沙庫巴曲/纈沙坦在心衰治療中對(duì)心律失常影響的研究進(jìn)展

王文欣 頡迎新 榮健

隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和生活方式的改變，尤其是在人口老齡化的影響下，我國(guó)心血管疾病發(fā)病人數(shù)也在不斷上升，據(jù)推算心血管疾病現(xiàn)患人數(shù)3.30億，其中心力衰竭890萬，心血管死亡已成為城鄉(xiāng)居民死亡的主要原因之一[1]。心力衰竭是各種心血管疾病的嚴(yán)重和晚期階段，且隨著病情進(jìn)展，常合并心律失常和心臟性猝死（SCD），病理機(jī)制復(fù)雜，可導(dǎo)致心臟電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)的發(fā)生，并引起心臟纖維化、心肌傳導(dǎo)減慢等病變，嚴(yán)重危害患者的生命健康[2]。目前，心力衰竭患者多采用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（Angiotensin converting enzyme inhibitor/AngiotensinⅡreceptor blockage，ACEI/ARB）、β受體阻滯劑或螺內(nèi)酯等藥物進(jìn)行治療，均可取得較好的療效，但其病死率仍處于較高水平[3]。近年來，心力衰竭的藥物治療取得了突破性進(jìn)展，尤其是沙庫巴曲/纈沙坦在射血分?jǐn)?shù)減低型心力衰竭（HFrEF）中的應(yīng)用，對(duì)該類心衰患者療效更好[4]。但沙庫巴曲/纈沙坦在心律失常中的作用尚有爭(zhēng)議，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)沙庫巴曲/纈沙坦與ACEI/ARB相比，更能降低患者治療后12個(gè)月的室性心動(dòng)過速/心室顫動(dòng)發(fā)生率，可能具有抗心律失常的效果[5]；但也有學(xué)者認(rèn)為心衰患者在接受沙庫巴曲/纈沙坦治療后不久即出現(xiàn)了室性心律失常，提示沙庫巴曲/纈沙坦可能具有致心律失常的效果[6]。

1 沙庫巴曲/纈沙坦在心衰治療中的作用機(jī)制

沙庫巴曲/纈沙坦（LCZ696）是由血管緊張素Ⅱ的1型受體拮抗劑（纈沙坦）和腦啡肽酶抑制劑 AHU377（沙庫巴曲）組成的新型血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（ARNI）藥物[7]。當(dāng)其被人體攝入后可分解成纈沙坦和活性成分LBQ657。

在心衰發(fā)生過程中，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的激活可導(dǎo)致鈉水潴留、心肌重構(gòu)以及心肌肥厚的發(fā)生。而沙庫巴曲/纈沙坦可通過拮抗RAAS而降低交感神經(jīng)興奮性及心肌耗氧量，改善血流動(dòng)力學(xué)，抑制心肌纖維化，有利于延緩心力衰竭進(jìn)展，改善患者預(yù)后。纈沙坦還可阻斷AT1受體，從而抑制血管緊張素Ⅱ（Angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ）介導(dǎo)的反應(yīng)，并發(fā)揮舒張血管、抑制醛固酮分泌、抗心肌肥厚和纖維化的作用[8]。

腦啡肽酶是一種膜結(jié)合鋅金屬肽酶，屬于鈉尿肽（NPS）家族成員，可反向調(diào)節(jié) RAAS 及激活交感神經(jīng)系統(tǒng)等作用，降解心鈉素（ANP）、腦利鈉肽（BNP）及C型利鈉肽（CNP）。因此，阻斷腦啡肽酶有利于防止內(nèi)源性NPS降解；另外，腦啡肽酶還可提供底物，從而促進(jìn)腎上腺素、P物質(zhì)、血管緊張素Ⅰ、血管緊張素Ⅱ、緩激肽、內(nèi)皮素1等表達(dá)。而活性LBQ657具有抑制內(nèi)源性利鈉肽降解的作用，能顯著提高循環(huán)中的利鈉肽水平，從而保護(hù)靶器官、調(diào)節(jié)血壓、維持水鈉平衡和逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)[9]。

沙庫巴曲/纈沙坦所含的沙庫巴曲和纈沙坦具有協(xié)同作用，因此其可更有效抑制腦啡肽酶并阻滯血管緊張素受體，在心衰治療中效果顯著。

2 沙庫巴曲/纈沙坦在心衰治療中抗心律失常作用

PARADIGM-HF研究共納入8 442例HFrEF患者，隨機(jī)分為沙庫巴曲/纈沙坦與依那普利組，觀察結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)沙庫巴曲/纈沙坦治療的患者減少20%終點(diǎn)事件（心衰再入院、心血管死亡）的發(fā)生，而這主要與其有效減少SCD和心功能惡化導(dǎo)致的死亡有關(guān)[10]，但其機(jī)制尚未明確。

2.1 對(duì)心肌電生理的作用 有研究通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，沙庫巴曲/纈沙坦抗心律失常可能與阻斷KCNN2相關(guān)的心室電重構(gòu)有關(guān)[11]。研究中將成年雌性自發(fā)性高血壓小鼠分為3組，即高血壓組、纈沙坦治療組和沙庫巴曲/纈沙坦治療組，并以年齡、體重匹配的大鼠為對(duì)照組，每組12只。經(jīng)體內(nèi)心室快速心律失常誘導(dǎo)和外光學(xué)標(biāo)測(cè)來測(cè)量室性心律失常的誘發(fā)率和電傳播的動(dòng)態(tài)特性，并在心臟組織中分析KCNN2的水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)沙庫巴曲/纈沙坦治療不僅顯著改善心臟幾何形狀、舒張功能障礙（P<0.05），且降低室性心律失常（室性心動(dòng)過速、心室顫動(dòng)）誘發(fā)率（P<0.001）及N末端B型利鈉肽原、心臟橋接整合子-1和心肌內(nèi)纖維化水平，這些效應(yīng)均與KCNN2的下調(diào)密切相關(guān)（P<0.001）。提示沙庫巴曲/纈沙坦治療可通過協(xié)同阻斷腦啡肽酶和RAAS導(dǎo)致的KCNN2相關(guān)心室電重構(gòu)，從而穩(wěn)定電動(dòng)力學(xué)并減少高血壓小鼠室性心動(dòng)過速和心室顫動(dòng)的發(fā)生。

國(guó)外學(xué)者在研究中也發(fā)現(xiàn)了沙庫巴曲/纈沙坦與室性心律失常的相關(guān)性，通過對(duì)120例使用植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（ICD）的HFrEF患者進(jìn)行前瞻性研究，且所有患者經(jīng)ACEI/ARB、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑（MRA）治療，后續(xù)改為沙庫巴曲/纈沙坦治療[12]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受沙庫巴曲/纈沙坦治療后，HFrEF患者非持續(xù)性室性心動(dòng)過速發(fā)作、持續(xù)性室性心動(dòng)過速、適當(dāng)?shù)腎CD放電均明顯減少，且室性期前收縮也在不斷減少。提示了沙庫巴曲/纈沙坦在HFrEF患者抗心律失常和減少適當(dāng)?shù)腎CD放電中的作用。但該研究存在一定的局限性，采用同一研究對(duì)象前后對(duì)比的方法，且不能排除藥物發(fā)揮的效用存在延遲，還需對(duì)研究方法進(jìn)行改進(jìn)。

另外，有研究發(fā)現(xiàn)沙庫巴曲/纈沙坦對(duì)動(dòng)物模型心臟電重塑的作用可能與其能上調(diào)K+通道蛋白的表達(dá)有關(guān)[13]。該研究通過冠狀動(dòng)脈結(jié)扎在Sprague-Dawley大鼠中產(chǎn)生心肌梗死（MI），并在1周后進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查，確認(rèn)伴有左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤40%。MI大鼠被隨機(jī)分配接受藥物治療4周：沙庫巴曲/纈沙坦、依那普利或?qū)φ眨偈中g(shù)大鼠接受假手術(shù)而不產(chǎn)生MI。在全麻下進(jìn)行體內(nèi)電生理檢查，并進(jìn)行蛋白質(zhì)印跡分析以定量離子通道蛋白。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組LVEF無明顯變化，依那普利和沙庫巴曲/纈沙坦治療均顯著改善LVEF，對(duì)照組具有比假手術(shù)組更高的室性心律失常誘導(dǎo)能力。與對(duì)照組相比，沙庫巴曲/纈沙坦治療顯著降低室性心律失常誘導(dǎo)能力，但依那普利治療沒有變化。蛋白質(zhì)印跡分析顯示與假手術(shù)組相比，對(duì)照組中NaV1.5、ERG、KCNE1和KCNE2通道蛋白水平均明顯下降，而沙庫巴曲/纈沙坦治療能有效提高ERG、KCNE1和KCNE2的蛋白質(zhì)表達(dá)水平。提示與依那普利治療相比，沙庫巴曲/纈沙坦治療可改善LVEF，上調(diào)K+通道蛋白的表達(dá)，降低室性心律失常誘導(dǎo)能力。

2.2 對(duì)心肌重塑的作用 有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在接受沙庫巴曲/纈沙坦治療的安裝ICD或心臟再同步化治療除顫儀的心衰患者中，其NSVT和室性期前收縮負(fù)荷水平均與其逆轉(zhuǎn)重構(gòu)程度（表現(xiàn)為L(zhǎng)VEF改善水平）呈負(fù)相關(guān)，且差異顯著，提示沙庫巴曲/纈沙坦可能通過改善心室逆重構(gòu)，從而減少心律失常的發(fā)生[14]。另外還有學(xué)者認(rèn)為，沙庫巴曲/纈沙坦可通過抑制腦啡肽酶降解使腦啡肽酶水平提高，從而逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)，使室性快速性心律失常和室性期前收縮的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低[15]。而在以主動(dòng)脈狹窄小鼠為心衰模型的實(shí)驗(yàn)中，研究者發(fā)現(xiàn)沙庫巴曲/纈沙坦還可通過調(diào)節(jié)去乙?；?/錳超氧化物歧化酶途徑，降低氧化應(yīng)激水平和壓力超負(fù)荷，減少病理性心臟重構(gòu)的發(fā)生[16]。Burke等[17]在以左心室壓力超負(fù)荷小鼠為心衰模型的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，沙庫巴曲/纈沙坦可恢復(fù)心肌細(xì)胞中的蛋白激酶G信號(hào)，并抑制與成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化相關(guān)的Rho信號(hào)，從而減少心臟成纖維細(xì)胞的激活和增殖，改善心室重塑。

3 沙庫巴曲/纈沙坦在心衰治療中致心律失常作用

沙庫巴曲/纈沙坦雖然在心衰治療中具有較好的效果，但尚未明確其致心律失常的機(jī)制及醫(yī)學(xué)證據(jù)。既往國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)沙庫巴曲/纈沙坦可能與室性心律失常的發(fā)生有關(guān)[18]。該研究共納入108例心衰患者，均給予沙庫巴曲/纈沙坦治療，在治療后5～136天內(nèi)，陸續(xù)有6例患者發(fā)生室性心律失常。但其與未發(fā)生室性心律失?；颊吲R床資料對(duì)比無明顯差異，且最終也不能排除特定人群引起室性心律失常的可能性。另外，也有國(guó)外學(xué)者報(bào)道，沙庫巴曲/纈沙坦與美西律聯(lián)用后患者發(fā)生多形性室性心動(dòng)過速，而在停用藥物后心律失常情況得到改善[19，20]。沙庫巴曲/纈沙坦治療后致心律失常的機(jī)制尚不清楚，初步認(rèn)為可能與電生理機(jī)制存在聯(lián)系。

4 沙庫巴曲/纈沙坦的不良反應(yīng)

目前對(duì)沙庫巴曲/纈沙坦的風(fēng)險(xiǎn)狀況不能完全評(píng)估，但有學(xué)者發(fā)表了與其相關(guān)的藥物不良反應(yīng)報(bào)道，在1例射血分?jǐn)?shù)降低的老年女性心力衰竭患者治療中，根據(jù)Naranjo藥物不良反應(yīng)評(píng)估，表明該患者的低鈉血癥與其使用沙庫巴曲/纈沙坦之間可能存在關(guān)聯(lián)[21]。另有報(bào)道發(fā)現(xiàn)1例射血分?jǐn)?shù)降低且已安裝ICD的冠心病患者在接受沙庫巴曲/纈沙坦治療后發(fā)生了反復(fù)發(fā)作的暈厥，但在過去3年中，患者均未發(fā)生心律失?；蛐乃ゲ∏榧又刈≡旱那闆r[22]。

另外，沙庫巴曲/纈沙坦相關(guān)的常見藥物不良反應(yīng)還包括腎、血管和皮膚的損傷，且沙庫巴曲/纈沙坦與ACEI/ARB一樣，可能導(dǎo)致咳嗽和致畸，不推薦其與ACEI/ARB聯(lián)用，且在孕婦的疾病治療中禁用。

5 小結(jié)

沙庫巴曲/纈沙坦作為心衰治療的新型藥物之一，效果顯著，能明顯降低HFrEF患者發(fā)生SCD的風(fēng)險(xiǎn)[23]。而關(guān)于沙庫巴曲/纈沙坦在心衰治療中抗心律失常和致心律失常的作用還不完全明確，其機(jī)制復(fù)雜，還需要大規(guī)模多中心的研究進(jìn)行討論和驗(yàn)證。但目前根據(jù)臨床實(shí)踐，更傾向于沙庫巴曲/纈沙坦在心衰治療中具有穩(wěn)定心臟電生理、改善心室重構(gòu)的作用[24]。而對(duì)本身已存在室性心律失常的高?；颊?，應(yīng)加以重視，加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，注意病情惡化或其他異常情況的發(fā)生并及時(shí)給予積極治療措施。隨著研究的深入，沙庫巴曲/纈沙坦在心衰治療中與心律失常的關(guān)系將得到進(jìn)一步分析和論證。