糖皮質(zhì)激素與牙周健康關(guān)系研究進(jìn)展

張 樂，陳 悅,陳姿伶，鐘梁秋月

(西安交通大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院牙周病科，陜西 西安 710004)

糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoids，GCs)屬于一種類固醇皮質(zhì)激素，在20世紀(jì)40年代被發(fā)現(xiàn)有抗炎和免疫抑制的作用。目前廣泛應(yīng)用于自身免疫性、炎癥性和過敏性疾病[1]，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[2]、系統(tǒng)性紅斑狼瘡[3]、皮肌炎[4]、移植排斥反應(yīng)和哮喘[5]等。但是長期GCs治療，會(huì)產(chǎn)生一系列不良反應(yīng)，其中對牙周健康也會(huì)造成一定的影響，如對牙周軟硬組織的破壞，同時(shí)對牙周炎的病程發(fā)展也有一定促進(jìn)作用。本文討論了GCs治療對牙周組織的影響，以及對于需要長期GCs治療的患者，牙周病的治療策略。

1 GCs與牙周病

牙周病患者中血漿皮質(zhì)醇水平常較健康者高，尤以男性患者明顯。若此時(shí)因全身疾病需應(yīng)用GCs治療時(shí)，患者體內(nèi)GCs水平將會(huì)明顯升高，從而可能影響牙周組織自身的修復(fù)能力、破壞炎癥性牙周軟硬組織和加速牙周炎癥的進(jìn)展。

1.1 GCs破壞健康牙周組織的修復(fù)能力 GCs作為藥物進(jìn)行治療系統(tǒng)疾病時(shí)，即便在牙周組織健康的狀況下，也可能會(huì)影響牙周組織中成纖維細(xì)胞和成骨細(xì)胞的功能，從而影響牙周組織的修復(fù)能力。GCs會(huì)通過直接或間接的途徑促進(jìn)骨溶解，同時(shí)使牙周組織的修復(fù)能力下降。Compston[6]認(rèn)為，在健康骨組織中，骨吸收和骨形成過程是動(dòng)態(tài)平衡的，而GCs治療后，早期可能出現(xiàn)一定程度骨吸收的增加并伴隨著骨形成的抑制，使動(dòng)態(tài)平衡被打破，造成骨快速丟失，從而出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥(Glucocorticoid-induced osteoporosis,GIOP)。當(dāng)此時(shí)的牙周狀態(tài)處于炎癥環(huán)境下，一旦出現(xiàn)牙周組織的破壞，機(jī)體將不能及時(shí)進(jìn)行有效的修復(fù)，同時(shí)GCs使膠原合成下降，從而牙周膜的機(jī)械屏障作用進(jìn)一步減弱，導(dǎo)致細(xì)菌更易入侵牙周組織,使其破壞進(jìn)一步加重[7]。

1.2 GCs對炎癥性牙周軟硬組織的影響 骨質(zhì)疏松患者易感牙周病，并使牙周炎進(jìn)展速度和嚴(yán)重程度增加[8]。有橫斷面和縱向研究表明，全身性骨質(zhì)疏松和總骨量與頜骨局部的骨質(zhì)疏松和牙槽骨丟失密切相關(guān)[9]。近幾十年，大多數(shù)關(guān)于骨質(zhì)疏松與牙周炎相關(guān)性的研究，都集中于絕經(jīng)后或一些疾病并發(fā)癥所致的骨質(zhì)疏松對牙周附著喪失造成的影響[10]，而GIOP對牙周組織的影響也是重要因素之一。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明[11-14]，長期或大量應(yīng)用GCs可以誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松癥，GIOP會(huì)加重牙周局部炎癥破壞的程度，使牙槽骨厚度和骨量顯著減少，尤以根分叉區(qū)為嚴(yán)重[15]。組織學(xué)結(jié)果表明，成骨細(xì)胞數(shù)量、細(xì)胞間基質(zhì)、牙槽骨高度、成纖維細(xì)胞數(shù)量減少且散在，且膠原纖維數(shù)量顯著減少[12]。值得注意的是，即便減少GCs劑量，可能仍會(huì)有類似的破壞存在，有學(xué)者認(rèn)為這些異常改變的機(jī)制可能是影響了牙周蛋白基質(zhì)的代謝[14]。

GCs在牙周炎中的作用主要體現(xiàn)在對成骨細(xì)胞數(shù)量及功能的影響。有研究表示，GCs環(huán)境下，基質(zhì)細(xì)胞和成骨細(xì)胞中巨噬細(xì)胞集落刺激因子(Macrophage colony stimulating factor，M-CSF)及RANKL的表達(dá)增加了，并降低其可溶性誘餌受體骨保護(hù)素的表達(dá)[16]，從而促進(jìn)了骨吸收和降低成骨細(xì)胞活性。同時(shí)，長期暴露于GCs環(huán)境下，還會(huì)通過WNT/β-catenin通路[17](成骨細(xì)胞形成的關(guān)鍵調(diào)控因子)直接影響前成骨細(xì)胞，即間充質(zhì)細(xì)胞向脂肪細(xì)胞系的細(xì)胞分化，而非向成骨細(xì)胞分化，導(dǎo)致成骨細(xì)胞數(shù)量減少，細(xì)胞凋亡增加。其次，GCs還會(huì)導(dǎo)致破骨形成和破骨細(xì)胞壽命的延長。另一方面，長期的皮質(zhì)類固醇治療會(huì)減少胃腸對鈣的吸收[18]，誘導(dǎo)高鈣尿，可提高血清甲狀旁腺激素水平，從而進(jìn)一步增加牙槽骨吸收。

然而，有學(xué)者認(rèn)為GCs并不是會(huì)加重所有牙周病的臨床癥狀。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明[19]，GCs局部注射到牙齦組織中，毛細(xì)血管通透性會(huì)降低，漿細(xì)胞和肉芽組織會(huì)減少，膠原合成受到抑制，使出血性和退行性牙齦炎的臨床癥狀得到改善。目前針對GCs對牙周組織造成破壞的說法還模棱兩可。其中原因可能包括用藥劑量不同，以及不同患者群體正在服用的藥物之間的相互作用不同等。盡管皮質(zhì)類固醇具有公認(rèn)的抗炎和免疫抑制作用，但應(yīng)用于伴有牙周炎的全身炎癥性疾病的治療時(shí)，需要密切觀察其牙周炎癥的進(jìn)展情況及相應(yīng)的控制情況。

1.3 GCs加速牙周組織炎癥的進(jìn)展 GCs顯著的抗炎作用一旦應(yīng)用于牙周感染環(huán)境下時(shí)，似乎會(huì)加重疾病的進(jìn)展過程。動(dòng)物研究證實(shí)[15,20]，全身應(yīng)用GCs會(huì)加重、加速實(shí)驗(yàn)性牙周炎的牙周組織破壞，組織學(xué)上表現(xiàn)為牙周組織中炎癥浸潤得更明顯，甚至局部出現(xiàn)牙骨質(zhì)表面吸收區(qū)。此外，在該環(huán)境下，菌斑的存在可能會(huì)刺激炎癥細(xì)胞浸潤的更明顯且牙槽骨破壞更嚴(yán)重，菌斑仍是控制牙周組織炎癥的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，在全身應(yīng)用GCs時(shí)，菌斑的控制可能需要盡可能徹底且更頻繁，從而減小這類易感環(huán)境下，GCs可能誘導(dǎo)的菌斑對牙周組織的不良反應(yīng)。

2 GCs與牙周相關(guān)治療

2.1 GCs與牙周正畸 正畸矯治的生物學(xué)基礎(chǔ)包括頜骨的可塑性、牙骨質(zhì)的抗壓性、牙周膜內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定性。牙槽骨是高度可塑性的組織,矯治過程中骨的變化主要是破骨與成骨之間平衡的生理過程,而GCs正是打破了這種骨的改建平衡，從而造成的GIOP可能會(huì)影響正畸效果。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)評估了GCs對正畸牙齒移動(dòng)(Orthodontic tooth movement,OTM)的影響。Kalia等[21]在大鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，長期給藥組和短期給藥組的大鼠牙齒移動(dòng)率都增加了,且長期給藥組的移動(dòng)率是明顯高于短期給藥組，這可能是提高了機(jī)體對甲狀旁腺激素的敏感性,使得骨的周轉(zhuǎn)率增加了。形態(tài)學(xué)鑒定技術(shù)分析也肯定了GCs環(huán)境下骨更新率的變化。故Kaslia提出接受GCs治療者，若能將不良反應(yīng)控制到最低,是可以進(jìn)行正畸治療的。短期用藥者,應(yīng)推遲正畸直至GCs治療結(jié)束并停藥為止；若已接受正畸治療,應(yīng)將正畸力控制到最小,并延長復(fù)診的間隔時(shí)間；對于長期用藥者,由于牙齒移動(dòng)的速度增加,應(yīng)增加調(diào)整正畸力的頻率。目前關(guān)于GCs與OTM之間關(guān)系的研究大多局限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，且實(shí)驗(yàn)結(jié)果并不一致，最近一項(xiàng)動(dòng)物模型的研究述評中表示[22]，這種結(jié)果的不一致性可能是由于所評估的研究方法不一致。目前GCs對正畸牙齒移動(dòng)的影響仍存在爭議，仍需更科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)研究來證明兩者間的關(guān)系。

2.2 GCs與牙周種植 如今種植技術(shù)日益成熟，種植義齒也逐漸被人們廣泛接受。種植的質(zhì)量主要與骨質(zhì)和骨量相關(guān)，而長期進(jìn)行GCs治療可能造成的GIOP對種植的影響也不容忽視。種植過程中成功的關(guān)鍵因素是種植體周圍的骨結(jié)合程度，而在GIOP中，骨的再生能力受損，主要涉及成骨細(xì)胞(Osteoblast,OB)活性的改變，這可能要?dú)w因于細(xì)胞外基質(zhì)(Extracellular matrix,ECM)的變化影響了OB與ECM的黏附，或者是由于黏著斑激酶(Focal adhesion kinase,FAK)等蛋白質(zhì)對黏附介導(dǎo)的信號(hào)級聯(lián)反應(yīng)的改變。Perinpanayagam等[23]取骨質(zhì)疏松癥(Osteoporosis,OP)或骨關(guān)節(jié)炎患者的OB，發(fā)現(xiàn)來自O(shè)P部位的OB不像非骨質(zhì)疏松的OB那樣附著和擴(kuò)散。并且在OP的OB中，早期黏附介導(dǎo)的事件，如細(xì)胞黏附、附著和通過磷酸化酪氨酸的FAK信號(hào)可能會(huì)改變。當(dāng)延長地塞米松治療期(長達(dá)3周)時(shí)，顯示了FAK蛋白水平和FAK磷酸化酪氨酸信號(hào)通路受到影響，而磷酸化的FAK與FAK水平的升高無關(guān)，進(jìn)一步表明FAK參與減少細(xì)胞黏附性的可能性。但也有研究在GIOP組中未發(fā)現(xiàn)顯著性差別[24]。

3 GCs對牙周組織影響的調(diào)控

現(xiàn)已有許多形態(tài)學(xué)研究描述了GCs對牙周組織的影響，強(qiáng)調(diào)了當(dāng)長期GCs治療的患者牙周組織處于炎癥時(shí)，GCs即成為加重和加快牙周組織破壞的風(fēng)險(xiǎn)因素，而針對這些可能存在的影響，很多學(xué)者提出了不同方式來改善長期GCs治療患者的牙周狀況。

3.1 氟化物 氟化物已被證明對致齲菌的生長及產(chǎn)酸有顯著的抑制作用[25]。有學(xué)者提出氟化物還有一定的骨保護(hù)作用。NaF被證明可以通過增加 Runx2 和 Osterix 的表達(dá)水平部分地刺激成骨細(xì)胞的成骨，并且在500 μmol/L水平時(shí)效果最佳[26]。而后在被誘導(dǎo)為實(shí)驗(yàn)性牙周炎的大鼠飲用水中加入500 μmol/L 的NaF，30 d后發(fā)現(xiàn)NaF 治療顯著降低了實(shí)驗(yàn)性牙周炎大鼠牙周組織中的多形核白細(xì)胞的浸潤，且免疫組織化學(xué)分析顯示，在NaF治療的實(shí)驗(yàn)性牙周炎大鼠中 Runx2 的表達(dá)增加。Bhawal 等[27]的研究表示，NaF可以阻斷RANKL對活化T細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子-核因子(NFAT)C1的誘導(dǎo)作用，從而抑制組織蛋白酶K和MMP-9的表達(dá)，最終抑制了RANKL誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞生成。其次，氟化物還被應(yīng)用于修飾種植體表面[28]，來提高種植體的存活率及限制種植部位的骨丟失。但當(dāng)長期氟暴露超過推薦限度1.5 mg/L(WHO)時(shí)，再加上低鈣攝取量，可以導(dǎo)致牙齒的嚴(yán)重磨損和下頜骨質(zhì)量的嚴(yán)重?fù)p害[29]，這對于GIOP者維護(hù)牙周組織的完整性是十分不利的，所以在推薦氟化物作為潛在治療方式來保護(hù)GIOP的牙周組織時(shí)，需要控制劑量，同時(shí)注意補(bǔ)充鈣的攝取，限制氟在體內(nèi)的過多吸收。目前針對GIOP者使用氟化物作為預(yù)防牙周破壞的相關(guān)實(shí)驗(yàn)還較少，還需要更充分的實(shí)驗(yàn)提供一種適宜的使用方式及使用劑量。

3.2 他汀類藥物 他汀類藥物是通過抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶，從而降低內(nèi)源性膽固醇的合成能力，在臨床上常被用于治療高膽固醇血癥和心血管疾病。除了其調(diào)血脂的作用，近年來多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物還有顯著的調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)、骨保護(hù)和抗氧化的作用，可能對GCs治療下的牙周組織有益。全身應(yīng)用阿托伐他汀(Atorvastatin,ATV)時(shí)可以減少GCs環(huán)境下牙周炎的牙槽骨骨丟失量，甚至達(dá)到完全保護(hù)骨完整性的作用，且可逆轉(zhuǎn)以中性粒細(xì)胞為標(biāo)志的白細(xì)胞增多，這些結(jié)果都可以解釋為ATV的抗炎和骨保護(hù)作用[29]。以ATV為代表，他汀類藥物的抗炎活性表現(xiàn)在：促炎細(xì)胞因子(如TNF-α、IL-1β、IL-6及IL-8)表達(dá)的降低，及他們的調(diào)節(jié)因子TGF-β和IL-10的升高[30-32]，且可以抑制MMP-2、MMP-9、MMP-1和MMP-8[33]；一些體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物在降低了炎性反應(yīng)的同時(shí)，顯著降低了RANK/RANKL和增加了OPG的作用[34-35]，還誘導(dǎo)了成骨細(xì)胞中骨涎蛋白2(BSP2)的表達(dá)[34]。這對其骨保護(hù)作用是意義重大的。除此之外，他汀類藥物還可能通過前烯基蛋白轉(zhuǎn)移酶減少底物(包括法尼基焦磷酸和香葉基焦磷酸酯)，來抑制靶蛋白的預(yù)烯化，最終抑制破骨細(xì)胞的細(xì)胞骨架成熟，同時(shí)，通過減少蛋白預(yù)烯化和磷脂酰肌醇-3激酶途徑來刺激成骨細(xì)胞中VEGF的表達(dá)，從而促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化。這可能與他汀類藥物抑制了Wnt/β-catenin通路有關(guān)，從而阻止了GCs環(huán)境下，間充質(zhì)細(xì)胞向脂肪細(xì)胞系的細(xì)胞分化，維持了其向成骨細(xì)胞的正常分化。他汀類藥物還被證明可以通過增強(qiáng)過氧化氫酶、血紅素加氧酶1(HO-1)和超氧化物歧化酶(SOD)活性，抑制NADPH氧化酶活性，減輕氧化應(yīng)激[35-36]，進(jìn)一步保護(hù)成骨細(xì)胞，且可以提高堿性磷酸酶(ALP)活性。這些研究結(jié)果都證明了他汀類藥物在骨保護(hù)方面的優(yōu)勢，可以抑制破骨細(xì)胞的生成的同時(shí)刺激成骨細(xì)胞分化，強(qiáng)調(diào)了他汀類藥物促骨組織愈合、減少骨丟失的特性。全身或局部應(yīng)用時(shí)[36]，從組織學(xué)及影像學(xué)角度都可以觀察到包括附著水平及骨組織在內(nèi)的牙周組織的部分再生，甚至能夠達(dá)到完全逆轉(zhuǎn)牙周破壞的程度。這提示他汀類藥物再GCs治療時(shí)，有保護(hù)骨組織、促進(jìn)骨再生和減少軟組織炎癥方面的潛力。

3.3 低能量激光治療 系統(tǒng)性因素和藥物的不良反應(yīng)是傳統(tǒng)牙周治療方案的戰(zhàn)略性挑戰(zhàn)，這促使需要提出一些補(bǔ)充療法來補(bǔ)償這些復(fù)雜因素存在下的牙周修復(fù)過程。利用低能量激光治療(Low-level laser therapy,LLLT)作為一種非侵入性的生物調(diào)節(jié)療法，有助于減輕疼痛和減少炎癥，同時(shí)促進(jìn)愈合和組織修復(fù)過程，因?yàn)長LLT可以增加細(xì)胞活力刺激線粒體和細(xì)胞膜感光細(xì)胞ATP的合成，可促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖率，同時(shí)利于修復(fù)過程，誘導(dǎo)干細(xì)胞增殖及分化，并增加膠原的合成[37]。Migliario等[36]認(rèn)為980 nm 照射后活性氧(Reactive oxygen species,ROS)增加，這影響了細(xì)胞增殖率。同時(shí)，980 nm 波長的半導(dǎo)體激光主要在45 J/cm2、0.75 W和0.75 W/cm2的參數(shù)下可以通過PI3K/Akt/Bcl-2通路激活細(xì)胞，生物調(diào)節(jié)前成骨細(xì)胞，調(diào)節(jié)它們的代謝時(shí)間[37]。

LLLT的這些優(yōu)勢恰巧補(bǔ)償了長期GCs治療對牙周組織造成的破壞。Garcia等[15]提出用LLLT作為輔助治療方式，成功預(yù)防了GIOP對大鼠實(shí)驗(yàn)性牙周炎進(jìn)一步的牙周組織破壞，輔助應(yīng)用LLLT時(shí)，給予地塞米松處理的動(dòng)物牙槽骨丟失與未給予地塞米松處理組之間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，并且骨丟失都顯著少于單純傳統(tǒng)機(jī)械治療組，其骨小梁粗大甚至無吸收現(xiàn)象，牙周組織未見明顯的炎癥浸潤灶，牙周韌帶完整有序。在單純使用LLLT時(shí)，不能控制根分叉區(qū)的骨丟失，這時(shí)LLLT的作用，可能解釋為它與牙齒表面細(xì)菌的離散交互作用。所以應(yīng)在傳統(tǒng)機(jī)械治療破壞了牙齒表面微生物環(huán)境的前提下，再使用LLLT作為輔助治療來控制GIOP的牙周破壞。針對LLLT作為GCs治療下，維護(hù)牙周健康的輔助方式，還需要探索其有效的照射參數(shù)。

4 結(jié) 語

根據(jù)現(xiàn)有研究以及臨床經(jīng)驗(yàn)表明，GCs對一些炎癥性/免疫性疾病的治療在目前是必要且有效的，但長期用藥所帶來的不良反應(yīng)同樣值得關(guān)注。長期GCs治療,會(huì)破壞健康牙周組織的修復(fù)能力、減少成骨細(xì)胞數(shù)量并且延長破骨細(xì)胞壽命，從而牙槽骨骨密度降低，造成GIOP，甚至降低牙槽骨高度，加速牙周炎的進(jìn)展。對于一部分需要長期應(yīng)用GCs治療的患者，有學(xué)者提出了可以嘗試給予氟化物、他汀類藥物或LLLT來改善GCs對牙周組織可能造成的破壞。同時(shí)為了這類患者牙周健康的維護(hù)，應(yīng)及時(shí)而有效的進(jìn)行口腔衛(wèi)生維護(hù)，以預(yù)防牙周病的發(fā)生和發(fā)展。一般建議在GCs治療期間，定期進(jìn)行牙周狀況的評估與維護(hù)，從而及時(shí)預(yù)防在易感環(huán)境下，牙周炎的發(fā)生或炎癥破壞的加重；需進(jìn)行種植或正畸等治療者，建議在停止GCs用藥至少半年到1年后，積極控制牙周局部炎癥，待牙周狀況穩(wěn)定且牙周組織的修復(fù)能力恢復(fù)后再開始相關(guān)治療。