGP)是一種可以抑制血管鈣化的因子，但MGP需要羧化后才具有活性，而維生素K是其羧化的輔助因子，當維生素K缺乏時會導致羧化的MGP減少[22]。由此推測，補充維生素K可能是預防或逆轉(zhuǎn)血管鈣化的療法。但是在一項雙盲、隨機對照試驗中，維生素K2治療并沒有改善血管鈣化進展[23]。因此，維生素K與血管鈣化的關(guān)系仍需進一步探究。

2.7 血管內(nèi)碎石術(shù)(Intravascular lithotripsy ，IVL)IVL是通過聲壓波改變鈣離子，增強血管順應性，治療鈣化性冠狀動脈疾病，其原理類似于利用超聲波對腎結(jié)石進行體外碎石術(shù)。一項多中心研究證實了冠狀動脈血管內(nèi)碎石術(shù)(IVL)作為嚴重鈣化的冠狀動脈病變支架植入術(shù)前治療的安全性和有效性[24]。但IVL目前多用于冠狀動脈鈣化患者支架植入前的治療，尚未見IVL用于治療其他部位血管鈣化的報道。

2.8 其他葛根素、羅格列酮、他汀類藥物、SNF472、NF-κB抑制劑、蝦青素等。葛根素是一種具有抗炎活性的黃酮類化合物，可抑制小鼠血管平滑肌細胞鈣化，還可抑制CKD大鼠的血管鈣化[25]。羅格列酮是一種高效的過氧化酶體增殖激活受體γ(PPAR-γ)激動劑，有研究表明，羅格列酮可減少5/6腎切除小鼠的血管鈣化[26]。有研究者發(fā)現(xiàn)用阿托伐他汀處理VSMC和CKD大鼠模型,引起自噬并抑制VSMC和血管的鈣化[27]。肌醇六磷酸六鈉鹽(SNF472)可結(jié)合到羥基磷灰石晶體的生長位點干擾鈣化的形成，Raggi等進行了一項雙盲、安慰劑對照的臨床試驗，比較了接受血液透析的ESKD患者在接受標準治療的同時，接受SNF472或安慰劑治療52周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SNF472顯著降低了ESKD透析患者冠狀動脈(CAC)和主動脈瓣的鈣化進展[28]。NF-κB抑制劑坦普爾(Tempol)和雷公藤內(nèi)酯可減少CKD小鼠和大鼠的血管鈣化[29]。蝦青素是一種天然的具有抗氧化活性的小分子化合物，已有人證實了蝦青素在體外細胞通過下調(diào)SOD2的表達抑制血管平滑肌細胞的鈣化[30]。

3 總結(jié)

在CKD患者人群中，血管鈣化已成為一個比較普遍的現(xiàn)象，但目前尚缺乏早期的檢測方法，且一旦鈣化啟動后，很難逆轉(zhuǎn)，即便是經(jīng)過腎移植后，患者的鈣化仍在持續(xù)進展。血管鈣化的防治重點在于早期監(jiān)測，早期預防，糾正鈣磷代謝紊亂，控制SHPT等。維生素D和維生素K與鈣化機制的調(diào)節(jié)有關(guān)，CKD患者可能需要補充這兩種維生素，但具體的劑量及用藥方案目前還缺乏有效的臨床研究證據(jù)。目前有很多抗鈣化治療潛力的藥物如：硫代硫酸鈉、雙磷酸鹽、羅格列酮、他汀類藥物、SNF472等，它們通過各種分子機制干預血管鈣化，未來有可能成為新療法應用于臨床。而葛根素、坦普爾、雷公藤內(nèi)酯、蝦青素均有抗炎作用，通過炎癥通路阻止血管鈣化，希望在未來能發(fā)現(xiàn)更多更強的炎癥抑制劑可以治療血管鈣化。本文從CKD血管鈣化的監(jiān)測指標，診斷方法，及防治措施等方面綜述了CKD血管鈣化的診療進展,以期能提高人們對血管鈣化的重視及認識，為血管鈣化的防治提供新的思路。