腦血管周圍間隙擴(kuò)大與非血管性認(rèn)知障礙的研究進(jìn)展

李 超，徐嚴(yán)明

(四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 610041)

腦小血管從蛛網(wǎng)膜下腔穿過腦實(shí)質(zhì)時(shí)周圍的潛在腔隙被稱為腦血管周圍間隙(perivascular spaces，PVS)，隨著年齡的增長(zhǎng)或某些特定原因PVS可逐漸擴(kuò)張，形成腦血管周圍間隙擴(kuò)大(enlarged perivascular spaces，EPVS)，在MRI呈現(xiàn)直徑≥2 mm的、與腦脊液信號(hào)相似的圓形或卵圓形信號(hào)，多見于基底節(jié)、皮質(zhì)下和腦干等區(qū)域[1,2]。EPVS作為一種新型影像學(xué)標(biāo)志物，與血-腦屏障破壞相關(guān)，參與了腦小血管疾病、缺血性腦卒中、阿爾茲海默病(Alzheimer′s disease，AD)等多種疾病的發(fā)生發(fā)展[3,4]。近年來研究證實(shí)，EPVS可影響患者的認(rèn)知功能和病情轉(zhuǎn)歸，被認(rèn)為是急性缺血性腦卒中神經(jīng)功能預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[5]。本研究主要就EPVS與非血管性認(rèn)知障礙關(guān)系的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 EPVS的影像學(xué)診斷

EPVS不具備典型的臨床癥狀，臨床主要通過CT、MRI等影像學(xué)檢查進(jìn)行診斷?；坠?jié)區(qū)、半卵圓中心和中腦是EPVS的三個(gè)特征性部位[6]，由于分布部位及MRI切面的差異，EPVS在MRI上呈現(xiàn)不同影像學(xué)特征，包括與穿支小動(dòng)脈走形方向一致且邊界清晰光滑的圓形、卵圓形或線狀結(jié)構(gòu)[7]。通常認(rèn)為，EPVS直徑≤2 mm為PVS正常解剖結(jié)構(gòu)，當(dāng)直徑>2 mm時(shí)，EPVS在T1WI、FLAIR、DWI上呈低信號(hào)，無占位及增強(qiáng)效應(yīng)；在T2WI上呈高信號(hào)[8]。故T2WI聯(lián)合FLAIR序列被認(rèn)為是臨床鑒別EPVS的最有效序列。

視覺半定量法是臨床評(píng)估EPVS病情嚴(yán)重程度的主要方法，主要選取基底節(jié)、半卵圓中心、中腦和海馬四個(gè)位置上，EPVS數(shù)量最多的單側(cè)層面進(jìn)行計(jì)數(shù)[9]。其中，EPVS在基底節(jié)、半卵圓中心位置分為5級(jí)(0級(jí)：無EPV；1級(jí)：1～10個(gè)；2級(jí)：11～20個(gè)；3級(jí)：21～40個(gè)；4級(jí)：>40個(gè))；在中腦位置分為有EPVS和無EPVS；在海馬位置分為3級(jí)(0級(jí)：無EPV；1級(jí)：1～2個(gè)；2級(jí)>2個(gè))。視覺半定量法操作簡(jiǎn)便，但受檢查者的主觀性影響，可能導(dǎo)致不同研究結(jié)果存在差異，難以準(zhǔn)確反映EPVS的嚴(yán)重程度[10]。隨著影像學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，有學(xué)者[11]基于MRI檢測(cè)應(yīng)用3D卷積回歸網(wǎng)絡(luò)方法開發(fā)出了一種EPVS自動(dòng)量化評(píng)估系統(tǒng)并進(jìn)行驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)EPVS自動(dòng)量化評(píng)估與專家的視覺評(píng)估之間的組內(nèi)相關(guān)系數(shù)為0.74，掃描可重現(xiàn)性高達(dá)0.93，認(rèn)為該評(píng)估方法可替代流行病學(xué)和臨床研究中的視覺半定量法。

2 EPVS的發(fā)生機(jī)制與危險(xiǎn)因素

2.1 EPVS的發(fā)生機(jī)制PVS是腦脊液-組織間液物質(zhì)交換的重要結(jié)構(gòu)，依托腦補(bǔ)淋巴系統(tǒng)、水通道蛋白-4(aquaporin-4，AQP4)、血管搏動(dòng)、睡眠覺醒周期等參與了腦內(nèi)代謝產(chǎn)物、β樣淀粉蛋白的清除[12]。研究認(rèn)為，EPVS的發(fā)生發(fā)展涉及多種因素，與年齡、淀粉樣病變、炎癥反應(yīng)、血-腦屏障損傷有關(guān)。①年齡：隨著年齡的增加，患者腦萎縮現(xiàn)象越明顯，而腦萎縮導(dǎo)致的“拉空現(xiàn)象”會(huì)使PVS直徑增加，導(dǎo)致EPVS，與青年人群相比，老年人群的血管腔更細(xì)、動(dòng)脈壁硬化程度和慢性腦缺血發(fā)生率更高，進(jìn)一步促進(jìn)了PVS的擴(kuò)大[13]。張江濤等[14]研究發(fā)現(xiàn)，不同部位、不同大小的EPVS具有不同的危險(xiǎn)因素，年齡增加是影響基底節(jié)區(qū)、皮質(zhì)下白質(zhì)EPVS發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。②淀粉樣病變：β樣淀粉蛋白的異常沉積會(huì)引起血管閉塞，在PVS中，沉積的β樣淀粉蛋白主要通過AQP4清除。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[15]發(fā)現(xiàn)，敲除小鼠的AQP4基因后，其β樣淀粉蛋白的清除率較未敲除基因小鼠顯著減少。隨著年齡的增長(zhǎng)，AQP4數(shù)量減少，β樣淀粉蛋白逐漸沉積，使組織間液引流受損，最終導(dǎo)致白質(zhì)中的PVS逆行擴(kuò)張[16]。③炎癥反應(yīng)：血管內(nèi)炎癥反應(yīng)會(huì)使炎性細(xì)胞聚集于PVS，導(dǎo)致PVS的纖維化和閉塞，其中沉積的細(xì)胞碎片和代謝廢物會(huì)使血管壁順應(yīng)性下降，引發(fā)EPVS。有研究發(fā)現(xiàn)，AD小鼠的腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞存在異常增生和激活，這些異常增生的細(xì)胞會(huì)釋放大量炎性因子，引發(fā)腦內(nèi)低灌注和缺氧，影響PVS中的物質(zhì)交換過程[17]。④血-腦屏障損傷：血-腦屏障是維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)定的重要屏障性結(jié)構(gòu)，具有調(diào)節(jié)新陳代謝、協(xié)調(diào)組織器官功能等作用[18]。在腦小血管疾病中，血-腦屏障的開放使其通透性發(fā)生改變。而這一病理過程會(huì)導(dǎo)致血漿滲漏、細(xì)胞極性和轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制發(fā)生改變，出現(xiàn)小血管壁玻璃樣變性、神經(jīng)毒性損傷和血管周圍水腫等現(xiàn)象，最終導(dǎo)致EPVS[19]。一項(xiàng)有關(guān)血腦屏障通透性與EPVS的橫斷面研究[20]發(fā)現(xiàn)，基底節(jié)的EPVS與血-腦屏障的完整性受損相關(guān)，認(rèn)為血-腦屏障損傷會(huì)加重EPVS的嚴(yán)重程度。還有研究[21]認(rèn)為，常染色體隱性遺傳也是導(dǎo)致EPVS發(fā)生的可能機(jī)制。

2.2 EPVS的危險(xiǎn)因素EPVS不僅是大腦老化的標(biāo)志，更是神經(jīng)系統(tǒng)病變的標(biāo)志物，明確EPVS的危險(xiǎn)因素并進(jìn)行防治具有重要的臨床意義。除上述的年齡外，高血壓、糖尿病、炎性因子水平、其他小血管疾病等均是影響EPVS發(fā)生的危險(xiǎn)因素。Gutierrez等[22]研究發(fā)現(xiàn)，高血壓與基底節(jié)、半卵圓中心EPVS存在顯著相關(guān)性，隨著患者血壓的升高，血管內(nèi)液體會(huì)經(jīng)血-腦屏障進(jìn)入PVS，引發(fā)EPVS。Zhang等[23]認(rèn)為，隨著年齡的增加，患者合并高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病的風(fēng)險(xiǎn)增大，高血壓、糖尿病會(huì)加速小血管老化過程，促進(jìn)EPVS的發(fā)展。Brown等[13]分析了炎性因子水平與EPVS的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)炎性因子水平的升高，會(huì)影響PVS中腦脊液-組織間液的物質(zhì)交換，使PVS的結(jié)構(gòu)、數(shù)量發(fā)生變化。此外，炎性因子還會(huì)導(dǎo)致耗氧量的增加，使小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞活化，通過觸發(fā)脫髓鞘影響血-腦屏障完整性，進(jìn)而促進(jìn)EPVS。秦雪嬌等[24]認(rèn)為腦小血管病與EPVS有關(guān)，其中，不同等級(jí)的側(cè)腦室旁腦白質(zhì)高信號(hào)、腦微出血、腔隙性梗死、側(cè)腦室旁白質(zhì)病變和腦深部白質(zhì)病變等可影響缺血性卒中患者大腦基底節(jié)EPVS的嚴(yán)重程度。除以上因素外，腦血流量、免疫機(jī)制、外傷、深穿支動(dòng)脈粥樣硬化等也是影響EPVS發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3 EPVS與非血管性認(rèn)知障礙

腦小血管病與卒中、認(rèn)知及情感障礙等疾病關(guān)系密切，EPVS作為腦小血管病的重要影像學(xué)標(biāo)志，其與血管性認(rèn)知障礙的相關(guān)性已得到證實(shí)。一項(xiàng)有關(guān)急性缺血性卒中患者認(rèn)知功能與EPVS的相關(guān)性研究[25]發(fā)現(xiàn)，EPV，尤其是基底節(jié)EPVS可以作為評(píng)價(jià)急性缺血性卒中患者早期認(rèn)知功能的指標(biāo)，其嚴(yán)重程度與患者的MoCA總分、視空間與執(zhí)行、注意力、語(yǔ)言和定向均呈明顯負(fù)相關(guān)。Arba等[26]研究了近期腦缺血事件患者EPVS與一年后認(rèn)知功能障礙之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)基底節(jié)EPVS與認(rèn)知功能下降有關(guān)，認(rèn)為高負(fù)荷的EPVS會(huì)損害皮質(zhì)膽堿能通路，導(dǎo)致腦部神經(jīng)發(fā)生退行性病變，進(jìn)而使認(rèn)知功能下降。倪健強(qiáng)等[27]對(duì)比了AD患者、非血管性輕度認(rèn)知障礙(MCI)患者和健康對(duì)照者的顱腦MRI，發(fā)現(xiàn)在≤80歲的人群中，基底節(jié)EPVS與非血管性認(rèn)知障礙有關(guān)，而>80歲人群的腦萎縮發(fā)生率和嚴(yán)重程度普遍高于≤80歲人群，與腦萎縮相關(guān)的EPVS發(fā)生率也相應(yīng)增高，可能無法反映認(rèn)知障礙程度。趙春蘭等[28]的研究也證實(shí)，在60～80歲的MCI患者中，其EPVS發(fā)生率和嚴(yán)重程度隨著認(rèn)知功能障礙嚴(yán)重程度的增加而升高，考慮與患者認(rèn)知功能下降后，腦實(shí)質(zhì)出現(xiàn)萎縮，血管閉塞，從而導(dǎo)致EPVS發(fā)生有關(guān)。黃珊等[29]研究了EPVS對(duì)MCI患者認(rèn)知亞領(lǐng)域的影響，發(fā)現(xiàn)EPVS在MCI患者中有較高的發(fā)生率，基底節(jié)2～4級(jí)EPVS會(huì)影響MCI患者的執(zhí)行功能和信息處理速度，是MCI患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

4 小結(jié)

隨著對(duì)EPVS研究的深入，有關(guān)其在腦小血管病的診療過程及預(yù)后評(píng)估中已取得較大進(jìn)展，但在其病理生理機(jī)制、單獨(dú)預(yù)測(cè)認(rèn)知功能障礙發(fā)生發(fā)展方面存在局限性。在未來的研究中，一方面應(yīng)開展多中心大樣本調(diào)研，為臨床明確EPVS的病理生理機(jī)制、診斷認(rèn)知功能障礙提供參考依據(jù)；另一方面應(yīng)進(jìn)一步篩選敏感度和特異度更高的生物學(xué)指標(biāo)，與EPVS進(jìn)行聯(lián)合診斷，在實(shí)現(xiàn)EPVS性認(rèn)知功能障礙嚴(yán)重程度評(píng)估的同時(shí)，為EPVS性認(rèn)知功能障礙的治療提供精確靶點(diǎn)，從而提高治療有效性。