魔芋葡甘露聚糖藥理作用的研究進(jìn)展

何宇霞，吳 瓊，劉 聰，花 卉，李 杰，郝旭亮

（1.山西省中醫(yī)藥研究院，山西 太原 030012；2.山西中醫(yī)藥大學(xué)，山西 太原 030619；3.山西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山西 太原 030024）

魔芋亦名蒟蒻、磨芋、蒻頭等，作為藥用的品種是天南星科魔芋屬的植物魔芋Amorphophallus konjac K.Koch、疏毛魔芋Amorphophallus sinensis Belval、東川魔芋 Amorphophallus mairei Lévl、南蛇棒Amorphophallus dunnii、疣柄魔芋Amorphophallus virosus N.E.Brown的塊莖[1-2]，有悠久的藥用歷史，藥用記載最早見(jiàn)《浙江農(nóng)藥志》。性寒，味辛、苦，有著清熱利濕、行氣消瘀、軟堅(jiān)散結(jié)的功效。

研究證實(shí)，魔芋的主要化學(xué)成分為魔芋葡甘聚糖（Konjac glucomannan,KGM），KGM是一種水溶性高分子多糖，是由β-D-葡萄糖和β-D-甘露糖以2:3或1:1.6的摩爾比通過(guò)β-1,4糖苷鍵結(jié)合構(gòu)成，在主鏈甘露糖的C3位上存在著通過(guò)β-1,3糖苷鍵結(jié)合的支鏈結(jié)構(gòu)，分子結(jié)構(gòu)中除主要的葡萄糖和甘露糖外,還有部分乙?；嬖赱3-4]，其相對(duì)分子質(zhì)量為20～200萬(wàn)。

目前KGM的生物學(xué)活性已被廣泛關(guān)注，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)其生物學(xué)活性主要包括免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、降血糖、對(duì)胃腸功能的調(diào)節(jié)等諸多方面，在藥品和保健品領(lǐng)域有良好的開(kāi)發(fā)前景。因此，本文就KGM藥理作用的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述，為進(jìn)一步開(kāi)展臨床研究提供思路。

1 免疫調(diào)節(jié)活性

KGM有顯著的免疫調(diào)節(jié)作用。李明智等[5]通過(guò)腹腔注射環(huán)磷酰胺構(gòu)建BALB/c小鼠免疫低下模型，發(fā)現(xiàn)KGM能顯著增加胸腺指數(shù)，刺激免疫球蛋白（IgA、IgM、IgG）分泌，提升血液中白細(xì)胞（WBC）、紅細(xì)胞（RBC）和血紅蛋白的數(shù)量，刺激脾臟分泌相關(guān)細(xì)胞因子（IL-2、IL-4、TNF-α、IFN-γ），增加了CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞的比例。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，KGM通過(guò)上調(diào)脾臟中T-bet、GATA-3 mRNA的表達(dá)分別促進(jìn)Th1和Th2型免疫反應(yīng)，其還能通過(guò)上調(diào)脾臟中IRF4、Blimp-1和XBP-1 mRNA的表達(dá)促進(jìn)B細(xì)胞向漿細(xì)胞分化。潘磊等[6]研究發(fā)現(xiàn)在小鼠Lewis肺癌模型中，KGM能提高脾臟T淋巴細(xì)胞增殖，上調(diào)脾細(xì)胞中的IL-2表達(dá)，從而證明了KGM能調(diào)節(jié)Lewis肺癌小鼠的免疫功能。類(lèi)似地，在由葡聚糖硫酸鈉鹽（DSS）誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎伴隨腸道黏膜免疫失調(diào)的模型中發(fā)現(xiàn)，KGM能明顯上調(diào)結(jié)腸炎小鼠的胸腺指數(shù)，提高相關(guān)免疫細(xì)胞的數(shù)量，能增加抗炎因子分泌的同時(shí)減少了促炎因子分泌，可調(diào)節(jié)組織中TLR mRNA的表達(dá)[7]。這表明KGM能提高結(jié)腸炎小鼠的免疫功能，同時(shí)有改善該模型中腸黏膜免疫的作用，而KGM調(diào)節(jié)免疫的功能可能和Toll樣受體有關(guān)。以上研究從多方面多角度證明了KGM在不同的動(dòng)物模型中均有一定的免疫調(diào)節(jié)活性。

潘磊等[8]證實(shí)KGM能顯著下調(diào)由LPS刺激THP-1源巨噬細(xì)胞引起的IL-6、IL-1β、TNF-αmRNA及蛋白表達(dá)水平增加，上調(diào)IFN-γ表達(dá)，說(shuō)明KGM可能通過(guò)影響THP-1源巨噬細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子分泌和蛋白表達(dá)，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)的作用。季海霞等[9]發(fā)現(xiàn)KGM對(duì)小鼠巨噬細(xì)胞RAW264.7有免疫調(diào)節(jié)的作用，KGM能上調(diào)RAW264.7的吞噬能力，表現(xiàn)為促進(jìn)NO、IL-6、TNF-α和IL-1β等相關(guān)細(xì)胞因子的分泌與表達(dá)，升高IL-6，NOS，TNF-α，IL-1β，TLR4，My D88，TRAF-6和NF-κB mRNA的表達(dá)水平，表明KGM能激活RAW264.7中NF-κB和TLR4的核轉(zhuǎn)錄因子。因此推測(cè)KGM可能是通過(guò)激活TLR4/My D88/NF-κB信號(hào)通路發(fā)揮了在小鼠巨噬細(xì)胞RAW264.7中的免疫調(diào)節(jié)作用。

2 抗腫瘤活性

劉貝貝等[10]研究發(fā)現(xiàn)KGM 可顯著下調(diào)荷瘤小鼠脾臟細(xì)胞 TGF-β 與IL-10的分泌和釋放，且呈劑量相關(guān)，高濃度的KGM在對(duì)TGF-β與IL-10表達(dá)的抑制接近化療藥物的抑制效果。提示KGM可能通過(guò)抑制TGF-β、IL-10表達(dá)，降低了由這兩者介導(dǎo)的免疫抑制，從而發(fā)揮了抗腫瘤作用。在荷Lewis肺癌小鼠模型中，KGM可下調(diào)NF-κB達(dá)，并上調(diào)IκB表達(dá)，抑制VEGF表達(dá)，從而抑制了腫瘤新生血管生成，進(jìn)而抑制了腫瘤的增殖及轉(zhuǎn)移[11]。這為KGM的抗腫瘤作用提供了部分依據(jù)，KGM 的抗腫瘤機(jī)制仍需要進(jìn)一步的深入探討。

3 降血糖活性

目前已有大量的研究從多角度證明了 KGM的降血糖活性[12-13]。有研究表明，在糖耐量實(shí)驗(yàn)中，KGM有明顯的降糖效果；在抗疲勞實(shí)驗(yàn)中，KGM能增加小鼠的負(fù)重游泳時(shí)間，同時(shí)提高肝臟中的SOD活力，下調(diào)MDA含量。這表明KGM有良好的抗疲勞作用和降血糖、改善糖耐量作用[14]。劉紅[15]在小鼠四氧嘧啶糖尿病模型中發(fā)現(xiàn)，血糖水平在KGM給藥后顯著下調(diào)，證實(shí)KGM對(duì)四氧嘧啶糖尿病小鼠的高血糖也有防治作用。

在2型糖尿病大鼠的動(dòng)物模型中，實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)了KGM在增加體重、降低空腹血糖水平、胰島素抵抗、總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇，及增強(qiáng)胰腺和結(jié)腸的完整性方面表現(xiàn)出良好效果[16]，這也表明KGM有著較好的降血糖效果。在糖尿病大鼠模型中，陳海紅[17]發(fā)現(xiàn)KGM有一定的抗糖尿病活性，能明顯降低糖尿病大鼠的血糖指數(shù)和血脂濃度，提高胰島素敏感性和糖耐受能力，顯著改善血清及肝臟中氨基酸、糖類(lèi)、膽汁酸、嘌呤、嘧啶等代謝物的代謝，同時(shí)可調(diào)節(jié)糖尿病大鼠的腸道菌群紊亂。進(jìn)一步研究KGM抗糖尿病機(jī)制可見(jiàn)，KGM通過(guò)改善糖尿病大鼠糖、脂代謝，降低氧化應(yīng)激損傷，維持功能組織結(jié)構(gòu)的完整性，調(diào)節(jié)宿主氨基酸、膽汁酸、糖類(lèi)、脂類(lèi)、肉毒堿等的代謝紊亂、腸道菌群紊亂等途徑發(fā)揮抗糖尿病作用。

4 對(duì)胃腸道功能的調(diào)節(jié)

KGM在調(diào)節(jié)腸道菌群，保護(hù)腸道黏膜等胃腸道功能的調(diào)節(jié)方面有明顯的生物活性。

便秘是最常見(jiàn)的胃腸道疾病之一。研究發(fā)現(xiàn)便秘小鼠經(jīng)KGM治療后，糞便性狀、小腸推進(jìn)率、胃排空率、血清胃動(dòng)素（MTL）和乙酰膽堿酯酶活性，內(nèi)皮素-1,5-羥色胺和一氧化氮水平均有一定改善，同時(shí)能上調(diào)結(jié)腸炎小鼠糞便中的短鏈脂肪酸（SCFAs）濃度，增加結(jié)腸炎小鼠腸道中顫螺旋菌屬、瘤胃球菌屬和胃螺桿菌樣細(xì)菌的菌群豐度，下調(diào)了擬桿菌屬、薩特氏菌屬的菌群豐度。證實(shí)了便秘小鼠飲食中的KGM干預(yù)調(diào)節(jié)了微生物群分布，增加了腸道微生物群的多樣性，改善了腸道的代謝環(huán)境和菌群失調(diào)[18]。在BALB/c便秘小鼠模型中，給藥后發(fā)現(xiàn)KGM在體外能顯著促進(jìn)雙歧桿菌F1-7生長(zhǎng)。KGM與雙歧桿菌F1-7組合的功能性食品混合液能有效促進(jìn)小鼠排便，提高糞便含水量，縮短排便時(shí)間，提高胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)率，還降低小鼠體內(nèi)的色氨酸含量，提高色胺合成水平；同時(shí)能提高小鼠體內(nèi)乙酸、丙酸、丁酸和戊酸合成水平。這證明了KGM作為一種佐劑可聯(lián)合雙歧桿菌F1-7用藥達(dá)到體液轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)通路有效改善腸道動(dòng)力，緩解便秘的目的[19]。

將DSS作用于IEC-6細(xì)胞，來(lái)構(gòu)建腸道細(xì)胞損傷模型，發(fā)現(xiàn)KGM是在一定濃度范圍內(nèi)對(duì)細(xì)胞沒(méi)有毒性，KGM能增加DSS致?lián)p細(xì)胞的存活率。通過(guò)構(gòu)建小鼠結(jié)腸炎模型，發(fā)現(xiàn)KGM能調(diào)節(jié)結(jié)腸炎小鼠的精神狀態(tài)，改善結(jié)腸炎小鼠的體重水平；有效改善腸道結(jié)構(gòu)，促進(jìn)了杯狀細(xì)胞的增長(zhǎng)和黏蛋白的分泌，從而在修復(fù)腸道黏膜的完整性的同時(shí)，達(dá)到增加腸上皮的屏障防御功能的作用。這表明KGM能有效減緩結(jié)腸炎小鼠腸道黏膜的損傷[20]。

張東霞等[21]通過(guò)人體糞便體外發(fā)酵試驗(yàn)和動(dòng)物體內(nèi)、體外發(fā)酵試驗(yàn)，表明攝入KGM后能為機(jī)體提供適合的酸性環(huán)境，調(diào)節(jié)腸道微生物菌群代謝產(chǎn)生SCFA，從而促進(jìn)結(jié)腸發(fā)酵。蘆雨佳等[22]采用體外發(fā)酵法發(fā)現(xiàn)，添加KGM的奶粉可促進(jìn)腸道內(nèi)乳酸菌等益生菌生長(zhǎng)，通過(guò)增強(qiáng)盲腸和回腸中乳糖酶的活力，并明顯降低奶粉中乳糖的含量，促進(jìn)乳糖代謝，表明KGM可增加乳糖酶活性，有治療乳糖不耐受癥的潛力。

5 其他

有研究發(fā)現(xiàn)，CCl4皮下注射制備肝損傷小鼠模型中，KGM給藥后能下調(diào)小鼠血清中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）異常增高，上調(diào)血清中A/G比值，并且能升高因肝損傷所致小鼠肝勻漿中異常降低的SOD含量，降低異常增高的丙二醛（MDA）含量[23]。這證明了KGM對(duì)小鼠CCl4所致實(shí)驗(yàn)性肝損傷有一定的保護(hù)作用。

皮膚層是抵御環(huán)境因素導(dǎo)致的身體意外重大變化的屏障，過(guò)度暴露于紫外線(xiàn)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞衰老和皮膚組織受損。研究表明，KGM貼劑給藥后表現(xiàn)出皮膚再生潛力，通過(guò)增加紫外線(xiàn)照射下衰老的表皮初級(jí)黑素細(xì)胞中年輕細(xì)胞群的比例，促進(jìn)紫外線(xiàn)損傷的成纖維細(xì)胞增殖，減輕皮膚損傷。表明KGM通過(guò)促進(jìn)皮膚環(huán)境重建，對(duì)抗紫外線(xiàn)誘導(dǎo)的急性衰老或皮膚損傷，從而維持皮膚內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定[24]。

6 展望

魔芋是一種在我國(guó)分布廣泛且用途較多的植物資源，隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展和資源利用度提高，KGM作為魔芋中最重要的化學(xué)成分，在多方面的應(yīng)用均引起了廣泛關(guān)注[25-26]。本文闡述了KGM藥理作用研究進(jìn)展，其中KGM在免疫調(diào)節(jié)面的效果可用于食品、保健品的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)；其在抗腫瘤、降血糖等方面的生物活性可用于醫(yī)藥產(chǎn)品研制；KGM在調(diào)控腸道菌群和調(diào)節(jié)乳糖不耐受的作用可作為未來(lái)研究的熱點(diǎn)。此外，通過(guò)對(duì)KGM的各種化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾能顯著提高其某一方面的藥理作用和化學(xué)功能，如對(duì)KGM進(jìn)行乙酰化修飾后發(fā)現(xiàn)，抗腫瘤作用明顯提高[27-29]。由于KGM的低毒性和生物活性，使得其在醫(yī)藥工業(yè)和食品保健品等方面，均值得進(jìn)一步深入探索和研究，對(duì)預(yù)防和改善某些疾病的發(fā)生發(fā)展有重要意義[30-31]。